Le couplage étroit entre l'activité neuronale et l'augmentation du flux sanguin, appelé couplage neurovasculaire (CNV), est essentiel aux fonctions cérébrales. Ce processus est à la base de l'imagerie médicale cérébrale non invasive utilisée pour déterminer l'activité neuronale chez l'individu sain ou malade. Cependant, les mécanismes cellulaires et moléculaires du CNV restent encore débattus. La compréhension de ce processus permettra non seulement une interprétation plus fine des signaux d'imagerie cérébrale mais également un meilleur diagnostic des maladies neurologiques.De nombreux messagers vasoactifs sont impliqués dans le CNV du cortex cérébral. Les prostanoïdes, notamment libérés lors de l'activation des récepteurs NMDA, sont impliqués dans l'augmentation du flux sanguin cérébral. Cependant, l'origine cellulaire, moléculaire, la nature ainsi que les cibles de ces messagers lipidiques restent incertaines.La prostaglandine E2 (PGE2) et la prostacycline (PGI2), produits par les cyclo-oxygénases de type 1 ou 2 (COX-1 ou COX-2) et des enzymes terminales, sont les deux principaux prostanoïdes vasodilatateurs du cortex cérébral. Ce travail a montré que les vasodilatations induites par le NMDA dépendent de la COX-2 et nécessitent également l'activation des récepteurs EP2 et EP4 de la PGE2 et IP de la PGI2et que les neurones pyramidaux sont les principales cellules du cortex cérébral équipées pour la biosynthèse de la PGE2 et de la PGI2.L'ensemble de ces travaux démontre que les neurones pyramidaux jouent donc un rôle clé dans le CNV cortical via la libération de la PGE2. Produite par la COX-2, la PGE2 agit sur les récepteurs EP2 et EP4 et induit des vasodilatations. / The tight coupling between neuronal activity and cerebral blood flow, known as neurovascular coupling (NVC), is essential for brain functions. It is also the physiological basis of cerebral imaging, widely used to map neuronal activity in health and disease. Despite this importance, its cellular and molecular mechanisms are poorly understood. A better understanding of NVC will not only permit an accurate interpretation of cerebral imaging but also a better diagnosis of neurological diseases. In the cerebral cortex, numerous messengers are involved in NVC. Prostanoids, released during NMDA receptors activation, play a key role in NVC. However, the cellular and molecular origins, as well as the nature and the targets of this lipid messengers remain elusive. Prostaglandin E2 (PGE2) and prostacyclin (PGI2), produced by the rate limiting cyclo-oxygenases 1 or 2 (COX-1 or COX-2) and specific terminal enzymes, are the main cortical vasodilatory prostanoid. This work shows that NMDA-induced vasodilations are COX-2 dependent and require the activation of EP2 and EP4 receptors of PGE2 and IP receptors of PGI2. Furthermore, pyramidal cells are the main cell type equipped for the biosynthesis of PGE2 and PGI2 derived from COX-2 activity. In summary, these observations demonstrate that pyramidal cells play a key role in NVC by releasing PGE2 produced via COX-2 and acting on the vasodilatory EP2 and EP4 receptors.

This thesis deals with a classification of glioma grade in high and low aggressive tumours and overall survival prediction based on magnetic resonance imaging. Data used in this work is from BRATS challenge 2019 and each set contains information from 4 weighting sequences of MRI. Thesis is implemented in PYTHON programming language and Jupyter Notebooks environment. Software PyRadiomics is used for calculation of image features. Goal of this work is to determine best tumour region and weighting sequence for calculation of image features and consequently select set of features that are the best ones for classification of tumour grade and survival prediction. Part of thesis is dedicated to survival prediction using set of statistical tests, specifically Cox regression

