L’autophagie est un mécanisme de l’immunité innée contre le VIH-1 déclenché très rapidement dans les cellules T CD4 par les protéines d’enveloppe du virus (Env). Dans les cellules T CD4 appelées « bystander », c’est-à-dire où l’infection est abortive, l’autophagie entraine l’apoptose. Dans les cellules T CD4 infectées de façon productive, l’autophagie est inhibée, empêchant ainsi à la fois la dégradation du virus et/ou des protéines virales et l’apoptose médiée par Env. Le but de cette étude de doctorat est de comprendre comment l’autophagie est bloquée dans les cellules T CD4 infectées par le VIH-1. Durant la première année de ma thèse, j’ai contribué au travail montrant que Vif nouvellement synthétisé bloque l’autophagie dans les lymphocytes T CD4 infectés. Les données ont été publiées en Janvier 2015 dans AIDS sous le titre «HIV-1 viral infectivity factor interacts with microtubule-associated protein light chain 3 and inhibits autophagy». Ensuite, j’ai montré que Vpr contribue aussi à l’inhibition de l’autophagie. En effet, Vpr ectopique diminue grandement le nombre des autophagosomes présents dans les cellules T CD4 quand l’autophagie est induite par un inhibiteur de mTOR. De même, Vpr incorporé dans les virions diminue le nombre des autophagosomes présents dans les cellules T CD4 très rapidement après leur infection productive (4h et 8h). Dans le but de définir le mécanisme par lequel la protéine Vpr entraine ce blocage, j’ai fait des expériences de GST pull-down et j’ai identifié que Vpr interagit avec BNIP3, une protéine pro-autophagique. De plus, le niveau d’expression de BNIP3 est augmenté dans les cellules T CD4 après le contact avec Env, suggérant que BNIP3 pourrait être impliqué dans l’induction de l’autophagie médiée par l’Env. Vpr co-localise avec BNIP3 et Vpr incorporé dans les virions induit une diminution drastique du niveau d’expression de BNIP3 après 8 heures d’infection. En conclusion, j’ai montré qu’au moins deux protéines du VIH-1 sont séquentiellement impliquées dans l’inhibition de l’autophagie dans les cellules T CD4 infectées par le VIH-1, Vpr qui contrôle l’autophagie durant la phase précoce de l’infection, et Vif néo-synthétisé qui inhibe l’autophagie après la transcription du génome viral. La compréhension complète des mécanismes par lesquels le VIH-1 inhibe l’autophagie devrait à terme permettre l’élaboration de nouvelles stratégies thérapeutiques pour lutter contre ce virus. / Autophagy is a potent anti-HIV-1 mechanism. It is triggered in CD4 T cells by the viral envelope (Env) upon HIV-1 entry. In bystander CD4 T cells, autophagy leads to apoptosis. In productively infected CD4 T cells, autophagy is inhibited, preventing thus HIV-1 virophagy and Env-mediated apoptosis. The aim of my PhD study was to understand how autophagy is blocked in the HIV-1-infected CD4 T cells. During the first year of my thesis, I contributed to the work demonstrating that Vif neosynthesized blocks autophagy in the infected CD4 T lymphocytes. The data were published in January 2015 in AIDS under the title “HIV-1 viral infectivity factor interacts with microtubule-associated protein light chain 3 and inhibits autophagy”. Then, I demonstrated that Vpr contributes also to the inhibition of autophagy. Indeed, both ectopic expression of Vpr and Vpr incorporated into the virions decrease the number of autophagosomes in CD4 T cells when autophagy is induced by an inhibitor of mTOR and Env, respectively. To define the mechanism by which HIV-1 Vpr inhibits autophagy, I performed GST pull-down experiments and identified that Vpr interacts with BNIP3, a pro-autophagic protein. Importantly, BNIP3 expression level is increased in CD4 T cells upon Env contact, suggesting that BNIP3 could be responsible for the Env-mediated induction of autophagy. Furthermore, Vpr co-localizes with BNIP3 and viral incorporated Vpr decreases BNIP3 levels after 8 hours of infection. In conclusion, I demonstrated that at least two HIV-1 proteins are sequentially involved in the inhibition of autophagy in HIV-1-infected CD4 T cells, Vpr that controls autophagy during the early phase of infection, and then neo-synthesized Vif that inhibits autophagy after HIV-1 genome transcription. The complete understanding of the mechanisms by which HIV-1 inhibits autophagy should lead to the rising of new molecular strategies to fight against this virus.

