Tese (doutorado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Ciências da Saúde, Programa de Pós Graduação em Nutrição Humana, 2017. / Texto parcialmente liberado pelo autor. Conteúdo restrito: Capítulo 2. Artigo. / Submitted by Raquel Almeida (raquel.df13@gmail.com) on 2017-12-01T18:19:00Z No. of bitstreams: 1 2017_NatáliaAboudibCampos_PARCIAL.pdf: 2036438 bytes, checksum: 4620bc546bc66a844f20a12e963e5395 (MD5) / Approved for entry into archive by Raquel Viana (raquelviana@bce.unb.br) on 2018-01-22T17:43:40Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2017_NatáliaAboudibCampos_PARCIAL.pdf: 2036438 bytes, checksum: 4620bc546bc66a844f20a12e963e5395 (MD5) / Made available in DSpace on 2018-01-22T17:43:40Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2017_NatáliaAboudibCampos_PARCIAL.pdf: 2036438 bytes, checksum: 4620bc546bc66a844f20a12e963e5395 (MD5) Previous issue date: 2018-01-22 / Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq). / Introdução: o câncer de cólon é o segundo e terceiro tipo de câncer mais comum em mulheres e homens, respectivamenteAs respostas oxidativas e inflamatórias desempenham um papel importante no desenvolvimento e na prevenção do câncer, sendo essas respostas passiveis de modulação por compostos fitoquímicos presentes na alimentação. O tucum-do-cerrado, um fruto encontrado no cerrado brasileiro e rico em fitoquímicos, apresenta um alto potencial antioxidante in vivo em ratos, e in vitro. O presente estudo investigou o efeito quimiopreventivo do tucum-do-cerrado (Bactris setosa Mart.) no desenvolvimento de focos de criptas aberrantes (FCA), em ratos induzidos ao câncer de cólon com azoximetano (AOM). Métodos: Ratos Wistar (n = 28) foram tratados durante 12 semanas com uma das seguintes dietas: dieta controle (CT); dieta controle + injeção de AOM (CT/DR); dieta controle + 15% de tucum-do-cerrado (TU); dieta controle + 15% de tucum-do-cerrado + injeção de AOM (TU/DR). Após a eutanásia, foi realizada a contagem de focos de criptas aberrantes no cólon e os níveis de mRNA de interleucina 1-beta (Il1b), interleucina-6 (Il6), fator de necrose tumoral-alfa (Tnfa), cicloxigenase-2 (Cox2), proteína X associada a bcl-2 (Bax), proteína linfoma de células B 2 (Bcl2) foram determinados no cólon; os níveis de proteína da COX-2, BAX, Bcl-2, razão Bcl2/BAX, IL-6, IL-1β e TNF-α foram determinados no cólon; marcadores de estresse oxidatido (malonaldeído e carbonil) e a atividade de enzimas antioxidantes (catalase, glutationa peroxidase, glutationa redutase, glutationa_S-transferase, superóxido dismutase) foram determinados no fígado e cólon. Resultados: a associação do tucum-do-cerrado com a injeção de AOM (TU/DR) aumentou a atividade hepática de glutationa-S-transferase; diminuiu os níveis de MDA no cólon e no fígado; aumentou os níveis dos biomarcadores pro-inflamatórios COX2 e TNFα no cólon e sangue, respectivamente; e os níveis da proteína pró-apoptótica BAX e a razão Bcl-2/Bax no cólon, em relação ao grupo CT/DR. Conclusão: o presente estudo mostrou que o consumo de tucum-do-cerrado diminuiu o dano oxidativo a lipídeos, induziu um efeito pró-inflamatório e promoveu um "ambiente" pró-apoptótico em ratos tratados com AOM, porém não foram observados alterações na contagem de criptas aberrantes entre os grupos tratados com AOM. / Introduction: Colon cancer is the second and third most common type of cancer in women and men, respectively. Oxidative and inflammatory responses play an important role in the development and prevention of cancer, and these responses can be modulated by phytochemical compounds present in the diet. The tucum-do-cerrado, a fruit found in the Brazilian cerrado and rich in phytochemicals, presents a high antioxidant potential in vivo, in rats, and in vitro. The present study investigated the chemopreventive effect of tucum-do-cerrado (Bactris setosa Mart.) on the development of aberrant crypt foci (FCA) in rats induced colon cancer with azoxymethane (AOM). Methods: Wistar rats (n = 28) were treated for 12 weeks with one of the following diets: control diet (CT); control diet + AOM injection (CT / DR); control diet + 15% tucum-do-cerrado (TU); control diet + 15% tucum-do-cerrado + AOM injection (TU / DR). After euthanasia, aberrant crypt foci were counted in the colon and mRNA levels of interleukin 1-beta (Il1b), interleukin-6 (Il6), tumor necrosis factor-alpha (Tnfa), cyclooxygenase-2 (Cox2), bcl-2-associated protein X (Bax), B-cell lymphoma protein (Bcl2) were determined in the colon; the protein levels of COX-2, BAX, Bcl-2, Bcl-2 / BAX, IL-6, IL-1β and TNF-α were determined in the colon. Oxidative stress markers (malonaldehyde and carbonyl) and the activity of antioxidant enzymes (catalase, glutathione peroxidase, glutathione reductase, glutathione S-transferase, superoxide dismutase) were determined in the liver and colon. Results: the association of tucum-do-cerrado with AOM injection (TU/DR) increased the hepatic activity of glutathione-S-transferase; decreased levels of MDA in the colon and liver; increased the levels of the pro-inflammatory biomarkers COX2 and TNFα in the colon and blood respectively and the levels of the pro-apoptotic protein BAX and the Bcl-2/Bax ratio in the colon, in relation to the CT/DR group. Conclusion: the present study showed that the consumption of tucum-do-cerrado decreased the oxidative damage to lipids, induced a pro-inflammatory effect and promoted a pro-apoptotic "environment" in rats treated with AOM, however no changes were observed in the count of aberrant crypts between the AOM-treated groups.