Nach einer Gewebeschädigung stellt die Entzündungsreaktion den ersten essentiellen Schritt für die Wundheilung dar, deren anschließendes Auflösen den Übergang zur Phase der Gewebeneubildung einleitet. Voraussetzung für diesen Ablauf ist die Herunterregulierung der Aktivität proinflammatorischer M1-Makrophagen (M1-Ma) sowie die Induktion antiinflammatorischer M2-Makrophagen (M2-Ma). Zwischen diesen beiden Phänotypen steht ein breites Spektrum unterschiedlich aktivierter Ma, die in der Wundheilung aktiv sind. Die Auslöser für diesen wichtigen Übergang sind dabei weitgehend unbekannt. Es ist in in vitro Versuchen beschrieben, dass entzündlich aktivierte humane dermale Fibroblasten (dFb) die inflammatorische Aktivität von M1-Ma reduzieren und zusätzlich die Polarisierung von inflammatorisch aktivierten Monozyten zu M2-Ma fördern. Diese Effekte vermitteln sie über die Freisetzung immunmodulierender Mediatoren, insbesondere von TSG-6 und PGE2, einem Produkt der Cyclooxygenase 2 (COX 2). Bisher wurden diese Faktoren noch nicht im zeitlichen Verlauf der Entzündungsreaktion während der Wundheilung in einem in vivo Tiermodell untersucht. In dieser Arbeit konnte festgestellt werden, dass in dem angewendeten murinen in vivo Wundheilungsmodell die initiale Entzündungsreaktion nach 24 Stunden ihren Höhepunkt erreicht. Synchron dazu konnte erstmals gezeigt werden, dass das Auftreten von TSG-6 und COX-2 ebenfalls die höchste Expression am 1. Tag nach der Wundsetzung aufzeigt. In der Analyse der aufgetrennten Zellschichten der Haut wurde nachgewiesen, dass COX-2 in der epidermalen und dermalen Schicht exprimiert wird. Die Synthese von TSG-6 hingegen ist auf die Zellen in der dermalen Schicht beschränkt. Die Isolierung und Untersuchung von dFb aus dem restlichen Zellverband des Wundgewebes bestätigte dFb als Quelle für die TSG-6 Synthese. In einem weiteren Versuchsansatz mit entzündlich aktivierten humanen Keratinozyten wurde gezeigt, dass sie kein TSG-6 bilden können. Somit stellen die gewonnenen Erkenntnisse die Grundlagen zukünftiger Untersuchungen zum funktionalen Ablauf der Wundheilung dar, in welchem die dermalen Fibroblasten als zentrale Schlüsselrolle im Entzündungsgeschehen betrachtet werden müssen. Daraus können sich neue therapeutische Ansätze zur Modulation einer gestörten Wundheilung ergeben.:1 Einleitung 1.1 Aufbau und Funktion der Haut 1.2 Wundheilung 1.2.1 Phasen der Wundheilung 1.2.1 Bedeutung der Makrophagen in der Wundheilung 1.3 Beeinflussung der Entzündungsauflösung 1.4 Einfluss von dFb auf die Ma-Differenzierung 1.5 Aufgabenstellung 2 Materialien und Methoden 2.1 Materialien 2.1.1 Maus 2.1.2 Geräte und Verbrauchsmaterialien 2.1.3 Software 2.1.4 Chemikalien und molekularbiologische Reagenzien 2.1.5 Antikörper und Primer 2.2 Methoden 2.2.1 Zellkultur 2.2.2 In vivo Wundheilungsmodell 2.2.3 Aufbereitung der Gewebeproben 2.2.3.1 Gesamtwundgewebe 2.2.3.2 Auftrennung der dermalen und epidermalen Schicht 2.2.3.3 Isolierung von dermalen Fibroblasten aus Wund- und Hautbiopsien 2.2.4 Histologische Analyse 2.2.5 Zellzahlbestimmung 2.2.6 Durchflusszytometrie 2.2.7 Genexpressionsanalysen 2.2.7.1 RNA- Isolierung/Konzentrations- und Reinheitsbestimmung 2.2.7.2 Herstellung von cDNA 2.2.7.3 Quantitative Echtzeit-PCR 2.2.8 Proteinbiochemische Analysen 2.2.8.1 Proteingewinnung aus Zellkulturen 2.2.8.2 Proteinisolation aus den Wund- und Hautbiopsien 2.2.8.3 Immunoassays 2.2.8.4 Analytische Auswertung der Proteinmessungen aus den Wund- und Hautbiopsien 2.2.9 Statistische Auswertung 3 Ergebnisse 3.1 Charakterisierung der Entzündungsphase 3.1.1 Wundverschluss 3.1.2 Zeitliche Expression proinflammatorischer Mediatoren 3.1.3 Zeitliche Expression antiinflammatorischer Mediatoren 3.2 Zeitliche Expression von TSG-6 und COX-2 und deren Produkte in der Gesamtwunde 3.3 Bestimmung des Ursprungs von TSG-6 und COX-2 in der Wundheilung 3.3.1 Auftrennung des Wundgewebes in Epidermis und Dermis 3.3.1.1 Charakterisierung der Schichten 3.3.1.2 Nachweis von TSG-6 und COX-2 3.3.2 Isolierung von dFb aus dem Wundrand 3.3.2.1 Charakterisierung der separierten Zellfraktionen 3.3.2.2 Nachweis von TSG-6 und COX-2 3.4 Humanes Modell: in vitro Kultur hudFb und huKC 3.4.1 Nachweis von TSG-6 und COX-2 und deren Produkte 4 Diskussion 5 Zusammenfassung der Arbeit 6 Literaturverzeichnis A Appendix A1 Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit A2 Erklärung über die Vorbehaltlichkeit der Verfahrenseröffnung zur Verleihung des Titels Dr. med. A3 Publikationen A4 Danksagung