Linfócitos T CD4+ (LTCD4) sofrem morte pelo reestímulo do TCR em um processo chamado de AICD (activation-induced cell death) no fim de uma resposta imune. Resultados prévios de nosso grupo de pesquisa mostraram que melatonina foi capaz de inibir o processo de AICD em LTCD4 em experimentos in vitro. Portanto, o objetivo deste trabalho é verificar se a melatonina é capaz de agir como estimulador, aumentando a resposta imune mediada pelos LTCD4 in vivo. Nós observamos que 3 e 9mg/Kg de melatonina aumentaram a resposta de DTH (Delayed-type Hypersensitivity), de forma diretamente proporcional à dose utilizada. O tratamento com melatonina estimulou um aumento da proliferação e do numero absoluto de LTCD4 específicos de antígeno. Em experimentos de diferenciação linfocitária in vitro, nós observamos que o tratamento com melatonina estimulou a produção de LTCD4 do perfil Th1 e Th2, no entanto inibiu a produção de linfócitos Th17. Em conclusão, nossos resultados sugerem um efeito estimulador da melatonina sobre a função de linfócitos T CD4+. / CD4+ T lymphocytes (LTCD4+) suffer cell death by a process known as activation-induced cell death (AICD) at the end of immune response. Previous results from our group showed that melatonin can inhibits AICD process in LTCD4 at in vitro experiments. Therefore, the aim of this work is verify if a melatonin can act as immune stimulator increasing a LTCD4-mediated immune response in vivo. We showed that 3 and 9 mg/Kg of exogenous melatonin added during immunization resulted in potentiation dose-dependent of Delayed-type hypersensitivity (DTH) response. The treatment with melatonin increased the absolute number LTCD4 antigen-specific, probably by increment of its proliferation. In experiment of T cell differentiation, we observed that the treatment with melatonin stimulated LTCD4 production of Th1 and Th2 profile however blocked the Th17 lymphocytes production. In conclusion, our results support the idea about a regulator role of melatonin on LTCD4 lymphocytes function for development of an immune response.

A atopia caracteriza-se pela tendência de um indivíduo a produzir IgE em quantidade elevada, em resposta a um alérgeno específico, levando ao desenvolvimento de asma, rinite ou eczema. Todavia, a manifestação do fenótipo da alergia depende da interação de fatores genéticos e exposição a alérgenos ambientais. Desta forma, o alérgeno é processado e apresentado aos linfócitos T, que desenvolvem uma resposta imune Th2, exacerbada característica da atopia. A principal célula que está envolvida na comunicação entre a imunidade inata e adaptativa é a célula dendrítica (DC) cuja função é capturar, processar e apresentar o antígeno aos linfócitos. As DCs imaturas capturam o antígeno e migram do tecido para o órgão linfóide periférico, onde elas se diferenciam em DCs maduras e apresentam o antígeno aos linfócitos T naive. Assim, os linfócitos T naive podem se diferenciar em subtipos de linfócitos efetores como: linfócitos Th1 e Th2. Esses linfócitos auxiliam na produção de anticorpos pelos linfócitos B na resposta imune humoral contra patógenos específicos. O sistema imune humoral compreende cinco classes de imunoglobulinas: IgG, IgM, IgD, IgE e IgA e sua produção sofre influência da imunidade celular. Desta forma, alérgenos provenientes de ácaros como, Dermatophagoides pteronyssinus, podem levar à inflamação alérgica, alterando a produção de anticorpos. Tendo em vista evidências que demonstram a interação das DCs com anticorpos, propomos investigar sua influência na apresentação dos principais alérgenos da poeira domiciliar e sua modulação sobre a resposta imune em indivíduos alérgicos e não alérgicos. / Atopy is