Résumé : Cette étude a pour but de proposer une modélisation théorique du processus de transition des perceptions de l’état de santé de femmes diagnostiquées d’un cancer du sein selon une perspective infirmière. Les objectifs sont d’explorer les perceptions de l’état de santé en phase pré et post transitoire, définir le processus de devenir malade d’un cancer du sein et modéliser la transition des perceptions de l’état de santé. Un devis qualitatif de théorisation ancrée a été utilisé. Trente-deux femmes ont participé à une entrevue semi-dirigée soit 30 femmes à différents moments dans la trajectoire de la maladie, une femme en santé porteuse du gène Breast Cancer 1 BRCA1 et Breast Cancer 2 (BRCA2) et une femme en santé sans historique de cancer du sein dans sa famille. Le recrutement s’est déroulé dans trois milieux de la région Mauricie Centre-du-Québec: un centre hospitalier tertiaire, un centre hospitalier secondaire et une université. L’analyse des données a été réalisée simultanément avec la collecte selon les trois niveaux de codage (ouvert, axial et sélectif) de Strauss et Corbin (1998). Les résultats découlant de cette recherche sont une modélisation du processus de transition des perceptions de l’état de santé de femmes atteintes d’un cancer du sein. Il ressort de cette modélisation trois grandes catégories a) les perceptions de la santé et de la maladie avant la transition, b) la transition et c) les perceptions de la santé et de la maladie après la transition. La première catégorie, soit avant la transition, se divise selon les concepts d’invulnérabilité, d’opposition à la maladie, de mort, de peur et de doute si hérédité. La transition des perceptions de l’état de santé s’échelonne sur une période de deux ans, soit un an entre le moment de l’annonce du diagnostic et la fin des traitements et une autre année jusqu’à l’atteinte d’un état de santé-modifié, pendant laquelle les participants traversent quatre étapes itératives (réagir émotionnellement, faire face à la situation, développer une nouvelle conception de la vie et réagir aux représentations du cancer) qui peuvent être simultanées à travers desquelles elles ne se sentent pas malades d’un cancer du sein. Puis, les perceptions de la santé et de la maladie après la transition changent pour devenir un état de santé caractérisé par la perception plus holistique et précieuse de la santé. Le cancer est désormais une épreuve surmontable dont personne n’est à l’abri. Cette étude met en évidence l’apprentissage de vivre avec une épée de Damoclès au-dessus de la tête une fois la transition terminée. La poursuite d’une analyse de concept comparative entre la transition, la trajectoire de la maladie, le deuil et l’adaptation est une piste de développement à poursuivre en recherche. Du côté clinique, la présente étude offre une modélisation qui est utile aux infirmières, afin de mieux comprendre les phases transitoires et ainsi adapter les soins, donner de l’information, des ressources et, surtout, normaliser les perceptions selon les étapes de la transition. Il est important de former les infirmières sur l’exploration des perceptions de l’état de santé des femmes atteintes d’un cancer du sein. / Abstract : This study aims to propose a theoretical model of the transition process perceptions of health status of women diagnosed with breast cancer in a nursing perspective. Although the experience of living with a diagnosis of breast cancer has been an increasing number of studies over the past two decades, it still raises many conceptual questions. Thus, the transition between being healthy, being diagnosed with breast cancer overnight without experiencing systemic symptoms and being healthy again was the subject of this thesis. Considering the current state of the literature and the purpose of research, the author has used a Grounded Theory methodology (Strauss & Corbin, 1998) to guide this study because it emphasizes the study processes and social interactions. Thus, to reach diversity of women, the author uses three settings: a tertiary hospital, a secondary hospital and a university. Collection and data analysis were carried out from 32 semi-structured interviews with women at different times in the course of chronic disease (n = 30), healthy women carrying the BRCA1 gene and a woman without health history of breast cancer in her family. From the conceptualization emerged three broad categories or concepts defined by their attributes and articulated in an explanatory model. These categories are: a) perceptions of health and disease before the transition, b) transition and c) perceptions of health and illness after the transition. The first category of perceptions of health and disease before the transition is divided according to the concepts of invulnerability, opposite to the disease perceptions of health and death, fear and doubt if heredity. The transition begins at the moment of the diagnosis and lasts up to one year following the end of treatments. React emotionally to deal with the situation, develop a new conception of life and respond to representations of cancer are circular stages of transition process. The central category of the transition is defined by not feeling sick. The personal, interpersonal and social factors influence these perceptions. Then, once the chemotherapy and radiotherapy are completed, women are in a state of health change. The changing perceptions of health and illness after the transition begins is characterized by perception of health that are more holistic and valuable. Cancer is now a surmountable event that nobody is immune. The salient point emerging from this research is to learn to live with a sword of Damocles over the head when the participants find themselves in a state of health changed.