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Premarital fertility, that is, childbearing before first marriage, is an important yet under researched demographic topic in sub-Saharan Africa. In Zimbabwe, the distinction by marital status in fertility research is hardly drawn. Hence, a gap exists in the knowledge of premarital fertility levels. This research aims to investigate levels of, and factors associated with, premarital fertility since the onset of Zimbabwe's fertility transition in the mid-1980s. The research employed direct fertility estimation techniques to effectively compare premarital, marital, and overall fertility trends between 1988 and 2015. Cox proportional-hazards regression and forest plot analyses were then used to explain changes in factors associated with the timing of premarital first births over the same period. Data quality assessments were carried out using the method of cohortperiod fertility rates to provide explanations for any erratic results. The results showed that premarital fertility was constant and moderate, with an average of 0.7 children per woman, between 1988 and 2015. While most premarital first births consistently occurred to younger women, from 2005 onwards, they increased among women aged above 24 years and decreased among adolescents. An increase in age, commencing sexual activity after adolescence, and improved socio-economic status including level of education decreased the relative risk of having a premarital first birth. However, delaying marriage past young womanhood, history of contraceptive use, Ndebele ethnicity, and residence in regions other than Manicaland and Masvingo, especially Ndebele dominated regions, increased the same risk by 465.0%, 45.5%, 136.0% and up to 135.0% respectively. The stagnation of premarital fertility between 1988 and 2015 while both marital and overall fertility first declined and then stalled indicates that there is insufficient evidence to suggest that premarital fertility had contributed to the stall of fertility decline in Zimbabwe from the mid-1990s. The timing of premarital first births since the start of the fertility transition in the 1980s has had a strong ethnic and cultural bias. Due to evidence of the effect of migrancy and tourism on premarital fertility in border and tourism towns, an extension into the theory of migrant premarital sexual behaviour to detail the risk of premarital fertility among border town residents who interact with but are neither migrants nor tourists is recommended.

Polypeptide from Chlamys farreri (PCF) is a novel marine polypeptide compound isolated from gonochoric Chinese scallop Chlamys farreri, this study we further investigate the mechanisms of PCF exerting its anti-apoptotic effect. The results indicated that PCF, ROS scavenger NAC and NF-κB inhibitor MG132 effectively inhibited UVB-induced HaCaT cells apoptosis. PCF (2.84 mM) showed potential ROS scavenging activities in a kinetic process. PCF (1.42-5.69 mM) dose-dependently increased the expressions of Cu, Zn-SOD, CAT and GPx meanwhile decreased the expressions of p-NF-κB/p65 and COX-2 in UVB-induced HaCaT cells. Additionally, pretreatment with NAC significantly declined the generation of ROS and the expression of p-NF-κB/p65. We concluded that ROS, NF-κB and COX-2 are involved in UVB-induced HaCaT cells apoptosis, PCF exerts its protective effects via scavenging ROS, increasing the expression of antioxidative enzymes and inhibition the activation of NF-κB and COX-2.

NSAIDs depress prostaglandins synthesis through inhibition of COX-1 that is involved in maintaining cell integrity and COX-2 that, although presents particularly in the kidneys, is overexpressed in response to inflammation. Both the beneficial and side effects of NSAIDs are, therefore, through their inhibition of COX enzymes. Introduction of COX-2-selective inhibitors has improved the safety profile of the drugs with regard to their most common side effect which occurs at the gastrointestinal level but has not rendered them less cardio-nephrotoxic. Renal side effects of NSAIDs are rare, sometimes transient and often reversible upon drug withdrawal. The incident rate and the severity of the renal side effect, however, increase in patients with risk factors such as those with diabetes, heart failure, renal dysfunction and in the elderly. The side effects range from electrolyte retention and reduce glomerular filtration to nephritic syndrome and chronic renal failure. These effects are shared among NSAIDs with evidence of dose and exposure dependency. There is no known predictor for the nephrotoxicity. However, a relationship has been found between high plasma concentration and the renal adverse effect of NSAIDs. The usefulness of therapeutic drug monitoring in patients with risk factors needs to be explored.

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京都大学 / 0048 / 新制・課程博士 / 博士(理学) / 甲第20884号 / 理博第4336号 / 新制||理||1623(附属図書館) / 京都大学大学院理学研究科数学・数理解析専攻 / (主査)教授 並河 良典, 教授 雪江 明彦, 教授 森脇 淳 / 学位規則第4条第1項該当 / Doctor of Science / Kyoto University / DFAM

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