La voie KRAS/BRAF/MEK/ERK MAP Kinase joue un rôle clé dans le contrôle de la prolifération des cellules épithéliales intestinales normales et cancéreuses. En effet, on retrouve des mutations du gène KRAS dans près de 35 à 40% des cancers colorectaux et une mutation du gène BRAF dans 10 à 15% des cas. Ces mutations de type gain-de-fonction sont mutuellement exclusives, ce qui suggère que la signalisation MEK/ERK qui est en aval de BRAF joue possiblement un rôle crucial dans le développement de plus de 60% des cancers colorectaux. Notre laboratoire a d’ailleurs rapporté que l’expression d’une forme mutante hyperactive de MEK1 est suffisante pour induire la transformation des cellules épithéliales intestinales normales en culture. Cette transformation est caractérisée par une transition épithélium-mésenchyme (EMT) conférant aux cellules des capacités tumorales, invasives et métastatiques. Afin de mieux comprendre les mécanismes moléculaires impliqués dans les effets transformant de MEK1, une analyse comparative par micropuces d’ADN (Affymetrix) a été effectuée et celle-ci a montré que le gène codant pour la protéine CDK8, une kinase dépendante des cyclines, est un des gènes les plus induits (12 fois) par l’hyperactivation de MEK1. Ce résultat suggèrerait l’implication de CDK8 dans l’oncogenèse colorectale induite par l’hyperactivation de la voie KRAS/MAP Kinase. De manière intéressante, nous avons d’abord mis en évidence que CDK8 était surexprimée dans des tumeurs de patients atteints de cancer colorectal de différents stades ainsi que dans des lignées cancéreuses colorectales humaines. Parmi ces lignées cellulaires analysées, nous avons mis en évidence que cette surexpression était en partie dépendante de l’activité MEK. Nous avons aussi confirmé la surexpression de CDK8 dans des lignées de cellules épithéliales intestinales de rat exprimant les oncogènes KRAS ou BRAF ou le mutant de MEK1 constitutivement actif. La baisse d’expression de CDK8 par l’utilisation d’un shARN a révélé que CDK8 contribue à l’hyperprolifération cellulaire ainsi qu’à la croissance en indépendance d’ancrage induite par l’expression du mutant hyperactif de MEK1. De plus, la baisse d’expression de CDK8 atténue le phénotype fibroblastique des cellules transformées par l’oncogène BRAF ou le mutant de MEK1 constitutivement actif, qui exhibent un phénotype plus épithélial. Nous avons pu mettre en évidence que CDK8 serait impliqué dans l’expression de gènes liés à la morphologie cellulaire tel que Snail1, Snail2 et Gem. Nos résultats montrent donc que CDK8 contribue au potentiel oncogénique de la voie MAP Kinase dans les cellules épithéliales intestinales en modulant leurs capacités prolifératives et leur transformation morphologique.