Résumé: La majorité des femmes ayant un cancer du sein en stade précoce sont traitées par radiothérapie impliquant souvent l’irradiation du sein entier. Malgré l’efficacité de cette modalité de traitement, la dose de radiation n’est pas optimale pour éliminer toutes les cellules cancéreuses résiduelles, mais plutôt pour obtenir les meilleurs résultats à long terme avec le moins de complications possibles. Les effets secondaires observés résultent tous de processus inflammatoires engendrés par la radiation. L’augmentation de l’expression et de l’activité de molécules inflammatoires, notamment la cyclooxygénase-2, dans les tissus normaux et malins stimulent l’invasion et l’angiogenèse tumorales, deux mécanismes importants menant à l’établissement de métastases. Le but global de ce projet de recherche est d’améliorer la radiothérapie en tentant de réduire la récurrence du cancer du sein. Les objectifs spécifiques étaient de déterminer grâce à l’imagerie par résonance magnétique que l’irradiation du stroma sain pouvait augmenter in vivo la capacité d’invasion des cellules cancéreuses du sein, stimuler la néovascularisation tumorale et qu’une co-administration à la radiothérapie d’un agent anti-inflammatoire inhibiteur sélectif de la cyclooxygénase-2 pouvait prévenir l’augmentation radio-induite de cette invasion. Dans notre étude, nous avons établi une méthode utilisant l’imagerie par résonance magnétique pour mesurer rapidement l’angiogenèse in vivo chez la souris dans des implants de Matrigel. Cette méthode servira ultérieurement à analyser l’effet de la radiation sur l’angiogenèse tumorale. Nous avons également suivi chez un modèle de souris l’invasion des cellules cancéreuses mammaires implantées après irradiation du tissu sain. Nous avons démontré que l’irradiation du tissu sain augmente l’invasion des cellules cancéreuses mammaires. L’invasion radio-induite est stimulée par une irradiation unique de 30 Gy tout comme avec un protocole d’irradiations fractionnées de 5x7,5 Gy se rapprochant plus des doses utilisées en clinique. Ensuite, un traitement avec un inhibiteur sélectif de cyclooxygénase-2, soit le NS-398, a été effectué. Le NS-398 limite l’augmentation radio-induite de l’invasion. Ces résultats supporteraient le développement de nouveaux traitements basés sur des inhibiteurs de COX-2 pour augmenter l’efficacité de la radiothérapie chez les femmes ayant un cancer du sein. / Abstract: Most women with early breast cancer are treated with radiotherapy to the whole breast. Despite the efficiency of this treatment, the dose of radiation is not calculated to eliminate all the residual cancer cells, but rather to obtain the best long-term results with minimal side-effects. The observed side-effects all result from inflammatory processes caused by radiation. Increase of inflammatory molecules expression and activity, such as cyclooxygenase-2, in normal and malignant tissues induce invasion and tumour angiogenesis. Both of these important mechanisms lead to metastasis formation. The general aim of this research project is to improve radiotherapy by decreasing breast cancer recurrence. Specific objectives were to determine with magnetic resonance imaging that irradiation of normal tissues could increase breast cancer cells invasiveness in vivo, stimulate tumour neovascularization and prevent radiation-enhanced invasion by the administration of an anti-inflammatory agent inhibiting selectively the cyclooxygenase-2 during radiotherapy. In this study, we have developed a new assay to monitor angiogenesis in Matrigel plugs in live mice using magnetic resonance imaging. This method would be a promising tool to test the effect of radiation on tumour angiogenesis. We also followed in a mouse model the invasion of mammary cancer cells implanted post-irradiation of healthy tissues. We demonstrated that irradiation of healthy tissues leads to an increase in mammary cancer cells invasion. Radiation-induced invasion was observed with a unique 30 Gy dose as well as with a more clinically-relevant fractionated protocol consisting in 5 irradiations of 7.5 Gy. Then, mice were treated with NS-398, a selective inhibitor of cyclooxygenase-2. NS-398 limits the increase of invasion stimulated by radiation. These results could support new treatments development based on COX-2 inhibition to increase radiotherapy efficiency for women with breast cancer.