characterized by the trend of an individual to produce high amounts of IgE in response to a specific allergen, leading to the development of asthma, rhinitis or eczema. However, the manifestation of the allergy phenotype depends on the interaction of genetic factors and exposure to environmental allergens. In this way, the allergen is processed and presented to the T lymphocytes, which develop a Th2 immune response, exacerbated characteristic of atopy. The main cell that is involved in the communication between innate and adaptive immunity is the dendritic cell (DC) whose function is to capture, process and present the antigen to lymphocytes. Immature DCs capture the antigen and migrate from the tissue to the peripheral lymphoid organ, where they differentiate into mature DCs and present the antigen to naive T lymphocytes. Thus, naive T lymphocytes can differentiate into subtypes of effector lymphocytes such as Th1 and Th2 lymphocytes. These lymphocytes assist in the production of antibodies by B lymphocytes in the humoral immune response against specific pathogens. The humoral immune system comprises five classes of immunoglobulins: IgG, IgM, IgD, IgE and IgA and their production is influenced by cellular immunity. In this way, allergens from mites such as Dermatophagoides pteronyssinus, can lead to allergic inflammation, altering the production of antibodies. In view of evidence demonstrating the interaction of DCs with antibodies, we propose to investigate their influence on the presentation of the main house dust allergens and their modulation on the immune response in allergic and non-allergic individuals.

Linfócitos T CD4+ (LTCD4) sofrem morte pelo reestímulo do TCR em um processo chamado de AICD (activation-induced cell death) no fim de uma resposta imune. Resultados prévios de nosso grupo de pesquisa mostraram que melatonina foi capaz de inibir o processo de AICD em LTCD4 em experimentos in vitro. Portanto, o objetivo deste trabalho é verificar se a melatonina é capaz de agir como estimulador, aumentando a resposta imune mediada pelos LTCD4 in vivo. Nós observamos que 3 e 9mg/Kg de melatonina aumentaram a resposta de DTH (Delayed-type Hypersensitivity), de forma diretamente proporcional à dose utilizada. O tratamento com melatonina estimulou um aumento da proliferação e do numero absoluto de LTCD4 específicos de antígeno. Em experimentos de diferenciação linfocitária in vitro, nós observamos que o tratamento com melatonina estimulou a produção de LTCD4 do perfil Th1 e Th2, no entanto inibiu a produção de linfócitos Th17. Em conclusão, nossos resultados sugerem um efeito estimulador da melatonina sobre a função de linfócitos T CD4+. / CD4+ T lymphocytes (LTCD4+) suffer cell death by a process known as activation-induced cell death (AICD) at the end of immune response. Previous results from our group showed that melatonin can inhibits AICD process in LTCD4 at in vitro experiments. Therefore, the aim of this work is verify if a melatonin can act as immune stimulator increasing a LTCD4-mediated immune response in vivo. We showed that 3 and 9 mg/Kg of exogenous melatonin added during immunization resulted in potentiation dose-dependent of Delayed-type hypersensitivity (DTH) response. The treatment with melatonin increased the absolute number LTCD4 antigen-specific, probably by increment of its proliferation. In experiment of T cell differentiation, we observed that the treatment with melatonin stimulated LTCD4 production of Th1 and Th2 profile however blocked the Th17 lymphocytes production. In conclusion, our results support the idea about a regulator role of melatonin on LTCD4 lymphocytes function for development of an immune response.