Introdução - Estudos sobre o câncer de cólon mostram que a sua incidência, no mundo, tem aumentado de maneira significativa no último século. Acredita-se que este resultado esteja relacionado, entre outros aspectos, com a industrialização, a urbanização ocorridas neste período e mudanças no estilo de vida. A morbimortalidade associada ao câncer de cólon observada em países desenvolvidos é maior do que em países em desenvolvimento e o que se tem observado é que, embora a tendência da incidência seja crescente para ambos os sexos, a mortalidade permanece estável. Objetivo - Analisar as tendências da incidência e da mortalidade de pacientes com câncer de cólon, registrados no Registro de Câncer de Base Populacional (RCBP) do Município de São Paulo. Métodos - Foram analisadas as tendências temporais da incidência no período de 1997 a 2005 e da mortalidade no período de 1980 a 2007. As análises foram feitas separadamente por sexo e faixa etária e os efeitos da idade, do período e da coorte foram estimados através do modelo de regressão de Poisson. Resultados - Houve aumento na incidência por câncer de cólon no município de São Paulo, em quase todas as faixas etárias estudadas. O aumento da mortalidade foi menor do que o aumento da incidência e parece coincidir com um efeito de coorte presente durante todo o período do estudo. Tanto na incidência quanto na mortalidade, os aumentos foram mais pronunciados entre os homens. O modelo idade-período apresentou o melhor ajuste para os coeficientes de incidência para ambos os sexos, e o modelo completo (idade-período-coorte) se mostrou com melhor ajuste para os coeficientes de mortalidade para ambos os sexos. Não foi identificada interação estatisticamente significativa do sexo para os coeficientes de incidência e de mortalidade. Conclusão: Os resultados encontrados no presente estudo mostraram um aumento da incidência e da mortalidade, em ambos os sexos, em quase todas as faixas etárias. Observamos uma tendência da estabilização nas coortes de nascimento do câncer de cólon para ambos os sexos, sugerindo que as mudanças de estilo de vida podem contribuir para a redução da mortalidade por câncer de cólon, principalmente nas coortes mais jovens. / Introduction Studies on colon cancer show that its incidence worldwide has been increasing in the last century. There is evidence suggesting that this can be partially related to the industrialisation and urbanisation which occurred in the period and life style changes. Morbi-mortality associated with colon cancer observed in industrialised countries is greater than in developing countries. Colon cancer incidence presents an increasing trend for both sexes, probably due to a wider access to available diagnostic methods, while mortality rates remain stable. Objective: To assess incidence and mortality trends in patients with colon cancer, registered in São Paulo Cancer Registry. Methods: Temporal trends between 1997 and 2005 for incidence and between 1980 and 2007 for mortality were assessed. Analyses were performed separately by sex and age group, and effects of age, period and cohort were estimated by using Poisson´s regression model. Results: For all age groups assessed, there was an increase in colon cancer incidence in the city of São Paulo. The increase in mortality rates was lower than the increase in incidence which seems to coincide with a cohort effect present during the period studied. Increases in both incidence and mortality rates, were more pronounced among men. The age-period model presented the best adjustment to incidence coefficients for both sexes and the complete age-periodcohort model showed the best adjustment to mortality coefficients for both sexes. No significant statistical interaction for sex and incidence coefficient or sex and mortality coefficient was found. Conclusion: Results found in the present study revealed an increase in incidence and mortality rates, for both sexes and all age groups. A stabilisation in birth cohorts of colon cancer for both sexes was observed, suggesting that life style changes may contribute to the reduction in colon cancer mortality, especially in younger cohorts.

Submitted by Reginaldo Soares de Freitas (reginaldo.freitas@ufv.br) on 2016-10-14T17:32:15Z No. of bitstreams: 1 texto completo.pdf: 491115 bytes, checksum: 8a5fe8f16696e629e759bca443af1c15 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-10-14T17:32:15Z (GMT). No. of bitstreams: 1 texto completo.pdf: 491115 bytes, checksum: 8a5fe8f16696e629e759bca443af1c15 (MD5) Previous issue date: 2005-04-18 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Evidências sugerem que o butirato está associado a processos de redução ou inibição da formação de câncer de cólon. O butirato é produzido pela degradação das fibras alimentares no cólon humano, tais como amido resistente, fruto-oligossacarídeo e fibras do trigo. A formação de maior porcentagem de butirato está associada, principalmente a ação das bactérias anaeróbicas dos gêneros Clostridium, Eubacterium e Fusobacterium. O butirato após ser captado pelos enterócitos é utilizado como fonte de energia local. Diversos estudos realizados com animais experimentais comprovam o efeito benéfico do butirato na redução das lesões cancerosas por meio da ingestão oral de butirato ou por uso crônico das fibras “butirogênicas”. A inibição da proliferação celular das células do cólon, induzida pelo butirato, é devida, principalmente, a sua capacidade de induzir apoptose e regular genes moduladores do ciclo celular. Os efeitos do butirato de sódio no câncer colorretal foram pesquisados através da quantificação dos focos de criptas aberrantes (FCA); quantificação da expressão de RNAm das ciclinas D1 e E; alteração no perfil de ácido graxos da gordura visceral e hepático de animais tratados com 1,2-dimetilhidrazina, na dose de 40mg/Kg de peso. Foram utilizados ratos Wistar, machos, adultos, que receberam durante 30 dias (período de indução da doença) butirato de sódio ad libitum, em substituição à água. O peso e consumo dietético dos animais foram monitorados semanalmente, durante as 17 semanas do experimento. O intestino grosso dos animais foi retirado para quantificação e categorização dos FCA, e obtenção do raspado de mucosa dos segmentos médio e distal para quantificação da expressão do RNAm das ciclinas D1 e E. O fígado e a gordura visceral foram retirados para análise do perfil dos ácidos graxos. O consumo de dieta e evolução de peso do grupo controle e butirato não apresentaram diferenças durante o experimento, exceto na 4a e 5a semanas, na qual os animais do grupo butirato apresentaram peso estatisticamente maior. Houve uma redução de 51,4% de FCA total no grupo que recebeu butirato, a redução ocorreu principalmente no segmento médio. Não encontramos diferenças entre a expressão do RNAm da ciclina D1 e E entre os grupos. Os animais do grupo butirato apresentaram menores porcentagens de ácido esteárico (3,5% grupo butirato e 4,4% grupo controle) e ácido oléico (34,2% grupo butirato e 44,6% grupo controle) na gordura intrabdominal e menores porcentagens de ácido docosahexanóico (8,2% no grupo butirato e 10,4% no grupo controle) no fígado e maiores porcentagens de ácido linoléico (29,7% grupo controle e 14,4% grupo butirato) na gordura intrabdominal. Em conclusão, o uso do butirato de sódio durante a fase de indução do câncer foi capaz de reduzir o número de lesões pré-neoplásicas em animais com câncer de cólon induzido pela DMH, entretanto, não foram detectadas alterações na expressão das ciclinas D1 e E na mucosa intestinal dos animais, imediatamente após o uso de butirato de sódio. O Butirato inibiu as alterações do perfil de ácidos graxos tecidual e hepáticos comumente encontradas pacientes com câncer de cólon. / There are evidences suggesting that butyrate is associated to the processes of reduction or inhibition of the colon cancer formation. Butyrate is produced by degradation of dietary fibres in human colon, such as resistant starch, fructo-oligosaccharides and wheat fibres. The