L’hybridation avec des ressources génétiques allochtones est largement pratiquée chez les plantes ornementales pour introduire de nouveaux caractères. Au cours du 19e siècle, âge d’or de la sélection des rosiers en France, des rosiers asiatiques ont été introduits en Europe. L’objectif ici est d’étudier l’évolution de la diversité génétique des rosiers cultivés en France au cours de cette période. La diversité a été étudiée à l’échelle du génome puis à l’échelle de gènes candidats codant pour des caractères potentiellement sélectionnés au cours du 19e siècle. Un échantillon de 1228 rosiers illustrant la diversité génétique des rosiers français cultivés à cette période a été génotypé avec 32 microsatellites. Une large diversité, structurée en seize groupes génétiques et une différenciation entre les rosiers anciens européens et les rosiers asiatiques ont été détectées. Un déplacement du fond génétique des hybrides cultivés d’un type européen vers un type asiatique a été observé au cours du 19e siècle. Les croisements fréquents et/ou la sélection pour des caractères présents chez les rosiers asiatiques ont pu induire cette évolution. Certains caractères phénotypiques, comme la remontée de floraison, deviennent prépondérants. Onze gènes candidats ont été séquencés et leur diversité a été analysée sur un sous-échantillon de 365 rosiers. Parallèlement au fond génétique, certains gènes présentent un rapprochement génétique vers des allèles asiatiques. Pour le gène KSN, une augmentation de la fréquence d’allèles portant le rétrotransposon copia, responsable de la remontée de floraison, est observée. / Innovation in ornamental plant breeding is commonly obtained by hybridization with newly introduced genetic resources. During the 19th century, golden age for rose breeding in France, Asian roses were introduced in Europe. Our objective here was to study and explain the evolution of rose genetic diversity in France during this period of time. The diversity was studied at the genome scale and at the candidate gene scale. A large sample of 1228 garden roses illustrating the French rose diversity from this period of time was genotyped with 32 microsatellites markers. A wide diversity, structured into sixteen genetic groups, was observed. A geneticdifferentiation was detected between ancient European and Asian accessions and a continuous temporal shift was observed in cultivated hybrids from a European to an Asian genetic background during the 19th century.Frequent crosses with Asian roses along the 19th century and/or selection for Asiatic traits may have induced this shift. Some phenotypic traits, like continuous flowering, became overriding traits. Eleven candidate genes, which were potentially selected during the 19th century, were sequenced and their diversity was analyzed on a subsample of 365 roses. Simultaneously to the genetic background, some genes are gettingcloser to Asian alleles. For the KSN gene, an increase in the frequency of alleles carrying the retrotransposon copia, responsible for continuous flowering, is observed.

L’exigence de l’ordre public interne et internationale justifie une limitation du droit fondamental à l’asile. Le Code de l’entrée et du séjour des étrangers et du droit d’asile, la convention de Genève du 28 juillet 1951et la législation européenne dessinent les contours de cette clause d’ordre public. Pourtant, le candidat à l’asile ou le bénéficiaire d’une protection peuvent craindre d’être persécutés en cas de retour dans leur pays d’origine. Comment dès lors comprendre un refus de protection ou le retrait d’un statut protecteur et la mise en œuvre de cette clause ? / The requirement of the internal and international public order justifies a limitation of the basic right to asylum. The Code of the entry and the stay from abroad and the right of asylum, the Geneva Convention of July 28th, 1951 and the EU law draw contours of this clause of public order. However, the candidate with asylum or the recipient of a protection can fear to be persecuted in the event of return in their country of origin. How consequently to understand a refusal of protection or withdrawal of a protective statute and the implementation of this clause?