La toxine de pertussis (PTX) est une A-B protéine considérée comme l’un des principaux facteurs de virulence de Bordetella pertussis, l’agent bactérien responsable de la coqueluche. Aujourd’hui, cette maladie représente encore un réel danger pour les nouveaux-nés et les nourrissons non ou partiellement immunisés. Actuellement, la coqueluche provoque encore la mort d’environ 350.000 individus par an. La toxicité de la PTX est liée à l’activité enzymatique de sa sous-unité A capable d’inhiber les voies de signalisation associées aux protéines Gi. La partie B, quant à elle, permet l’entrée de cette sous-unité A dans le cytoplasme des cellules cibles en se liant spécifiquement à son ou ses récepteurs membranaires toujours inconnus de nos jours. Des études réalisées chez la souris et chez l’homme ont montré que les vaccins anticoquelucheux combinés à différents antigènes vaccinaux étaient capables de moduler leurs réponses humorales spécifiques. Par ailleurs, la PTX est couramment qualifiée d’agent immunostimulant. En effet, des modèles murins de vaccination permirent d’identifier des propriétés adjuvantes de la PTX coadministrée avec des antigènes non relevants. Le travail développé dans ce manuscrit étudie les effets de la PTX sur 2 types cellulaires primordiaux sollicités lors d’une vaccination : la cellule dendritique (DC) et le lymphocyte T CD4+ naïf. Les DC sont les seules cellules présentatrices d’antigènes aptes à initier une réponse immune primaire. Dans un premier temps, nous avons montré que la PTX était capable d’activer des DC générées in vitro à partir de monocytes. En effet, elles acquièrent un phénotype mature caractérisé par une augmentation de l’expression membranaire des molécules costimulatrices et du CMH de classe II, démontrant un effet direct et spécifique de la PTX sur les DC myéloïdes. Parallèlement, ces DC produisent du TNF-a, de l’IL-12p40 et de l’IL-12p70 et activent NF-kappaB, un facteur de transcription essentiel au processus de maturation. Nous avons obtenu des résultats similaires avec une toxine génétiquement modifiée qui est enzymatiquement inactive. A partir de sang total incubé avec la PTX, nous avons par ailleurs observé que les DC circulantes du nouveau-né étaient déficientes dans leur maturation et leur sécrétion d’IL-12p70 comparées aux DC de l’adulte. D’autre part, il a été décrit précédemment que la PTX exerçait des effets mitogènes sur les lymphocytes T humains et murins. Cependant, le rôle qu’elle joue sur la population des lymphocytes T CD4 naïfs reste peu connu. A l’issue de notre second travail, nous pouvons dès lors affirmer que la PTX est également capable d’activer des lymphocytes T CD4+CD45RA+ naïfs isolés à partir des cellules mononuclées du sang périphérique, et ce indépendamment de son activité enzymatique. En effet, ces lymphocytes T CD4+ naïfs stimulés par la PTX prolifèrent, synthétisent des quantités non négligeables d'ARN messagers codant pour l’IL-2 et le TNF-a, augmentent l’expression membranaire des molécules CD40L, CD69 et CD25 et expriment la protéine Foxp3. Cette activation s’accompagne de la translocation nucléaire de NF-kappaB et NFAT. Parallèlement à l’adulte, la PTX active les lymphocytes T CD4 néonataux. Néanmoins, ceux-ci prolifèrent moins bien et expriment plus faiblement le CD40L à leur surface. Enfin, la PTX induit la sécrétion de taux importants d’IFN-g par des T CD4+CD45RA+ naïfs adultes mis en présence de DC autologues. Nous terminerons en proposant l’hypothèse suivante : La PTX pourrait exercer ses propriétés adjuvantes par l’intermédiaire de différents mécanismes comprenant notamment la maturation des DC d’origine myéloïde et l’activation des lymphocytes T CD4+CD45RA+ naïfs. Ces 2 populations cellulaires sont en effet les principaux protagonistes impliqués dans la réponse immune primaire.

Thesis (Ph. D.) -- University of Texas Southwestern Medical Center at Dallas, 2005. / Vita. Bibliography: 152-170.