Plusieurs évidences cliniques et expérimentales soutiennent un rôle important de la dérégulation du récepteur à activité tyrosine kinase (RTK) Met dans l’étiologie et la progression du cancer colorectal (CCR). En effet, Met contrôle plusieurs fonctions biologiques nécessitant une étroite régulation telles que la prolifération, la survie cellulaire, la migration et l’invasion. Lorsqu’une forme constitutivement active de Met, Tpr-Met, est exprimée dans des cellules épithéliales intestinales (CEI), celles-ci se transforment et acquièrent des pouvoirs oncogéniques. Par des analyses de protéomique quantitative, notre équipe a démontré que la transformation induite par Tpr-Met dans les CEI était accompagnée d’une modulation des niveaux de protéines impliquées dans la régulation du cytosquelette, incluant une diminution de 31,2 fois de transgéline (TAGLN). Étant une protéine régulant plusieurs processus cellulaires de par sa capacité à réorganiser le cytosquelette d’actine, nous avons émis l’hypothèse que la perte de TAGLN dans le CCR serait due à la suractivation du récepteur Met et que celle-ci contribuerait aux fonctions oncogéniques de Met. Nos travaux de recherche indiquent, pour la première fois, que Met régule négativement la protéine TAGLN de façon dépendante et indépendante de MEK, notamment par le recrutement des protéines Shc et Grb2 aux résidus tyrosine du récepteur. De plus, par la réexpression de TAGLN dans les CEI transformées par Tpr-Met, nous démontrons que la perte de TAGLN contribue aux fonctions oncogéniques de Met, telles que la croissance au-delà de la confluence et en indépendance d’ancrage, la migration, ainsi que la croissance de tumeurs in vivo chez la souris. De plus, cette étude valide cliniquement la corrélation inverse entre l’expression de Met et de TAGLN dans le CCR. Étonnamment, à des faibles niveaux d’expression de MET, l’expression de TAGLN est corrélée de façon négative avec la survie des patients. Au contraire, à des hauts niveaux de MET, l’expression de TAGLN ne permet pas une stratification des patients selon leur pronostic de survie. En conclusion, nous démontrons que le RTK Met régule négativement TAGLN. Cependant, chez les patients où cette régulation n’a pas lieu, l’expression de MET protègerait ceux-ci d’un mauvais pronostic. Cette étude suggère que les niveaux de TAGLN et de MET pourraient représenter des biomarqueurs permettant d’identifier en clinique les patients atteints de CCR susceptibles de bénéficier de thérapies ciblant le récepteur Met.

Dans le monde actuel, il demeure encore que le cancer colorectal soit une des premières causes de mortalité par cancer. Le développement et la progression de ce cancer fait intervenir des événements complexes comme les mutations oncogéniques mais aussi la surexpression de différents récepteurs membranaires dont les intégrines. Dans l'intestin grêle, l'intégrine α1β1 est exprimée uniquement par les cellules prolifératives de la crypte. Ce profil supporte le rôle rapporté pour cette intégrine dans le recrutement de la cavéoline-1 et l’activation en aval, via Shc, de la voie proliférative Ras/ERK dans les fibroblastes. L’expression de la sous-unité α1 n’a pas été décrite dans le tissu colique normal et tumoral. Chez la souris, l'intégrine α1β1 soutient la motilité des cellules tumorales mammaires et, de concert avec le facteur oncogénique Kras, elle potentialise la croissance et l’invasion tumorales. Ces rôles ne sont pas connus dans le cancer colorectal. L’objectif dans cette étude est d’analyser l’expression de la sous-unité α1 dans le cancer colorectal, de définir les facteurs de régulation de son expression et d’identifier les rôles de l’intégrine α1β1 dans la progression du cancer colorectal. Mes expériences de recherche ont permis de montrer que la sous-unité α1 est présente dans 65% des adénocarcinomes colorectaux et que son expression est observée non seulement dans les cellules épithéliales mais aussi dans les cellules du microenvironnement de la tumeur. Mes résultats ont