Depuis quelques années, le Québec fait face à une situation économique sans précédent. En effet, une population vieillissante et en déclin démographique de même qu’une pénurie de main-d’oeuvre qualifiée sur le marché du travail ralentissent le développement de la province. Dans ce contexte, les immigrants représentent un atout qui permet au Québec de rester compétitif dans la joute économique qui l’oppose à d’autres pays (Boudarbat et Boulet, 2010; Posca, 2019). Ce constat est par ailleurs soutenu par la Chambre de commerce du Montréal métropolitain (2019), le Conseil du patronat du Québec (2015) et le ministère du Travail, de l’Emploi et de la Solidarité sociale (MTESS) (2019). Cependant, pour pouvoir exercer une profession réglementée, les immigrants doivent réussir l’épreuve de français de l’Office québécois de la langue française (OQLF). Or, l’épreuve proposée par cet organisme depuis l’hiver 2018 est inédite et consiste en une situation d’évaluation qui se veut authentique, soit complexe et contextualisée (Stiggins, 2007; Wiggins, 1993). La réussite à cette épreuve est un prérequis pour être membre régulier d’un ordre professionnel. Nous inscrivant dans la perspective du constructivisme critique, nous avons voulu comprendre l’expérience des immigrants concernés par cette épreuve. De manière spécifique, nous avons voulu jeter un éclairage sur les facteurs qui influencent leur préparation en vue de l’épreuve, puis la passation et l’obtention des résultats. Ainsi, en suivant une approche compréhensive interprétative, cette recherche exploratoire-descriptive a collecté des données à l’aide d’entrevues semi-dirigées réalisées auprès de trente candidats de différents ordres professionnels. Les résultats montrent que l’expérience des candidats dans chacune des phases, soit la préparation, la passation de l’épreuve et l’obtention des résultats, est marquée par des facteurs qui l’influencent de manière positive et négative. Ainsi, nous avons constaté que la préparation à l’épreuve est facilitée par les études ou le travail au Québec, de même que par les cours spécialisés. Toutefois, les coûts de ces cours et le manque de temps et de ressources pour l’apprentissage autonome freinent la préparation des candidats. Pour ce qui est de la passation, plusieurs aspects ont influencé de manière positive ou négative l’expérience des candidats. De plus, l’analyse de l’expérience a mis en évidence certaines anomalies. Ainsi, le protocole de passation n’était pas uniforme lors des différentes séances. Certains candidats ont eu des échanges d’informations lors des pauses alors que d’autres ont utilisé des stratégies compensatoires non désirées en cas de difficulté. Par ailleurs, des candidats se sont absentés souvent ou sont venus juste pour respecter les exigences de la Charte de la langue française. Finalement, l’OQLF n’a pas adapté les séances pour tenir compte des absences planifiées des candidats. Enfin, en ce qui concerne l’obtention des résultats de l’épreuve, l’expérience des candidats a révélé l’utilité perçue de la documentation. Le choix pouvant découler des résultats a aussi été mis en avant de même que l’effet psychologique des échecs répétitifs sur des candidats. Par ailleurs, nous avons aussi discuté de l’incidence économique de l’échec des candidats à l’épreuve et de leurs opinions générales concernant celle-ci. Les problèmes relevés dans cette recherche mériteraient une attention particulière de la part de l’organisme afin d’améliorer l’expérience des candidats. / Since a few years, Quebec faces an unprecedented economic situation. Indeed, an ageing and declining population combined with a lack of qualified workers on the labour market is slowing down the economic development of the province. In this context, migrants represent an asset to remain competitive in the economic battle which opposes us to other countries (Boudarbat and Boulet, 2010; Posca, 2019). This fact is further sustained by The Chamber of commerce of metropolitan Montreal (2019); the Quebec council of employers (2015) and the Ministry of Labor, Employment and Social solidarity (2019).However, to be able to exercise a regulated profession, migrants must pass the French examination of the Office québécois de la langue française (OQLF). The one which is proposed by this organism since winter 2018 is novel and consists of an evaluation situation which is meant to be authentic, i.e., complex and contextualized (Stiggins, 2007; Wiggins, 1993). Succeeding this examination is a prerequisite to professional licensure. A critical constructivist perspective was thus sought to understand migrants’ experience regarding this examination. More specifically, we sought to shed light on the factors which influence preparation, participation and results announcement of the latter. So, following a comprehensive-interpretative approach, in this exploratory-descriptive research, data were collected through semi-directed interviews of 30 candidates of different professional orders.Results show that in each of the phases of preparation, participation and results announcement, the experience of candidates is influenced both positively and negatively. So, preparation was facilitated by studies and work experience in Quebec, as well as specialized courses. However, the cost of courses and lack of time and resources for self learning acted as barriers to the preparation of candidates. As regards participation, several aspects influenced candidates’ experience positively and negatively. Furthermore, the experience analysis of candidates shed light on certain anomalies: the exam protocol was not standardized across various sessions; candidates shared information among themselves during break time; candidates used deceptive strategies when in difficulty; candidates were frequently absent or just came to respect the exigencies of the French Charter; and the OQLF did not adapt its exam sessions to take into consideration planned absences of candidates. As regards results announcement, candidates’ experiences helped identify the perceived use of the documentation received. The decisions which entailed announcement of results were also put forward as well as the psychological impact of repeated failures on candidates. Moreover, we also discussed the economic impact of candidate failure and their opinions on the examination. Lastly, the problems identified by this study require special attention of the organism so as to enhance candidates’ experience.