formation of bigger percentage of butyrate is associated mainly to the action of the anaerobics bacteria of the Clostridium, Eubacterium and Fusobacterium. Butyrate after to be caught by the colonocytes is used as local energy source. Many studies done with experimental animals shows the butyrate benefith effect in the reduction of the injuries cancerous by means oral ingestion of butyrate or for chronic use of "butyrogenics" fibres. The inhibition of the cell proliferation of the colon cells, induced by the butyrate is due to the, mainly, capacity to induce apoptose and to regulate genes modulating of the cell cycle. The sodium butyrate effect in colorretal carcer was searched through the aberrant crypt foci (ACF) quantification; mRNA of the cyclin D1 and E expression quantification; alteration in the fatty acids profile of adipose tissue and liver in the animals treated with 1,2- dimetylhydrazine (40mg/Kg). Wistar, males, adults rats, who had received during 30 days sodium butyrate ad libitum, in replace the water. The weight and dietary consumption of the animals was monitored weekly, during the 17 experiment weeks. The animals large intestine was removed for ACF classification and quantification, and attainment of the scraped one of mucosa of the medium and distal segments for mRNA of cyclin D1 and E expression quantification. The liver and the visceral fat was removed to analyse the fatty acid profile. The diet consumption and weight evolution of both group; control and butyrate; had not demonstrated differences during the experiment, except in 4a and 5a weeks, which the animals of the butyrate group was presented bigger statistically weight. There were a total reduction of 51.4% of ACF in the group that received butyrate, the reduction occurred mainly in the medium colon. We did’nt find differences between the mRNA of the cyclin D1 and E expression of the between the groups. The animals of the butyrate group was presented decresead percentages of stearic acid (3.5% butyrate group and 4.4% control group), oleic acid (34.2% butyrate group and 44.6% control group) in adipose tissue and decresead percentages docosahexaenoic acid (8.2% butyrate group and 10.4% control group) in liver and incresead percentagens of linoleic acid (29.7% butyrate group and 14.4% control group) in adipose tissue. In conclusion, the use of the sodium butyrate during the phase cancer-induction reduced the number of preneoplastic injuries in animals treated by DMH, however, it was’nt detectd alterations in the mRNA of the cyclin D1 e E expression in the intestinal mucosa of the animals, immediately after the use of sodium butyrate. Butyrate inhibited the fatty acid profile alterations of tecidual and liver usually found in colon cancer patient.

Made available in DSpace on 2014-06-11T19:26:42Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2007-07-25Bitstream added on 2014-06-13T20:55:08Z : No. of bitstreams: 1 benzatti_fp_me_arafcf.pdf: 749824 bytes, checksum: ea3c2dd33180f3a4b393912a5145397a (MD5) / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / Universidade Estadual Paulista (UNESP) / O câncer é o principal problema mundial de saúde e nos últimos anos o Brasil obteve um avanço considerável no índice de mortalidade por câncer. O câncer de cólon afeta igualmente homens e mulheres, sendo uma doença tratável e freqüentemente curável. O sistema imune é responsável pela defesa do organismo contra patógenos e alguns tumores, que desencadeiam uma resposta imune especifica na tentativa de suprimir seu crescimento. Associado à atuação dos macrófagos, o consumo de produtos derivados da soja está sendo muito difundido atualmente, podendo diminuir o risco de determinadas doenças, inclusive dos tumores, melhorando as condições de saúde. As bactérias ácido láticas são utilizadas em alimentos probióticos e são capazes de promover uma estimulação do sistema imune, influenciando através do aumento da fagocitose de patógenos e também quanto à produção de citocinas. Neste trabalho, avaliou-se a resposta imune no desenvolvimento de câncer de cólon induzido quimicamente com 1,2 dimetilhidrazina em ratos que receberam produto de soja fermentado com Enterococcus faecium CRL 183 e Lactobacillus helveticus ssp. jugurti 416, os quais foram suplementados ou não com cálcio. Os animais com e sem tumores receberam o produto fermentado de soja ou o produto fermentado de soja suplementado com cálcio. Aos controles não foi administrado o produto fermentado de soja ou suplementado. Estes grupos tiveram a atividade imunológica avaliada através da produção de mediadores como peróxido de hidrogênio (H2O2), óxido nítrico (NO), interleucina (IL)-1 , fator de necrose tumoral-a (TNF-a) e IL-6, produzidos pelos macrófagos, e interferon- (IFN-g) e IL-4 produzidos pelas células esplênicas. Os resultados demonstram que com... / Cancer is the main problem of health and in the last years Brazil had a considerable progress in the mortality rate for cancer. Colon cancer affects men and women equally, and it is a treatable and frequently curable disease. Immune system is responsible for the organism defense against pathogenic substances and some tumors that unchain a specific immune response in the attempt of suppressing its growth. Combined the macrophages performance, the consumption of products derived from soy is being very spread now, could reduce the risk certain diseases, including tumors, improving health condition. Lactic acid bacteria is utilized in probiotic food and can promote a stimulation of immune system influencing through the increase of the pathogen phagocytosis and also the cytokines production. In this work, the immune response was evaluated in the development of colon cancer induced chemically with 1,2 dimethylhydrazine in rats that received soy product fermented with Enterococcus faecium CRL 183 and Lactobacillus helveticus ssp. jugurti 416; which were supplemented or not with calcium. Animals with or without tumors that received the fermented soy product or the fermented soy product supplemented with calcium and to controls groups that didn t receive the fermented soy product or supplement with calcium. In these groups the immunological activity was evaluated through production of mediators such as hydrogen peroxide (H2O2), nitric oxide (NO), interleukin (IL)-1 , tumoral necrosis factor- (TNF- ) and IL-6, produced by macrophages, and interferon- (IFN- ) and IL-4, produced by spleen cells. Results demonstrate that in tumor presence and fermented product there is a higher immune system stimulation observed in H2O2 production, as well as the animals without tumor and that received soy treatment. In the animals with tumors that... (Complete abstract click electronic access below)

Introdução - Estudos sobre o câncer de cólon mostram que a sua incidência, no mundo, tem aumentado de maneira significativa no último século. Acredita-se que este resultado esteja relacionado, entre outros aspectos, com a industrialização, a urbanização ocorridas neste período e mudanças no estilo de vida. A morbimortalidade associada ao câncer de cólon observada em países desenvolvidos é maior do que em países em desenvolvimento e o que se tem observado é que, embora a tendência da incidência seja crescente para ambos os sexos, a mortalidade permanece estável. Objetivo - Analisar as tendências da incidência e da mortalidade de pacientes com câncer de cólon, registrados no Registro de Câncer de Base Populacional (RCBP) do Município de São Paulo. Métodos - Foram analisadas as tendências temporais da incidência no período de 1997 a 2005 e da mortalidade no período de 1980 a 2007. As análises foram feitas separadamente por sexo e faixa etária e os efeitos da idade, do período e da coorte foram estimados através do modelo de regressão de Poisson. Resultados - Houve aumento na incidência por câncer de cólon no município de São Paulo, em quase todas as faixas etárias estudadas. O aumento da mortalidade foi menor do que o aumento da incidência e parece coincidir com um efeito de coorte