contribué à l’identification de la sous-unité α1 comme une nouvelle cible directe de l’oncogène MYC dans le cancer colorectal. J’ai démontré que MYC se lie directement au promoteur du gène ITGA1 au niveau de deux éléments de réponse spécifiques. Ce contrôle s’est reflété par une corrélation significative entre l’expression des deux protéines MYC et α1 dans 72% des adénocarcinomes étudiés. J’ai pu également montrer pour la première fois que l’intégrine α1β1 est importante pour la prolifération des cellules tumorales colorectales ainsi que pour leur migration et leur survie. De plus, en utilisant des modèles de xénogreffes, j’ai observé que cette intégrine est importante pour la croissance des tumeurs colorectales, et son absence induit également une importante nécrose tumorale. Mes découvertes apportent de nouvelles connaissances dans la compréhension de l’implication de l’intégrine α1β1 dans la carcinogenèse colorectale. Cette intégrine pourrait représenter une cible thérapeutique intéressante dans le traitement du cancer colorectal.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Colorectal Cancer is the main type of cancer in Spain. Up to 90% of the cases are sporadic in nature and its aetiology is still unclear. It is supposed to be a multi-factorial disease, where factors play an important role in the tumor onset and development, like microbiota. The main goal of this study was to describe and quantify the bacterial community of the intestinal mucosa associated to colorectal cancer patients. This work has revealed the existence of a bacterial dysbiosis in colorectal cancer patients, which is in agreement with previous research. Specific phylotypes previously descrived using stool samples and also new phylotypes were associated with this disease.Furthermore, streptococcal populations have been studied and also a case report from a patient who present an infection caused by E. faecalis at the same time of CRC diagnosed. Future research should focus on specific aspects of intestinal microbiota such as its interaction with the host, together with the mechanisms by which bacteria can affect on the onset of tumor in the colon. / El càncer colorectal és el tipus de càncer més abundant a Espanya. Fins el 90% dels casos són d'origen espontani i la seva etiologia és desconeguda malgrat existeixen diversos factors que poden afectar en el desenvolupament tumoral, com la microbiota. L'objectiu d'aquesta tesi ha estat analitzar la composició de la comunitat microbiana en mostres de mucosa intestinal quantitativa i qualitativament. Els resultats mostren una disbiosi en els malalts de càncer colorectal i una associació amb l'augment o disminució d'espècies bacterianes, així com l'augment de determinats filotips/gèneres. També s'ha analitzat les poblacions d'estreptococs i l'exposició d'un cas clínic d'un pacient amb càncer colorectal amb una infecció causada per E. faecalis. Estudis focalitzats en aspectes més específics de la relació hoste-microbiota, així com explorar nous mecanismes induïts per bacteris són necessaris per comprendre alguns aspectes de la carcinogènesis colorectal.

L'épithélium intestinal est en constant renouvellement et les mécanismes qui contrôlent la prolifération y sont parfaitement orchestrés. Le facteur de transcription E2F4 est un régulateur clé de la transition G1/S, de la prolifération et de l'homéostasie des cellules épithéliales intestinales. Contrairement à E2F1, la localisation cellulaire d'E2F4 varie en fonction de l'état prolifératif des cellules : il est exprimé majoritairement au cytoplasme des cellules quiescentes ou différenciées et au noyau des cellules prolifératives. Dans cette thèse, les mécanismes de contrôle de la localisation d'E2F4, de sa phosphorylation et de son expression, de même que les mécanismes qui contrôlent l'entrée en phase S des cellules épithéliales intestinales normales humaines (HIEC) ont été analysés. Nos résultats démontrent que l'activation de la signalisation MEK/ERK par le sérum est requise pour la translocation nucléaire d'E2F4 et la transition G 1/S des HIEC. Par contre, la stimulation du sentier MEK/ERK par l'EGF n'est pas suffisante à induire ces événements: l'inhibition concomitante des GSK3?