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Le récepteur des oestrogènes (RE) peut moduler l’expression de gènes impliqués dans les processus de prolifération et d’apoptose cellulaires. Cette régulation est possible par le recrutement de complexes corégulateurs. Dans ces complexes, l’activité répressive s’explique essentiellement par la présence d’histones désacétylases (HDAC). Cette famille de protéines est composée de 18 membres classés en 4 groupes. Cette répartition est due aux similarités structurales et de fonctions de ces enzymes. Il y a la classe I (HDAC 1, -2, -3, -8), la classe II (HDAC 4, -5, -6, -7, -9, -10) et la classe IV (HDAC 11) qui ont une activité Zn2+ dépendante alors que la classe III (Sirt1-7) recense les HDAC avec une activité NAD+ dépendante. Des résultats récents du laboratoire ont montré, qu’au niveau ARNm, il y avait un important différentiel d’expression de HDAC9 entre les lignées cellulaires de cancer du sein RE positive et négative ou résistante au tamoxifène. Durant ma thèse, j’ai démontré que la régulation de HDAC9, au niveau de son expression, comme au niveau de ses fonctions, affecte la signalisation oestrogénique en modulant l’expression et l’activité transcriptionnelle de REα. De plus, de nombreuses études ont montré l’activité antiangiogénique d’inhibiteurs de HDAC (HDI) à large spectre comme la TSA (Tricostatin A). La conception et l’identification de HDI, potentiellement sélectifs, comme agents anti-tumoraux et/ou anti-métastatique représente une nouvelle approche de thérapie seule ou combinée avec les produits déjà utilisés dans le traitement du cancer. Ainsi, afin d’identifier et caractériser de nouveaux HDI, j’ai établi un outil bioluminescent pour la détection d’inhibiteurs sélectifs de HDAC. Plusieurs lignées cellulaires Gal4-VP16-HDAC ont été générées dans ce but / The estrogen receptor (ER) can modulate the gene expression with consequences in the cell proliferation, apoptosis. This modulation is possible by the recruitment of coactivator or corepressor complexes. The repression activity is in particular explained by the histones deacetylases (HDACs). This protein family is composed by eighteen members who have been classified in four groups. These HDACs are subdivided on structural and functional similarities. The class I isoforms (HDACs 1, 2, 3 and 8), class II (HDACs 4, 5, 6, 7, 9, 10) and class IV (HDAC11) are Zn-dependent enzymes, whereas class III HDACs (Sirtuins 1-7) are NAD+-dependent. Recent data from the laboratory have shown, at the mRNA level, there is an enormous expression differential of HDAC9 between breast cancer cell line ER positive and negative or OHT resistant cell line. During my thesis, I demonstrated that the regulations of the HDAC9 on the level of its expression as of its role in the various breast cancer cell lines were implicated in the estrogen signaling. This regulation takes place at the transcriptional level and in the ERet#945; activity.In addition, using broad spectrum HDAC inhibitors (HDIs) such as TSA (Tricostatin A), many studies have shown that these inhibitors had antiangiogenic activity. Thus, the design or the identification of selective and potent HDAC inhibitors as agents anti-tumoral and/or anti-metastatic can emerge in a novel opportunity used alone or in combination with the already existing agents for the treatment of cancers. In order to identify and characterize new HDIs, my thesis works consisted to establish bioluminescent cell lines for screening HDAC inhibitors. Different cell GAL4-VP16-HDACs chimeras' models were generated to determine the selectivity of HDIs for the different HDACs.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