presente durante todo o período do estudo. Tanto na incidência quanto na mortalidade, os aumentos foram mais pronunciados entre os homens. O modelo idade-período apresentou o melhor ajuste para os coeficientes de incidência para ambos os sexos, e o modelo completo (idade-período-coorte) se mostrou com melhor ajuste para os coeficientes de mortalidade para ambos os sexos. Não foi identificada interação estatisticamente significativa do sexo para os coeficientes de incidência e de mortalidade. Conclusão: Os resultados encontrados no presente estudo mostraram um aumento da incidência e da mortalidade, em ambos os sexos, em quase todas as faixas etárias. Observamos uma tendência da estabilização nas coortes de nascimento do câncer de cólon para ambos os sexos, sugerindo que as mudanças de estilo de vida podem contribuir para a redução da mortalidade por câncer de cólon, principalmente nas coortes mais jovens. / Introduction Studies on colon cancer show that its incidence worldwide has been increasing in the last century. There is evidence suggesting that this can be partially related to the industrialisation and urbanisation which occurred in the period and life style changes. Morbi-mortality associated with colon cancer observed in industrialised countries is greater than in developing countries. Colon cancer incidence presents an increasing trend for both sexes, probably due to a wider access to available diagnostic methods, while mortality rates remain stable. Objective: To assess incidence and mortality trends in patients with colon cancer, registered in São Paulo Cancer Registry. Methods: Temporal trends between 1997 and 2005 for incidence and between 1980 and 2007 for mortality were assessed. Analyses were performed separately by sex and age group, and effects of age, period and cohort were estimated by using Poisson´s regression model. Results: For all age groups assessed, there was an increase in colon cancer incidence in the city of São Paulo. The increase in mortality rates was lower than the increase in incidence which seems to coincide with a cohort effect present during the period studied. Increases in both incidence and mortality rates, were more pronounced among men. The age-period model presented the best adjustment to incidence coefficients for both sexes and the complete age-periodcohort model showed the best adjustment to mortality coefficients for both sexes. No significant statistical interaction for sex and incidence coefficient or sex and mortality coefficient was found. Conclusion: Results found in the present study revealed an increase in incidence and mortality rates, for both sexes and all age groups. A stabilisation in birth cohorts of colon cancer for both sexes was observed, suggesting that life style changes may contribute to the reduction in colon cancer mortality, especially in younger cohorts.

INTRODUÇÃO: Os múltiplos passos da carcinogênese do câncer de cólon envolvem a existência de subpopulações de células tronco tumorais (CSC), responsáveis pela transformação, crescimento e proliferação das células tumorais. As proteínas CD44 e CD166 são marcadores de CSC associados a sinalização celular, adesão, migração, metástase e resposta linfocitária. Alguns fatores podem modular a expressão CSC como a mutação KRAS. OBJETIVO: correlacionar a expressão dos marcadores CD44 e CD166 em carcinoma de cólon metastático e status do oncogene KRAS (selvagem/mutado) com as características clínico-patológicas e desfecho do paciente ao final do seguimento. MATERIAL E MÉTODOS: Foram coletadas 58 amostras de tecido tumoral de pacientes com neoplasia de cólon metastático, tratados com CapeOx no Serviço de Oncologia Clínica do HCFMRPUSP de 2003 a 2012. Foram coletadas informações do prontuário sobre status do gene KRAS, características clínico-patológicas e desfecho clínico, sendo também realizada imunohistoquímica para marcação CD44 e CD166 através da técnica de TMA. Utilizado software SPSS 17 para análise estatística e considerado valor de p<0,050 para significância dos dados. RESULTADOS: A expressão de CD44 e CD166 foi positiva em 41,4% e 43%, respectivamente, e o status KRAS mutado em 48,3%. No subgrupo kAs selvagem e nos idosos (>65 anos), houve associação entre CD44 e CD166, p=0,042 e p=0,001, respectivamente. Pacientes CD166 negativo tiveram 3 vezes mais chances de progressão de doença (p=0,02) do que CD166 positivo. Pacientes Kras mutado e CD166 negativo tiveram 8 vezes risco de progressão (p<0,01). Pacientes CD44 positivo tiveram 4 e 5 vezes mais chances de evoluir com metástases hepática e pulmonar (p<0,01) em relação aos CD44 negativo. Pacientes com a combinação KRAS mutado e CD44 positivo tiveram 7 vezes mais chance de evoluir com metástase pulmonar (p=0,02) em relação a pacientes KRAS selvagem e CD44 negativo. DISCUSSÃO: Na amostra estudada observamos a influência das expressões dos marcadores de CSC e suas combinações com o status de mutação do gene KRAS, de modo que pacientes com CD166 negativo no tumor primário apresentam um desfecho de maior recorrência e o CD44 positivo favorece a evolução para metástases pulmonar e hepática. A mutação do gene KRAS atua modulando a via do EGF influenciando o comportamento biologico do tumor e os desfechos (recidiva e metastases) diretamente relacionados com a expressão dos marcadores de CSC no cancer de colon metastatico. CONCLUSÃO: Este estudo demonstrou interação entre a expressão imuno-histoquímica dos marcadores CSC de cólon (CD166 e CD44) e o status KRAS, podendo carcterizar subgrupos de pacientes com maiores chances de evolução desfavorável e assim propor um modelo de tratamento e seguimento mais individualizado. / BACKGROUND: Colon cancer carcinogenesis has been recently correlated with specific cancer stem cell (CSC) subpopulations which are associated with transformation, growth and spread process of tumor cells. CD44 and CD166 are CSC markers correlated with cell signalization, adhesion, migration, metastasis, and lymphocyte response. Some factors as KRAS mutation could modulate CSC. OBJECTIVE: Analyze CD44 and CD166 expressions in metastatic colon carcinoma and its correlation with KRAS status, clinicopathological features, disease recurrence and patient survival. MATERIAL AND METHODS: Tissues were obtained from 58 patients with confirmed metastatic colon cancer, treated with CapeOx at FMRP-USP from 2003 to 2012. Clinical and outcomes informations and KRAS gene status were obtained from medical records. KRAS status was analyzed with RT-PCR. CD44 and CD166 were analyzed with TMA immunohistochemistry. Statistical analyses were performed using SPSS 17.0. A p-value <0,050 was considered to be statistically significant. RESULTS: CD44 and CD166 expressions were positive in 41,4% and 43%, respectively, and KRAS status was mutate in 48,3%. Wild-type KRAS in elderly patients had statistical association between CD44 and CD166, p=0,042 and p=0,001, respectively. Patients with CD166 negative had 3 fold increase in progression disease (p<0,01). Patients with CD44 positive had 4 and 5 fold increase in liver and lung metastasis (p<0,01), respectively. Patients with combined mutated KRAS and CD44 positive had 7 fold increase in lung metastasis (p=0,02) compared with wildtype KRAS and CD44 negative. DISCUSSION: In this study, the influence of markers expression of colon CSC (CD44 and CD166) and its combinations with status KRAS were proven. Patients with CD166 negative in primary colon tumor are more likely to present higher recurrence and, CD44 positive have a higher chance to develop lung and liver metastasis. KRAS mutation contributed, associated with studied CSC expressions, to cancer biological behavior and agressivness. CONCLUSIONS: This study demonstrated interaction between imunohistochemical expression of colonic CSC markers (CD166 and CD44) and KRAS gene status. Subgroups of patients with worse outcomes could be identified and this biological information contributed to personalized treatments and follow ups that should be proposed for these patients.