/? ou des p38?/? est aussi requise. En effet, la combinaison de l'EGF ou du FGF9 avec un inhibiteur pharmacologique des GSK3 entraîne la translocation nucléaire d'E2F4 et l'entrée en phase S. De manière analogue, l'inhibition des p38 en combinaison avec l'EGF cause aussi la translocation nucléaire d'E2F4 et l'entrée en phase S des HIEC. Par ailleurs, l'activation des IKK?/? semble aussi requise pour la translocation nucléaire d'E2F4 et la transition G1/S des HIEC induites par le sérum. Ensuite, nos résultats indiquent qu'E2F4 est rapidement phosphorylé suivant la stimulation par le sérum de manière dépendante du sentier MEK/ERK. Ainsi, des essais kinases in vitro démontrent qu'ERK1 phosphoryle efficacement E2F4, potentiellement sur les S244 et S384. Nos résultats suggèrent aussi que GSK3? interagit avec E2F4, principalement dans les cellules quiescentes, et pourrait alors le phosphoryler. Par ailleurs, E2F4 est phosphorylé, surexprimé et localisé au noyau des adénomes colorectaux humains. De plus, les mutants d'E2F4 retrouvés dans les cancers colorectaux avec instabilité des microsatellites, E2F4(Ser) 12 et E2F4(Ser)14 , sont plus fortement exprimés en raison d'une stabilité accrue et ont une meilleure activité transcriptionnelle. Nous démontrons aussi l'existence de 2 formes principales du partenaire d'interaction d'E2F4, DP-2, exprimées dans les HIEC: DP-2 40 , dont l'expression augmente avec l'entrée en phase S et DP-266 , dont l'expression diminue. De plus, DP-2 40 est surexprimée dans les cancers colorectaux humains et pourrait alors y favoriser la localisation nucléaire d'E2F4. En conclusion, nous avons identifié des mécanismes de régulation du facteur de transcription E2F4 et de l'entrée en phase S des HIEC. Cependant, ces mécanismes sont altérés lors de la carcinogenèse. D'ailleurs, la surexpression et la localisation aberrante d'E2F4 de même que la surexpression de DP-2 40 dans les cancers colorectaux pourraient contribuer à l'hyperprolifération et à la formation de cancers dans le côlon et le rectum. [symboles non conformes]

Abstract: Advances in curing rectal cancer came from successful chemoradiotherapy. Platinum-based drugs such as oxaliplatin have also been studied and integrated in treatment strategies against rectal cancer. Although platinum-based drugs can act as radiosensitizers, their radiosensitizing activity is limited by their narrow therapeutic index which avoids the dose escalation. In addition, it is important also to optimize the schedule of drug administration with radiation treatment to gain advantage of drug-radiation interactions and maximize tumor response. We evaluated the new liposomal formulation of cisplatin and oxaliplatin (Lipoplatin and Lipoxal, respectively) that should increase the anticancer effectiveness while minimizing the side effects. We investigated different chemoradiation schedules to assess the best antitumor efficacy with regard to our hypothesis of the "true" concomitant chemoradiotherapy which consist in the addition of radiation at the time of maximum accumulation of platinum in the DNA of cancer cells. We performed in vitro studies using human colorectal carcinoma HCT116, and in vivo using nude mice HCT116 xenograft. Pharmacokinetic studies on platinum accumulation were measured by inductively coupled plasma mass spectrometry. Regarding the results of DNA-platinum concentrations, the synergy with radiation was assessed for in vitro and in vivo studies. Cytotoxicity was determined by a colony formation assay, while the resulting tumor growth delay in animal model was correlated to induction of apoptosis and histophatology analyses. The synergism of combined treatments was evaluated using the combination index method. In this study, a radiosensitizing enhancement was observed with combining radiation treatment with