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Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Les cellules dendritiques sont les principales cellules présentatrices d’antigènes, qui initient et modulent les réponses immunitaires. Parmi elles, les cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDC) représentent les cellules effectrices clés de la réponse antivirale par leur production de fortes quantités d’interférons de type I (IFN). Leur infiltration dans les tumeurs mammaires est un facteur de mauvais pronostique, indiquant que l’environnement tumoral détourne la fonction des pDC pour qu’elles favorisent la croissance tumorale. Dans ce contexte, nous avons démontré que les pDC infiltrant les tumeurs (TiPDC) mammaires conservent leur capacité d’acquérir un phénotype mature en réponse aux ligands des TLR 7 et 9 et d’activer la prolifération des lymphocytes T naïfs, alors qu’elles sont fortement altérées pour leur production d’IFN de type I. Cette altération fonctionnelle est induite par le TGF-β et le TNFα produits par l’environnement tumoral. La phosphorylation de SMAD dans les TipDC in situ confirme le rôle de la signalisation du TGF-β dans la dysfonction des pDC. Ces observations i) démontrent les mécanismes par lesquels les tumeurs mammaires inhibent la fonction des pDC et ii) fournissent de nouvelles pistes thérapeutiques visant à bloquer les facteurs tumoraux responsables de l’altération fonctionnelle des pDC. Outre leur capacité à infiltrer différents types de tumeurs dont les carcinomes, les pDC sont également recrutées dans les épithéliums inflammés lors d’infections virales ou de pathologies autoimmunes. Les mécanismes régulant cette migration restent à ce jour peu élucidés. Dans ce contexte, nous démontrons qu’une sous-population de pDC dans l’amygdale co-exprime CCR6 et CCR10, les récepteurs aux chimiokines CCL20 et CCL27/28 responsables du recrutement des cellules immunes dans les sites épithéliaux. In situ, les pDC sont retrouvées en contact étroit avec les ligands de CCR6 et CCR10 dans les épithéliums inflammés, suggérant que les couples CCR6-CCL20 et CCR10-CCL27/28 contrôlent la migration des pDC dans ces sites. Ces observations ont été confirmées in vivo puisque le recrutement des pDC dans des tumeurs de mélanome induit lors d’une inflammation est aboli dans les souris déficientes pour CCR6. De plus, les pDC circulantes humaines acquièrent l’expression de CCR6 et CCR10 in vitro en présence d’IL-3 tout en conservant parallèlement leur capacité de produire de l’IFN de type I en réponse au virus. Ainsi, nos résultats démontrent que les pDC circulantes pourraient êtres conditionnées via l’expression de CCR6 et CCR10 à migrer dans les épithéliums inflammés lors de pathologies infectieuses et non-infectieuses, où elles seraient capables d’exercer leurs fonctions innées. Ces travaux pourraient mener au développement de nouvelles stratégies thérapeutique basées sur la mobilisation et la manipulation des fonctions des pDC de l’induction de tolérance à l’induction d’immunité anti-tumorale de type anti-virale / Dendritic cells are professional antigen presenting cells initiating and modulating immune responses. Among them, plasmacytoid dendritic cells (pDC) represent key antiviral effectors through their production of high amounts of type I interferons (IFN). Their infiltration in breast tumors was correlated with a adverse clinical outcome, suggesting that the tumor environment somehow subvert pDC functions which in turn may promote the tumor growth. In this line, we demonstrated that breast tumor-associated pDC (TApDC) keep their ability to acquire a fully mature phenotype after TLR7 or 9 triggering and to activate naïve T cells proliferation, while they are strongly impaired for their capacity to produce type I IFN. This alteration of their main innate function is mediated by tumor-derived TGF-β and TNFα. SMAD phosphorylation in breast TApDC in situ further confirmed TGF-β signaling involvement in their dysfunction. These observations represent mechanistic of how breast tumors impair pDC function, and provide insights for developing new therapeutic strategies preventing the negative impact of tumor factors on infiltrating pDC. In addition to their description in many types of tumors including carcinoma, pDC also traffic into inflamed epithelial sites during viral infections or autoimmunity. But mechanisms underlying such pDC homing still remain unclear. Here we also report that a subset of tonsil pDC express CCR6 and CCR10 receptors for epithelial homing chemokines CCL20 and CCL27/28 respectively. In situ, pDC