INTRODUÇÃO: Os múltiplos passos da carcinogênese do câncer de cólon envolvem a existência de subpopulações de células tronco tumorais (CSC), responsáveis pela transformação, crescimento e proliferação das células tumorais. As proteínas CD44 e CD166 são marcadores de CSC associados a sinalização celular, adesão, migração, metástase e resposta linfocitária. Alguns fatores podem modular a expressão CSC como a mutação KRAS. OBJETIVO: correlacionar a expressão dos marcadores CD44 e CD166 em carcinoma de cólon metastático e status do oncogene KRAS (selvagem/mutado) com as características clínico-patológicas e desfecho do paciente ao final do seguimento. MATERIAL E MÉTODOS: Foram coletadas 58 amostras de tecido tumoral de pacientes com neoplasia de cólon metastático, tratados com CapeOx no Serviço de Oncologia Clínica do HCFMRPUSP de 2003 a 2012. Foram coletadas informações do prontuário sobre status do gene KRAS, características clínico-patológicas e desfecho clínico, sendo também realizada imunohistoquímica para marcação CD44 e CD166 através da técnica de TMA. Utilizado software SPSS 17 para análise estatística e considerado valor de p<0,050 para significância dos dados. RESULTADOS: A expressão de CD44 e CD166 foi positiva em 41,4% e 43%, respectivamente, e o status KRAS mutado em 48,3%. No subgrupo kAs selvagem e nos idosos (>65 anos), houve associação entre CD44 e CD166, p=0,042 e p=0,001, respectivamente. Pacientes CD166 negativo tiveram 3 vezes mais chances de progressão de doença (p=0,02) do que CD166 positivo. Pacientes Kras mutado e CD166 negativo tiveram 8 vezes risco de progressão (p<0,01). Pacientes CD44 positivo tiveram 4 e 5 vezes mais chances de evoluir com metástases hepática e pulmonar (p<0,01) em relação aos CD44 negativo. Pacientes com a combinação KRAS mutado e CD44 positivo tiveram 7 vezes mais chance de evoluir com metástase pulmonar (p=0,02) em relação a pacientes KRAS selvagem e CD44 negativo. DISCUSSÃO: Na amostra estudada observamos a influência das expressões dos marcadores de CSC e suas combinações com o status de mutação do gene KRAS, de modo que pacientes com CD166 negativo no tumor primário apresentam um desfecho de maior recorrência e o CD44 positivo favorece a evolução para metástases pulmonar e hepática. A mutação do gene KRAS atua modulando a via do EGF influenciando o comportamento biologico do tumor e os desfechos (recidiva e metastases) diretamente relacionados com a expressão dos marcadores de CSC no cancer de colon metastatico. CONCLUSÃO: Este estudo demonstrou interação entre a expressão imuno-histoquímica dos marcadores CSC de cólon (CD166 e CD44) e o status KRAS, podendo carcterizar subgrupos de pacientes com maiores chances de evolução desfavorável e assim propor um modelo de tratamento e seguimento mais individualizado. / BACKGROUND: Colon cancer carcinogenesis has been recently correlated with specific cancer stem cell (CSC) subpopulations which are associated with transformation, growth and spread process of tumor cells. CD44 and CD166 are CSC markers correlated with cell signalization, adhesion, migration, metastasis, and lymphocyte response. Some factors as KRAS mutation could modulate CSC. OBJECTIVE: Analyze CD44 and CD166 expressions in metastatic colon carcinoma and its correlation with KRAS status, clinicopathological features, disease recurrence and patient survival. MATERIAL AND METHODS: Tissues were obtained from 58 patients with confirmed metastatic colon cancer, treated with CapeOx at FMRP-USP from 2003 to 2012. Clinical and outcomes informations and KRAS gene status were obtained from medical records. KRAS status was analyzed with RT-PCR. CD44 and CD166 were analyzed with TMA immunohistochemistry. Statistical analyses were performed using SPSS 17.0. A p-value <0,050 was considered to be statistically significant. RESULTS: CD44 and CD166 expressions were positive in 41,4% and 43%, respectively, and KRAS status was mutate in 48,3%. Wild-type KRAS in elderly patients had statistical association between CD44 and CD166, p=0,042 and p=0,001, respectively. Patients with CD166 negative had 3 fold increase in progression disease (p<0,01). Patients with CD44 positive had 4 and 5 fold increase in liver and lung metastasis (p<0,01), respectively. Patients with combined mutated KRAS and CD44 positive had 7 fold increase in lung metastasis (p=0,02) compared with wildtype KRAS and CD44 negative. DISCUSSION: In this study, the influence of markers expression of colon CSC (CD44 and CD166) and its combinations with status KRAS were proven. Patients with CD166 negative in primary colon tumor are more likely to present higher recurrence and, CD44 positive have a higher chance to develop lung and liver metastasis. KRAS mutation contributed, associated with studied CSC expressions, to cancer biological behavior and agressivness. CONCLUSIONS: This study demonstrated interaction between imunohistochemical expression of colonic CSC markers (CD166 and CD44) and KRAS gene status. Subgroups of patients with worse outcomes could be identified and this biological information contributed to personalized treatments and follow ups that should be proposed for these patients.