Resultados obtidos pelo nosso grupo demonstraram, in vitro, que a PGE2 é capaz de modular a sobrevivência de linfócitos TCD4+ protegendo essas células da morte. Dentro do modelo de EAE, nossa hipótese é que a PGE2 liberada pelas APCs, durante a fase de indução, module a sobrevivência de linfócitos autorreativos específicos induzindo a doença. Realizamos o tratamento de camundongos submetidos à EAE com indometacina durante 5 dias e notamos que houve redução da EAE associada à redução de linfócitos produtores de IFN-γ, IL-17 e GM-CSF, e macrófagos infiltrantes e microglias ativadas, no SNC. O tratamento alterou a freqüência de células em proliferação e a frequência de células produtoras de IFN-γ e IL-17 na periferia e a concentração dessas citocinas. Esses resultados sugerem que a indometacina reduz o desenvolvimento da EAE e sua resposta antígeno-específica demonstrando a sua importância na modulação das respostas de linfócitos T na autoimunidade. / Results obtained by our group demonstrated in vitro that PGE2 is able to modulate CD4+ T cells survival protecting these cells from death. Within the EAE model, we hypothesized that PGE2 released by APCs during the induction phase, modulate survival of autoreactive specific lymphocytes by induction the disease. We carried out the treatment of EAE in mice subjected to indomethacin for 5 days and noticed that there is reduction of EAE associated with decreased IFN-γ, IL-17 and GM-CSF producing T cells, and infiltrating macrophages and activated microglia in the CNS. The results suggest that indomethacin reduces EAE and its antigen-specif response demonstrating their importance in the modulation of T lymphocyte responses in autoimmunity.

LLC-B é uma neoplasia hematológica derivada de uma população de linfócitos B maduros CD5+ localizados na zona do manto dos folículos linfóides e é a mais comum das doenças linfoproliferativas. É uma doença clinicamente heterogênea na qual certos pacientes apresentam quadros indolentes que durante muitos anos podem ser controlados com pouco ou nenhum tratamento. Relatos da literatura sugerem que os linfócitos T na LLC-B podem ser incapazes de iniciar, manter e concluir uma resposta imune para a célula B maligna e outros antígenos, e podem estar diretamente envolvidos na manutenção do tumor. Os linfócitos são ativados, proliferam e polarizam sua resposta para padrões pro-inflamatórios ou antiinflamatórios, aumentando sua população e tornando-se capazes para realizar suas funções efetoras. Embora o processo de ativação dos linfócitos Th seja indispensável para a defesa do hospedeiro, é necessário que haja um equilíbrio homeostático, onde as células auto-reativas ou recorrentemente ativadas sejam eliminadas. A esse último mecanismo de manutenção do equilíbrio imunológico, dá-se o nome de Tolerância Periférica, sendo que o processo de morte celular induzida por ativação (AICD) constitui um dos principais mecanismos para sua manutenção. Assim, neste estudo também foram analisados membros do grupo de receptores de membrana da superfamília dos receptores de fatores de necrose tumoral (tumor necrosis factor receptor, TNFR). Esta família TNFR inclui diversos receptores, entre eles o FAS (CD95) e seu ligante FASL. O objetivo central deste trabalho é investigar alterações no compartimentos de linfócitos T como, Th1, Th2, Th17 e Treg, bem como membros da via extrínseca de morte, FAS e FASL nos linfócitos T CD4+. Os resultados mostraram que o número absoluto dos linfócitos T CD4+, CD8+ e Th1 é heterogêneo, sendo que alguns pacientes apresentaram aumento e outros diminuição destas células quando comparados com o grupo controle do estudo. Em relação a expressão de FAS e FASL os resultados também apresentaram heterogeneidade. Sendo assim foi analisado cada paciente e comparados com os fatores de prognósticos e dados clínicos em cada caso. Ainda há muito para ser investigado, mas este trabalho tem como perspectivas buscar melhor entendimento da participação dos linfócitos T CD4+ nas LLC-B, expandindo as possibilidade de tratamento e busca de novos alvos terapêuticos. / B-CLL is a hematologic malignancy derived from a mature population of CD5+ Blymphocytes located in the mantle