in inflamed epithelia are found in close contact with CCR6 and CCR10 ligands, indicating that CCR6/CCL20 and CCR10/CCL27/28 axis might mediate pDC homing in inflamed peripheral sites. These observations were further confirmed in vivo since inflammation-induced recruitment of pDC into melanoma tumor was abrogated in CCR6-deficient mice. Importantly, CCR6 and CCR10 expression was induced on human blood pDC in vitro in presence of IL-3 and such differentiated pDC keep their ability to produce type I IFN upon viral stimulation. Thus, our results also demonstrate that blood pDC might be conditioned through CCR6 and 10 upregulation to home inflamed epithelia during infectious or non-infectious disorders where they can exert their innate functions. This work may lead to the development of new therapeutic strategies to mobilize and manipulate the function of pDC - from inducing tolerance to inducing antiviral-like anti-tumor immunity

Notre recherche se situe dans le contexte de l'après-cancer et a pour objectif l'étude de l'hormonothérapie dans le cadre du traitement adjuvant du cancer du sein chez la femme ménopausée. Nous avons cherché à évaluer l'impact du traitement anti-hormonal sur le sentiment de guérison que la femme s'approprie pour accéder à une guérison sur le plan psychique, après le cancer du sein. Cette étude qualitative a été menée auprès de 17 femmes ayant eu un cancer du sein et étant sous hormonothérapie adjuvante actuellement. Des entretiens semi-directifs ont été conduits auprès de ces sujets et complétés par un questionnaire d'auto-évaluation de la qualité de vie. Nous avons repéré trois degrés de sentiment de guérison (faible, moyen et fort) qui semblent corrélés à la qualité de vie actuelle du sujet et à son ressenti d'effets secondaires à l'hormonothérapie. Ainsi les patientes détentrices d'un faible sentiment de guérison du cancer du sein sont celles qui ressentent le plus d'effets secondaires au traitement et endurent la qualité de vie la plus détériorée. Elles semblent se sentir encore proches d'un statut de malade et le moins engagées dans un processus de guérison psychique. A l'opposé les patientes au fort sentiment de guérison ne manifestent pas d'effets secondaires au traitement ; une élaboration psychique est repérable dans leurs discours, témoin du travail de la guérison à l'œuvre chez ces sujets. Enfin, dans cette population de femmes déjà ménopausées lors du diagnostic, nous avons par ailleurs remarqué que l'hormonothérapie pouvait réactiver la période ménopausique, particulièrement chez les sujets dont l'expérience de la ménopause a été vécue difficilement. / Our research deals with the "after cancer" period and aims to study hormonotherapy within the framework of the adjuvating treatment of breast cancer on menopaused women. We tried to estimate the impact of the anti-hormonal treatment on the feeling of cure that women have to make their own, after a breast cancer, to reach a cure on the psychic plan. This qualitative study was led with 17 women who suffered from a breast cancer and are now under adjuvante hormonotherapy. The subject went through semi-directive conversations wich were complemented with a questionnaire of self-assessment of the quality of life. We defined three degrees of feeling of cure (weak, medium and strong) which seem correlated to the actual quality of life of the subjects and to their suffering regarding side effects in the hormonotherapy. So, on one hand, the patients experiencing a weak feeling of cure of a breast cancer are the ones who suffer the most from side effects during the treatment and bear the most damaged quality of life. They seem to feel like they are still patient's and don't seem to be engaged in a process of psychic cure. On the other hand, the patients who are experiencing strong feeling of cure do not show side effects of the treatment ; a psychic elaboration is noticeable in their speeches, and witness the "work of cure" these subjects are going through. Finally, among this population of women already menopaused when the diagnosis was made, we besides noticed that the hormonotherapy could reactivate the menopausic period, especially for subjects who suffered from the experience of menopause.