Submitted by Rosangela Silva (rosangela.silva3@unioeste.br) on 2018-05-24T20:10:40Z No. of bitstreams: 2 Bruna Brasil Rodrigues Furtado.pdf: 1803735 bytes, checksum: 07becc4d75752532c49c5275ef0cabb9 (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) / Made available in DSpace on 2018-05-24T20:10:40Z (GMT). No. of bitstreams: 2 Bruna Brasil Rodrigues Furtado.pdf: 1803735 bytes, checksum: 07becc4d75752532c49c5275ef0cabb9 (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Previous issue date: 2018-03-01 / Increased longevity, poor eating habits and genetic predisposition are some of the factors related to the increase of chronic diseases, such as cancer. Colorectal cancer is a neoplasia related to diets rich in fats and refined carbohydrates, with poor fiber and protein. This situation has increased the number of researches that evaluate the anticancer activity of several bioactive compounds, aiming at foods and pharmaceuticals. Probiotic bacteria have been researched in action studies on several cancer cell lines, being proposed different mechanisms. Lactobacillus acidophilus, among the probiotics is lactic acid bacteria, with well-defined probiotic capacity. Objectives: This study aimed at evaluating the effect of Lactobacillus acidophilus in patients with colorectal cancer by means of clinical studies administered individually or in association with other substances and probiotic bacteria through food or pharmaceuticals. Methodology: A systematic review of the literature was carried out in the following databases: Medline, Embase, Elsevier, Cochrane Central Register of Controlled Trials, Scopus, Web of Science and Scielo. The search strategies were composed of the terms "colorectal cancer", oxidative stress, "antioxidant activity", "Lactobacillus acidophilus", "probiotics" and "randomized controlled trial" associated with boolean operators AND or OR, being adjusted according to the base of data. Manual search was also carried out on the bibliographic references of the articles included. There were no restrictions on time, but language was limited to articles published in English, Spanish and Portuguese. We included all clinical studies that used L. acidophilus alone or associated with other probiotic bacteria and fibers in colorectal cancer patients. Articles that included yeasts, which the evaluation parameters did not show clinical data or that had patients with diseases other than colorectal cancer and whose data were not separated and that they had probiotic bacteria but did not have L. acidophilus, were not included in the study. We also did not include articles with languages other than those stipulated, nor those in which the inclusion of L. acidophilus was not clear in the study by lack of probiotic strains. Handling and data management were done through the Microsoft Office Excel 2013® and Endnote Web® X8 programs for data management. The evaluation of quality and risk of bias were performed through the Review Manager 5.3® program. Results and Discussion: 1028 articles were retrieved from the databases, eight of which met the necessary requirements and were used in the study. As limitations, it is important to note the impossibility of accessing the query in the Embase database; in the same way, considering that five of the eight articles included come from China (three from the same study group), laying uncertainty about the application of results found in Western diets. The evaluation resulted in a total of 616 individuals, 297 with colorectal cancer in the probiotic group, 286 colorectal cancer patients who were in the control and / or placebo group, and 33 healthy individuals. All the included studies presented the association of the L. acidophilus with other probiotic bacteria. Two articles associated with prebiotic fibers (inulin and fructooligosaccharides). All studies were randomized to seven double-blind studies and one study with a control group without placebo. The administration of the probiotic mixture was by pharmaceutical forms (capsules in 04 articles, sachets in 03 articles and tablets in one article). The main outcomes analyzed were the integrity of the intestinal barrier, microbiological culture, microbiota alteration, postoperative clinical observations and only one article was analyzed indirectly antioxidant capacity. Three outcomes (intestinal barrier integrity, microbiota alteration and microbiological culture) depicted that the intervention of probiotic bacteria was statistically significant (P< 0.05) compared to placebo. In the analysis of postoperative clinical observations, through meta-analysis, it was evidenced that the administration of probiotics decreased the incidence of operative infections in comparison to the placebo group, a result related to the improvement of intestinal barrier integrity. The antioxidant activity was verified only in one article, through the measurement of ALT and AST liver enzymes, but further studies are needed to prove this antioxidant capacity in human individuals with colorectal cancer. Conclusions: The study highlighted that there are no studies involving Lactobacillus acidophilus individually in humans with colorectal cancer, which may allow more direct studies with the use of this bacterium in this pathology, allowing a better understanding of its behavior and mechanisms of action and, in this way, clarifying in fact the actions that their use have in this pathological condition. It has also pinpointed that few analyzes of the antioxidant capacity are made in humans, showing that it is an significant area of study although it is palliative to the oxidative stress that cancer patients possess; Thus, studies with antioxidant enzymes, such as glutathione and superoxide dismutase, may be the object of analysis in future studies, as well as the measurement of metabolites related to oxidative stress, biomarkers and substances that protect the intestinal mucosa, showing that the possibilities of studies of the biological activities of this bacterium are quite broad. The main effects of administration of strains of L. acidophilus with other probiotic bacteria are the reduction of bacterial translocation, followed by effects related to this outcome, such as: qualitative and quantitative alteration of the intestinal microbiota and reduction of postoperative complications; which results in a better quality of life for the individual who received the intervention and decrease hospital costs due to shortening stay and infections related to surgical procedure. / O aumento da longevidade, hábitos alimentares inadequados e predisposição genética são alguns dos fatores relacionados ao aumento de doenças crônicas, como o câncer. O câncer de cólon e reto, também denominado câncer colorretal, é uma neoplasia relacionada às dietas ricas em gorduras e carboidratos refinados, com pobreza de fibras e proteínas. Essa situação aumentou o número de pesquisas que avaliam a atividade anticancerígena de diversos compostos bioativos, com o objetivo de aplicação em alimentos e produtos farmacêuticos. As bactérias probióticas têm demonstrado, em alguns estudos, ação sobre diversas linhagens de células cancerígenas, sendo propostos diferentes mecanismos de ação a partir de sua atividade antioxidante. Destaca-se, entre as bactérias probióticas, o Lactobacillus acidophilus, uma bactéria ácido-lática com capacidade probiótica bem definida, de forma cepa-dependente. Objetivos: O objetivo do trabalho foi avaliar, com auxílio da metodologia de Medicina Baseada em Evidências, o efeito da administração de cepas de Lactobacillus acidophilus em pacientes com câncer colorretal por meio de estudos clínicos administrado individualmente ou em combinação com outras substâncias e cepas probióticas, por meio de alimentos ou de formas farmacêuticas. Metodologia: Foi realizada uma revisão sistemática da Literatura