zone of the lymphoid follicles and is the most common lymphoproliferative disorders. It is a clinically heterogeneous disorder in which patients have certain frames idle for many years that can be controlled with little or no treatment. Literature reports suggest that T lymphocytes in B-CLL may be unable to initiate, sustain and complete an immune response to the malignant B cell and other antigens, and may be directly involved in tumor maintenance. The lymphocytes are activated, proliferate and polarize their response patterns to pro-inflammatory or anti-inflammatory, increasing its population and becoming able to perform their effector functions. Although the process of Th lymphocyte activation is essential for host defense, there must be a homeostatic balance, where autoreactive cells are eliminated or recurrently activated. The latter mechanism of maintenance of immune balance, gives the name of Peripheral Tolerance, and the process of activation-induced cell death (AICD) is a major mechanism for its maintenance. In this study group members of the superfamily of membrane receptors of tumor necrosis factor (tumor necrosis factor receptor, TNFR) receptors were also analyzed. The TNFR family includes many receptors, including FAS (CD95) and its ligand FasL. The central objective of this study is to investigate changes in T lymphocyte compartments as Th1, Th2, Th17 and Treg as well as members of the extrinsic death pathway, FAS and FASL in CD4+ lymphocytes. The results showed that the absolute number of CD4+, CD8+ and Th1 lymphocytes is heterogeneous, with some patients showed an increase and others decrease of these cells when compared with the control group of the study. Regarding the expression of FAS and FASL results also showed heterogeneity. Thus each patient was analyzed and compared to the prognostic factors and to clinical data in each case. Much remains to be investigated, but this work has the prospects look better understanding of the role of the B-CLL CD4+ T lymphocytes, expanding the possibilities of treatment and the search for new therapeutic targets.

LLC-B é uma neoplasia hematológica derivada de uma população de linfócitos B maduros CD5+ localizados na zona do manto dos folículos linfóides e é a mais comum das doenças linfoproliferativas. É uma doença clinicamente heterogênea na qual certos pacientes apresentam quadros indolentes que durante muitos anos podem ser controlados com pouco ou nenhum tratamento. Relatos da literatura sugerem que os linfócitos T na LLC-B podem ser incapazes de iniciar, manter e concluir uma resposta imune para a célula B maligna e outros antígenos, e podem estar diretamente envolvidos na manutenção do tumor. Os linfócitos são ativados, proliferam e polarizam sua resposta para padrões pro-inflamatórios ou antiinflamatórios, aumentando sua população e tornando-se capazes para realizar suas funções efetoras. Embora o processo de ativação dos linfócitos Th seja indispensável para a defesa do hospedeiro, é necessário que haja um equilíbrio homeostático, onde as células auto-reativas ou recorrentemente ativadas sejam eliminadas. A esse último mecanismo de manutenção do equilíbrio imunológico, dá-se o nome de Tolerância Periférica, sendo que o processo de morte celular induzida por ativação (AICD) constitui um dos principais mecanismos para sua manutenção. Assim, neste estudo também foram analisados membros do grupo de receptores de membrana da superfamília dos receptores de fatores de necrose tumoral (tumor necrosis factor receptor, TNFR). Esta família TNFR inclui diversos receptores, entre eles o FAS (CD95) e seu ligante FASL. O objetivo central deste trabalho é investigar alterações no compartimentos de linfócitos T como, Th1, Th2, Th17 e Treg, bem como membros da via extrínseca de morte, FAS e FASL nos linfócitos T CD4+. Os resultados mostraram que o número absoluto dos linfócitos T CD4+, CD8+ e Th1 é heterogêneo, sendo que alguns pacientes apresentaram aumento e outros diminuição destas células quando comparados com o grupo controle do estudo. Em relação a expressão de FAS e FASL os resultados também apresentaram heterogeneidade. Sendo assim foi analisado cada paciente e comparados com os