cisplatin, oxaliplatin and their liposomal formulations in both in vitro and in vivo studies. Variations of platinum accumulation with incubation time in normal and tumor tissues and in different cell compartments, as well as platinum-DNA were measured. A higher level of synergism was observed when radiotherapy was performed in vitro at 8 h of exposure and in vivo at 4 and 48 h after drug administration, which corresponded to the times of maximal platinum binding to tumor DNA. These results were correlated to a highest induction of apoptosis and a low mitotic activity. In conclusion, the optimal treatment schedule of chemoradiotherapy is dependent on the time interval between drug administration and radiation, which was closely associated to the kinetics of platinum accumulation to DNA and the intracellular concentration of the platinum drugs. Regarding our hypothesis, administered radiotherapy to the time intervals of maximum synergism could improve efficacy of chemoradiation treatment. This should be confirmed in clinical trials. //Résumé: Les progrès des traitements du cancer colorectal proviennent principalement des succès en chimio-radiothérapie. Toutefois, l'augmentation de l'activité radiosensibilisante du cisplatine et de l'oxaliplatine est principalement limitée par leur toxicité ce qui limite la dose administrée. Par conséquent, l’optimisation de la séquence et de la cédule d’administration entre la chimiothérapie et la radiothérapie devient essentielle pour maximiser l’interaction du rayonnement ionisant et de la chimiothérapie et ainsi optimiser la réponse tumorale. Notre objectif est de développer une cédule optimale de la chimio-radiothérapie pour obtenir la meilleure efficacité anti-tumorale tout en minimisant les effets secondaires aux tissus sains. Pour atteindre ce dernier objectif, nous avons également évalué la nouvelle formulation liposomale de cisplatine et d’oxaliplatine (Lipoplatin™ et Lipoxal™, respectivement) qui ont pour but d'accroitre l'efficacité anticancéreuse tout en réduisant les effets secondaires. Nous avons étudié la séquence optimale de radio-chimiothérapie en lien avec notre hypoThèse de "vraie" concomitance qui favorise l'ajout de rayonnement au moment de l'accumulation maximale de platine dans l'ADN des cellules cancéreuses. Nous avons effectué des études in vitro utilisant le carcinome colorectal humain HCT116, et in vivo sur des souris nue HCT116 xénogreffe. Les études pharmacocinétiques sur l'accumulation de platine ont été mesurées par spectrométrie de masse couplée au plasma induit. La cytotoxicité a été déterminée par un essai de formation de colonie, tandis que le retard de croissance tumorale obtenue en modèle animal est corrélé à l'apoptose et analyses histopathologiques. La synergie des traitements combinés a été évaluée en utilisant l'indice de combinaison. Dans cette étude, nous avons observé une amélioration de la radiothérapie combinée avec le cisplatine, l'oxaliplatine et leurs formulations de liposomes à la fois in vitro et in vivo. Des variations entre l'accumulation du platine dans les cellules cancéreuses, de tissus normaux et tumoraux, ainsi que des adduits du platine à ADN en fonction de la cédule d'administration du médicament ont été observées. Un fort effet concomitant in vitro a été observé lorsque la radiothérapie a été délivrée à 8 h et in vivo à 4 et 48 h après l'administration du médicament, ce qui correspondait au temps de liaison maximale du platine à l'ADN tumoral. L'augmentation de la radiosensibilisation a été corrélée à une élévation de l’apoptose et une réduction de l’activité mitotique. La cédule de traitement optimal de la chimio-radiothérapie dépend de l'intervalle de temps entre l'administration de la radiation et de la drogue, ce qui a été étroitement associé à la cinétique d’accumulation de platine à l’ADN et de leurs concentrations intracellulaires. En conclusion, les meilleurs résultats in vitro et in vivo pourraient être ultérieurement confirmés en essai clinique pour valider ces concepts.