nas seguintes bases de dados: Medline, Embase, Elsevier, Cochrane Central Register of Controlled Trials, Scopus, Web of Science e Scielo. As estratégias de busca foram compostas dos termos “colorectal cancer”, “oxidative stress”, “antioxidant activity”, “Lactobacillus acidophilus”, “probiotics” e “randomized controlled trial” associados aos operadores booleanos AND ou OR, sendo ajustados de acordo com a base de dados. Também foi realizada busca manual a partir das referências bibliográficas dos artigos incluídos. Não houve restrições quanto ao tempo, contudo, limitou-se o idioma em artigos publicados em inglês, espanhol e português. Foram incluídos todos os estudos clínicos que utilizaram cepas de L. acidophilus, exclusivamente ou em associação com outras cepas probióticas, e fibras em pacientes com câncer colorretal. Artigos que incluíam leveduras, dos quais os parâmetros de avaliação não demonstravam dados clínicos, como artigos que utilizaram questionários para avaliar a qualidade de vida, em que os pacientes apresentavam outras doenças além de câncer colorretal, ou, cujos dados não estavam separados e que tinham bactérias probióticas, isentos de L. acidophilus, não foram incluídos no estudo. Também não foram incluídos artigos com idiomas diferentes dos estipulados, nem aqueles onde não estava clara a inclusão de L. acidophilus no estudo por omissão de cepas probióticas. O gerenciamento dos dados foi feito por meio dos programas Microsoft Office Excel 2013®e Endnote Web® X8. A avaliação da qualidade e de risco de viés foram realizadas com o programa Review Manager 5.3®. Resultados e Discussão: Foram recuperados das bases de dados 1028 artigos, sendo que oito se enquadraram nos requisitos necessários e foram utilizados no estudo. Como limitações destacam-se a impossibilidade de acesso a consulta na base de dados Embase; da mesma forma, considerando-se que cinco dos oito artigos incluídos são provenientes da China (três do mesmo grupo de estudo), dando incerteza sobre a aplicação dos resultados encontrados em dietas ocidentais. A avaliação resultou num total de 616 indivíduos, 297 com câncer colorretal no grupo com probióticos, 286 pacientes com câncer colorretal que estavam no grupo controle e/ou placebo e 33 indivíduos saudáveis. Todos os estudos incluídos apresentavam associação do L. acidophilus com outras bactérias probióticas. Dois artigos associaram as fibras prebióticas (inulina e frutooligossacarídeos). Todos os estudos foram randomizados com sete estudos duplo-cegos e um estudo com grupo controle sem placebo. A administração da mistura probiótica foi por meio de formas farmacêuticas (cápsulas em 04 artigos, sachês em 03 artigos e tabletes em um artigo). Os principais desfechos analisados se referiram a integridade da barreira intestinal, cultura microbiológica, alteração da microbiota, observações clínicas pós-operatórias e encontrou-se apenas um artigo que analisou de forma indireta capacidade antioxidante. Três desfechos (integridade da barreira intestinal, alteração da microbiota e cultura microbiológica) demonstraram que a intervenção de bactérias probióticas foi estatisticamente significativa (P < 0.05) em comparação ao placebo. Na análise de observações clínicas pós-operatórias, por meio de de metanálise ficou evidenciado que a administração de probióticos diminuiu a incidência de infecções operatórias em comparação ao grupo placebo, resultado relacionado com a melhora da integridade da barreira intestinal. A atividade antioxidante foi verificada apenas em um artigo, por meio da mensuração das enzimas hepáticas alanina transferase e aspartato transferase, contudo, são necessários mais estudos que comprovem essa capacidade antioxidante em indivíduos humanos com câncer colorretal. Conclusões: O estudo ressaltou que não há artigos envolvendo Lactobacillus acidophilus individualmente em seres humanos com câncer colorretal, o que pode permitir estudos mais direcionados com a utilização de tal bactéria nessa patologia, permitindo conhecer melhor seu comportamento e mecanismos de ação e, desse modo, esclarecer, de fato, as ações que sua utilização têm nessa condição patológica. Considerou-se, também, que poucas análises da capacidade antioxidante são feita em humanos, configurando-se em uma área interessante para estudo, ainda que seja como paliativo ao estresse oxidativo que pacientes com câncer possuem; dessa forma, estudos com enzimas antioxidantes, como glutationa e superóxido dismutase, podem ser objetos de análise em estudos futuros, da mesma forma que a mensuração de metabólitos relacionados ao estresse oxidativo, biomarcadores e substâncias de proteção da mucosa intestinal são possibilidades bastante amplas de estudos das atividades biológica dessa bactéria. Ressaltam-se como principais efeitos da administração de cepas de L. acidophilus com outras bactérias probióticas, a diminuição da translocação bacteriana, seguida de efeitos relacionados a tal desfecho, como: alteração qualitativa e quantitativa da microbiota intestinal e diminuição das complicações pós-operatórias, resultando em melhor qualidade de vida para o indivíduo que recebeu a intervenção e na diminuição de custos hospitalares por diminuição de estadia e de infecções relacionadas a procedimento cirúrgico.

Dietary fiber (DF) consumption is related with several healthy benefits such as the decreasing risk of colon cancer development. The DF is not digested by the digestive enzymes and reach to colon where is fermented by the colonic microbiota. The fermentation process releases metabolites as short chain fatty acids (SCFA) such as butyrate, propionate and acetate. Besides the fermentation process, the DF can directly interact with intestinal epithelial cells inducing mechanism that can also be related with the associated DF consumption benefits. The lack of information regarding DF and colon cancer are due to the complexity of both the cancer and the DF structure. The papayas DF are derived from the fruit cell wall, and they are probably naturally modified during ripening through a massive polysaccharide hydrolysis, because papayas show a very fast pulp softening. Due to the lack of information about DF and their beneficial effects to human health as well as the possibility of the natural papaya ripening to modifying the DF presented in the fruit pulp, the present thesis had as the primary objectives: 1) to evaluate how the cell-wall degrading enzymes affect the fruit cell wall solubilization and molecular weight; 2) to investigate the direct effects of the papaya pectin derived from unripe to ripe papayas in cancer cell lines, in galectin-3 interaction and in HEK cells expressing pattern recognition receptors (PRR); 3) to evaluate the human colonic in vitro fermentation using DF from unripe and ripe papayas as substrates; 4) to conduct an in vivo experiment using rats with pre-neoplastic colon lesions while receiving a diet with DF from unripe and ripe papayas. The endopolygalacturonases were the main enzymes acting on the solubilizing papaya cell wall pectin affecting both the papaya firmness and pectin structure. Overall, the papayas DF showed a ripening dependent structureeffects. In the cancer cell lines experiments, the ripe papayas pectin showed a more pronounced effects in inducing cancer cell death, inhibiting cancer cells migration and aggregation, activating PRR as toll-like receptors and inhibiting the pro-metastatic protein galectin-3. The DF from papayas also showed different aspects in colonic in vitro fermentation regarding the DF utilization by the bacteria and the bacteria abundance profile. Lastly, the animals receiving the diet with the DF from ripe papayas had less aberrant crypt foci in colon than the animals that received the DF from unripe papayas or cellulose (AIN-93G DF). Therefore, the study of papaya DF was carried out both