fatores de prognósticos e dados clínicos em cada caso. Ainda há muito para ser investigado, mas este trabalho tem como perspectivas buscar melhor entendimento da participação dos linfócitos T CD4+ nas LLC-B, expandindo as possibilidade de tratamento e busca de novos alvos terapêuticos. / B-CLL is a hematologic malignancy derived from a mature population of CD5+ Blymphocytes located in the mantle zone of the lymphoid follicles and is the most common lymphoproliferative disorders. It is a clinically heterogeneous disorder in which patients have certain frames idle for many years that can be controlled with little or no treatment. Literature reports suggest that T lymphocytes in B-CLL may be unable to initiate, sustain and complete an immune response to the malignant B cell and other antigens, and may be directly involved in tumor maintenance. The lymphocytes are activated, proliferate and polarize their response patterns to pro-inflammatory or anti-inflammatory, increasing its population and becoming able to perform their effector functions. Although the process of Th lymphocyte activation is essential for host defense, there must be a homeostatic balance, where autoreactive cells are eliminated or recurrently activated. The latter mechanism of maintenance of immune balance, gives the name of Peripheral Tolerance, and the process of activation-induced cell death (AICD) is a major mechanism for its maintenance. In this study group members of the superfamily of membrane receptors of tumor necrosis factor (tumor necrosis factor receptor, TNFR) receptors were also analyzed. The TNFR family includes many receptors, including FAS (CD95) and its ligand FasL. The central objective of this study is to investigate changes in T lymphocyte compartments as Th1, Th2, Th17 and Treg as well as members of the extrinsic death pathway, FAS and FASL in CD4+ lymphocytes. The results showed that the absolute number of CD4+, CD8+ and Th1 lymphocytes is heterogeneous, with some patients showed an increase and others decrease of these cells when compared with the control group of the study. Regarding the expression of FAS and FASL results also showed heterogeneity. Thus each patient was analyzed and compared to the prognostic factors and to clinical data in each case. Much remains to be investigated, but this work has the prospects look better understanding of the role of the B-CLL CD4+ T lymphocytes, expanding the possibilities of treatment and the search for new therapeutic targets.

Resultados obtidos pelo nosso grupo demonstraram, in vitro, que a PGE2 é capaz de modular a sobrevivência de linfócitos TCD4+ protegendo essas células da morte. Dentro do modelo de EAE, nossa hipótese é que a PGE2 liberada pelas APCs, durante a fase de indução, module a sobrevivência de linfócitos autorreativos específicos induzindo a doença. Realizamos o tratamento de camundongos submetidos à EAE com indometacina durante 5 dias e notamos que houve redução da EAE associada à redução de linfócitos produtores de IFN-γ, IL-17 e GM-CSF, e macrófagos infiltrantes e microglias ativadas, no SNC. O tratamento alterou a freqüência de células em proliferação e a frequência de células produtoras de IFN-γ e IL-17 na periferia e a concentração dessas citocinas. Esses resultados sugerem que a indometacina reduz o desenvolvimento da EAE e sua resposta antígeno-específica demonstrando a sua importância na modulação das respostas de linfócitos T na autoimunidade. / Results obtained by our group demonstrated in vitro that PGE2 is able to modulate CD4+ T cells survival protecting these cells from death. Within the EAE model, we hypothesized that PGE2 released by APCs during the induction phase, modulate survival of autoreactive specific lymphocytes by induction the disease. We carried out the treatment of EAE in mice subjected to indomethacin for 5 days and noticed that there is reduction of EAE associated with decreased IFN-γ, IL-17 and GM-CSF producing T cells, and infiltrating macrophages and activated microglia in the CNS. The results suggest that indomethacin reduces EAE and its antigen-specif response demonstrating their importance in the modulation of T lymphocyte responses in autoimmunity.