Les Bmps sont des morphogènes jouant des rôles dans l’embryogenèse et l’organogenèse du tube digestif. Les BR-Smads, Smad1, Smad5 et Smad8, sont les effecteurs intracellulaires de cette cascade de signalisation et ils assurent la biodiversité des réponses biologiques associées aux Bmps. Plusieurs études ont démontrées des rôles importants pour le TGF-β dans le cancer colorectal et l’inflammation intestinale. Cependant, très peu d’études se sont attardées aux rôles pouvant être joués par d’autres membres de la superfamille du TGF-β dans ces pathologies. Dans cette étude, le modèle de souris possédant la délétion de Smad5 strictement à l’épithélium a permis de démontrer le rôle spécifique de cet effecteur dans les diverses actions associées à la signalisation des Bmps dans ce compartiment cellulaire. La perte conditionnelle de Smad5 cause un allongement villositaire, une hyper migration et une relocalisation cytoplasmique de la E-cadhérine dans les cellules épithéliales. Cette étude permet de démontrer l’importance de la signalisation des Bmps dans les maladies inflammatoires intestinales, puisque les défauts occasionnés par la perte de Smad5 au niveau de l’épithélium entrainent une plus grande susceptibilité à l’inflammation intestinale et des défauts importants dans la réparation la barrière épithéliale. Des mutations causant l’inhibition de la signalisation des Bmps sont fréquemment retrouvées chez des patients atteints du syndrome de JPS possédant un risque élevé de développer le cancer colorectal. Des études ont démontré l’implication des Bmps dans le maintien de l’homéostasie et l’initiation de la polypose intestinale, sans toutefois discriminer le mécanisme et le type cellulaire responsable de l’induction de ce phénotype. Les études antérieures du laboratoire ont permis de démontrer que la perte des Bmps strictement épithéliale était insuffisante pour initier la polypose colique, suggérant une implication de cette signalisation au niveau des cellules extra-épithéliales. Le modèle murin ayant la délétion du récepteur Bmpr1a dans le mésenchyme seulement a permis de mettre en évidence un rôle essentiel de cette signalisation dans le contrôle du microenvironnement entourant les cellules épithéliales et l’induction de la polypose colique. Le modèle cellulaire a révélé un profil transcriptionnel s’apparentant à celui retrouvé dans le microenvironnement des tumeurs de cancer colorectal. Cette étude démontre que la signalisation des Bmps mésenchymateuse est primordiale pour contrôler l’homéostasie intestinale et l’initiation de la polypose.

Les réponses adaptatives fonctionnelles (secondaires à des modulations de la signalisation cellulaire) peuvent contribuer à la résistance des tumeurs humaines aux traitements ciblés. Ce travail vise à caractériser les changements induits par la chimiothérapie dans le phosphokinome de cellules de cancer du côlon, et à sélectionner des combinaisons de médicaments synergiques en ciblant les kinases dont l’activation est la plus importante. Nous avons créé des scripts informatiques pour l’analyse sur le logiciel de calcul R de données provenant de tests cytotoxiques avec des matrices de combinaison de doses à deux ou trois médicaments. Nous avons profilé les changements induits par différents médicaments sur des cellules de la lignée HT29 xénogreffées dans des souris immunodéprimées. Nous avons testé le 5FU, l’oxaliplatine, l’irinotecan, le cetuximab ainsi que les combinaisons de ces médicaments. Nous avons sélectionné les kinases activées par le traitement par irinotecan, notamment AKT et MEK1, et nous avons testés in vitro et in vivo des combinaisons à deux médicaments d’inhibiteurs de ces deux kinases et l’irinotecan sur 6 lignées de cancer du côlon. Enfin nous avons testés in vitro la combinaison des trois médicaments. Nous avons observé que la combinaison d’un inhibiteurs d’AKT et de MEK ainsi que la combinaison des trois médicaments étaient caractérisées par un synergisme significatif Cette étude a démontré que la chimiothérapie induit une reprogrammation des voies de signalisation intracellulaires, et fournit le rationnel pour une évaluation du profilage de la reprogrammation du phosphokinome comme outil pour développer de nouvelles combinaisons de médicaments. / Functional (i.e. due to cellular machinery modulations) adaptive responses could also contribute to human tumor resistance to targeted drugs. We hypothesized that the activation of tumor cell kinases in response to chemotherapy treatment could render the cell depending on them, and that the inhibition of these activated kinases could achieve a synergistic effect with chemotherapy agents. We compiled R scripts for analysis of data from cytotoxic tests with dose matrix combinations of 2 or 3 drugs. We evaluated phosphokinome rewiring induced by 5FU, irinotecan, oxaliplatin and cetuximab when these drugs were used alone or in combination on mice xenografted with HT29 cell line. We observed an activation of AKT and MEK1 after irinotecan treatment, and we tested two- and three drug combinations of BKM120, an AKT inhibitor, MEK162, a MEK inhibitor, and irinotecan. We showed that BKM120 and MEK162 are synergistic, as well as the combination of the three drugs. Our study shows that chemotherapy induces a significant rewiring of intracellular signaling pathways, and that profiling phosphokinome remodeling after chemotherapy treatment is useful in order to design synergistic drug combinations.