during papaya ripening and its biological effects in vitro and in vivo, generating unprecedented results relating the endogenous biochemical changes of the fruits during maturation with the possible beneficial effects of their ingestion for health human. / O consumo de fibras alimentares (FA) está relacionado com vários benefícios à saúde como a diminuição no risco do desenvolvimento de câncer de cólon. A FA não é digerida pelas enzimas digestivas do trato gastrointestinal sendo fermentada pela microbiota intestinal do cólon. Como subproduto do processo de fermentação há a liberação de ácidos graxos de cadeia curta (SCFA) - como o butirato, o propionato e o acetato. Além do processo de fermentação, a FA pode interagir diretamente com as células epiteliais do intestino, induzindo mecanismos que também podem estar relacionados com os benefícios associados ao consumo de FA. A falta de informação sobre a FA e o câncer de cólon é, em partes, devido à complexidade de ambos, tanto do câncer quanto da estrutura da FA. As FA do mamão papaia são derivadas da parede celular da fruta apresentando diferentes estruturas dependendo do ponto de amadurecimento do fruto. Esse fato ocorre, pois, durante o amadurecimento do mamão papaia, existe uma extensa hidrólise dos polissacarídeos presentes na parede celular, diminuindo rapidamente a firmeza da polpa do fruto. Devido à falta de informações sobre FA e seus efeitos benéficos à saúde humana que são dependentes da sua estrutura, bem como a possibilidade do amadurecimento do mamão papaia naturalmente modificar as FA presentes na polpa dos frutos, a presente tese teve como principais objetivos: 1) avaliar como as enzimas que degradam a parede celular do mamão papaia afetam a solubilização e o peso molecular da parede celular do fruto; 2) investigar os efeitos diretos da pectina derivada de mamões verdes e maduros em linhagens de células de câncer, na interação com a galectina-3, e em células do tipo HEK que expressam receptores de reconhecimento de padrões (RRP); 3) avaliar a fermentação colônica humana in vitro utilizando as FA de mamões verdes e maduros; 4) avaliar em ratos com lesões pré-neoplásicas no cólon o efeito do consumo de ração com ou sem FA de mamões papaias verdes e maduros. As endopoligalacturonases foram relacionadas como as principais enzimas que atuam solubilizando a pectina da parede celular do mamão, afetando tanto a firmeza da polpa do fruto quanto a solubilização da pectina durante o amadurecimento. De modo geral, as FA dos mamões exerceram um efeito estruturadependente de acordo com a maturação do fruto. Nos experimentos utilizando linhagens de células de câncer, a pectina do mamão papaia maduro apresentou efeitos mais pronunciados na indução da morte e na inibição da migração e da agregação das células, bem como ativando os RRP, como por exemplo, os receptores do tipo toll-like, além de inibir a proteína pró-metastática galectina-3. As FA dos mamões também apresentaram diferentes resultados na fermentação colônica in vitro quanto à utilização das FA pelas bactérias do intestino, e também no perfil de crescimento dessas bactérias. Por fim, os animais que receberam a dieta com as FA dos mamões maduros apresentaram menor incidência de focos de criptas aberrantes do que os animais que receberam as FA provenientes de mamões verdes ou de celulose (FA da ração AIN-93G). Portanto, o estudo das FA dos mamões foi efetuado tanto durante o amadurecimento dos mamões quanto dos seus efeitos biológicos in vitro e in vivo, tendo gerado resultados inéditos relacionando as alterações bioquímicas endógenas dos frutos durante o amadurecimento com os possíveis efeitos benéficos da sua ingestão para a saúde humana.

Estudos epidemiológicos vêm demonstrando que quantidades apropriadas de atividade física regular estão associadas a significativa redução do risco para o desenvolvimento de câncer de cólon em até 40% entre os indivíduos mais fisicamente ativos. Por outro lado, tem sido observado que o exercício físico exaustivo aumenta a produção sistêmica de radicais livres, com concomitante aumento dos danos oxidativos ao DNA, além de deprimir a função imune global, eventos relacionados ao aumento do risco para o desenvolvimento de câncer. Relativamente, poucos estudos experimentais exploram essas relações, principalmente no que concerne ao exercício exaustivo e o câncer. A taxa de proliferação celular epitelial, os focos de criptas aberrantes (FCAs) e as criptas com acúmulo de beta-catenina (CABC) têm sido marcadores biológicos (biomarcadores) usados para a identificação precoce de fatores que poderiam influenciar a carcinogênese colônica em ratos. Através da aplicação do carcinógeno químico 1,2dimetilhidrazina (DMH), logo após os protocolos de exercício, foram estudados quatro grupos principais de ratos previamente sedentários (grupo-controle, e três grupos submetidos, respectivamente, ao treinamento crônico de natação, à natação até a exaustão, e à natação até a exaustão após treinamento crônico), sendo sacrificados quinze dias após a injeção da DMH. Após análise histológica e imunohistoquímica, os biomarcadores estudados mostraram resultados coerentes nas diferentes situações experimentais aferidas. Foi observada uma diminuição estatisticamente significante da resposta hiperproliferativa, do número de FCAs e de CABC no grupo que realizou o treinamento crônico, enquanto o grupo submetido ao exercício exaustivo apresentou aumento estatisticamente significante dos parâmetros citados, quando comparados ao grupo-controle. No grupo submetido à associação dos dois protocolos de exercício, quando comparado ao grupo-controle, não houve alterações significantes nos biomarcadores de transformação neoplásica estudados. Nesse estudo experimental, o treinamento físico crônico teve efeito protetor contra o desenvolvimento dos biomarcadores precoces de transformação neoplásica do cólon, enquanto o exercício físico exaustivo aumentou a prevalência destes em ratos sedentários. O treinamento físico crônico, quando associado ao exercício físico exaustivo, não alterou a prevalência dos biomarcadores estudados. Desse achado, acrescido do que se pode encontrar na literatura científica atual, levanta-se a hipótese de que, de maneira similar à relação entre exercício físico e infecções, também o exercício poderia ou proteger contra o desenvolvimento, ou aumentar o risco para o câncer, dependendo do tipo, intensidade e duração da atividade desenvolvida. / Ephitelial cell proliferation, aberrant crypt foci (ACF) and â-catenin-accumulated crypts (BCAC) have been used for early detection of factors that influence colorectal carcinogenesis in rats. It has been observed that moderate and regular physical activity may prevent colon cancer up to 40% in humans. However, exhaustive exercise increases free radical DNA oxidative damage and depresses immune function, events also related to the increased risk for cancer development. Fifteen days after either a single exhaustive swimming bout or a swimming physical training for 8 weeks, or both, in untrained rats treated with a colon carcinogen, we observed a statistically significant decreased number of those biomarkers in rats under training protocol, and a statistically significant increased number of them in rats under exhaustive protocol, when compared to the non-exercised group. For the rats under exhaustive protocol after being trained, data was not evident. Thus, we concluded that training protected against the biomakers development and exhaustive exercise improved colorectal carcinogenesis biomarkers development in sedentary rats. From our finding and literature data, we hypothesize that, similarly to the suggested relationship between exercise and infections, exercise could be protective against cancer or it could increase the risk for this disease depending on its type, dose and duration.