Le champ de la pharmacogénétique est d'une importance cruciale en oncologie pour optimiser la sélection du traitement à utiliser en fonction du profil génomique du patient et de la tumeur. En effet, au-delà des caractéristiques spécifiques de la tumeur, le génome de l'individu explique une grande partie de la variation de la réponse du observée à des agents chimiothérapeutiques à la fois en terme d'efficacité et de toxicité. Les patients atteints de cancer colorectal (CCR) sont susceptibles de recevoir une ou plusieurs lignes de chimiothérapie avec une efficacité variable et de faire l'expérience des effets secondaires connexes. Il est donc essentiel d'optimiser l’arsenal thérapeutique pour améliorer l’efficacité des traitements en évitant au maximum les effets indésirables. Le but des études de pharmacogénétique est d'étudier spécifiquement pour chaque médicament les voies métaboliques impliquées et leurs variations interindividuelles potentielles secondaires à des mutations génomiques ou somatiques. Cette recherche vise ainsi à identifier les biomarqueurs pronostiques et prédictifs qui aideront à une meilleure sélection de traitement. Pour les patients atteints de CRC, le bénéfice de survie de l'administration de la chimiothérapie adjuvante chez les patients de stade II et III reste à évaluer. En effet, l'avantage de survie donné par la perfusion de 5-fluorouracile en adjuvant (avec ou sans oxaliplatine) a été montré pour les patients de stade III CRC mais est encore indéterminé pour les patients de stade II CRC. Par définition, les mutations somatiques sont détectées dans le génome des cellules tumorales et ont été associées à la réponse aux agents chimiothérapeutiques. En outre, plusieurs rapports ont suggéré l'importance du rôle des variations héréditaires (génome constitutionnel) pour la réponse aux médicaments et à la prévision des effets secondaires. Dans ce travail, je me suis concentrée sur la relation entre les polymorphismes et la réponse aux chimiothérapies chez les patients de stade II - III CRC. J'ai observé que la cycline D1 (CCND1), les canaux sodique voltage-dépendants (SCN1A), les régulateurs de la voie WNT / β - caténine, KSR et les gènes de cellules souches cancéreuses pouvaient prédire la réponse et la survie de patients traités pour CCR en situation adjuvante. / The pharmacogenetics field is of crucial importance in oncology to optimize the selection of which chemotherapy regimen to use according to the patient’s and tumor’s genomic profile. Indeed, beyond the specific tumor characteristics, the individual’s inherited genome accounts for a large proportion of the variation in patient’s response to chemotherapeutic agents both in term of efficiency and toxicity. Patients with colorectal cancer are likely to receive one or several lines of chemotherapy with variable efficacy and to experience some related side effects. It is therefore critical to tailor the best therapeutic arsenal to improve treatments efficacy meanwhile avoiding adverse reactions susceptible to lead to treatment disruption as much as possible. The purpose of pharmacogenetics studies is to specifically investigate for each drug the implicated metabolic pathways and their potential individual variations related to genomic or somatic mutations. This research aims at identifying both prognostic and predictive biomarkers that will help for the best treatment selection. In CRC, one important issue remains to evaluate the survival benefit of adjuvant chemotherapy administration in patients with stage II and III CRC. In this setting, the survival advantage given by adjuvant 5-fluoruracil-infusion (with or without oxaliplatin) has been shown for patients with stage III CRC but is still undetermined for patients with stage II CRC. By definition somatic mutations can be found in tumor cells genome and have been related with response to chemotherapeutic agents. In addition, several reports suggested the important role of inherited variations (constitutional or germ line) for drug response and side effects prediction.