Les travaux effectués durant cette thèse de doctorat ont pour but d’augmenter l’efficacité de codage dans 3D-HEVC. Nous proposons des approches conventionnelles orientées vers la normalisation vidéo, ainsi que des approches en rupture basées sur le flot optique. En approches conventionnelles, nous proposons une méthode qui prédit les modes Intra de profondeur avec ceux de texture. L’héritage est conditionné par un critère qui mesure le degré de similitude entre les deux modes. Ensuite, nous proposons deux méthodes pour améliorer la prédiction inter-vue du mouvement dans 3D-HEVC. La première ajoute un vecteur de disparité comme candidat inter-vue dans la liste des candidats du Merge, et la seconde modifie le processus de dérivation de ce vecteur. Finalement, un outil de codage intercomposantes est proposé, où le lien entre les arbres quaternaires de texture et de profondeur est exploité pour réduire le temps d’encodage et le débit, à travers un codage conjoint des deux arbres. Dans la catégorie des approches en rupture, nous proposons deux méthodes basées sur l’estimation de champs denses de vecteurs de mouvement en utilisant le flot optique. La première calcule un champ au niveau d’une vue de base reconstruite, puis l’extrapole au niveau d’une vue dépendante, où il est hérité par les unités de prédiction en tant que candidat dense du Merge. La deuxième méthode améliore la synthèse de vues : quatre champs sont calculés au niveau de deux vues de référence en utilisant deux références temporelles. Ils sont ensuite extrapolés au niveau d’une vue synthétisée et corrigés en utilisant une contrainte épipolaire. Les quatre prédictions correspondantes sont ensuite combinées. / This PhD. thesis deals with improving the coding efficiency in 3D-HEVC. We propose both constrained approaches aimed towards standardization, and also more innovative approaches based on optical flow. In the constrained approaches category, we first propose a method that predicts the depth Intra modes using the ones of the texture. The inheritance is driven by a criterion measuring how much the two are expected to match. Second, we propose two simple ways to improve inter-view motion prediction in 3D-HEVC. The first adds an inter-view disparity vector candidate in the Merge list and the second modifies the derivation process of this disparity vector. Third, an inter-component tool is proposed where the link between the texture and depth quadtree structures is exploited to save both runtime and bits through a joint coding of the quadtrees. In the more innovative approaches category, we propose two methods that are based on a dense motion vector field estimation using optical flow. The first computes such a field on a reconstructed base view. It is then warped at the level of a dependent view where it is inserted as a dense candidate in the Merge list of prediction units in that view. The second method improves the view synthesis process: four fields are computed at the level of the left and right reference views using a past and a future temporal reference. These are then warped at the level of the synthesized view and corrected using an epipolar constraint. The four corresponding predictions are then blended together. Both methods bring significant coding gains which confirm the potential of such innovative solutions.

Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2009-2010 / Selon les travaux sur l'heuristique, des indices périphériques à l'argumentaire d'un message peuvent avoir une influence déterminante sur les choix d'un électeur issu de l'immigration. Dans la lignée des travaux de Graves et Lee (2001), la présente étude vérifie d'abord si l'identification à un candidat partageant la même ethnicité que l'électeur peut avoir une influence sur le comportement électoral. Grâce à une méthodologie originale, combinant l'expérimentation et l'entretien, l'étude révèle que l'identité partisane est un meilleur indicateur des comportements de l'électeur. La stratégie consistant à présenter un candidat issu de l'immigration aurait donc peu d'influence sur le vote des électeurs d'origine immigrante. Enfin, l'analyse vérifie si l'identification ethnique, considérée comme un phénomène d'influence groupale lié au sentiment d'appartenance à un groupe culturel, peut expliquer les choix des participants de l'étude. Les résultats démontrent l'absence de liens directs et probants entre les facteurs ethniques et le comportement politique des répondants.

Le but de cette thèse est premièrement d’évaluer l’effet du vieillissement sur les fonctions psychomotrices des souches de souris sélectionnées génétiquement en fonction de leur tension artérielle (TA); deuxièmement, de localiser les déterminants génétiques des phénotypes psychophysiologiques à partir de souches recombinantes congéniques (RCS). Ces travaux ont mené à la publication de 4 articles. Le premier article décrit l’évaluation des fonctions psychomotrices des souches avec une tension artérielle élevée (HBP), basse (LBP) et normale (NBP). La performance aux épreuves d’exploration, d’habiletés motrices et d’apprentissage spatial, a été mesurée sur deux cohortes âgées respectivement de 12 mois et de trois mois. Indépendamment de l’âge, les HBPs sont hyperactives dans l’open-field (OF), mais pas dans le test d’exploration de trous. Inversement, les LBP explorent moins d’espaces que les NBP et, à trois mois seulement, sont hypoactives dans l’OF. Par ailleurs, les HBPs et les LBP présentent des déficits précoces de coordination motrice et des fonctions visuo-motrices. Le second article concerne l’évaluation longitudinale de la coordination motrice, de l’anxiété et de l’apprentissage spatial des souches HBP, LBP et NBP, à l’âge de deux mois et de 12 mois. Le vieillissement accentue l’hyperactivité des HBPs dans l’OF. Par contre, l’hypoactivité des souris LBP est détectable seulement à l’âge de deux mois. Indépendamment de l’âge, les souris HBP et LBP montrent une perception réduite du danger dans l’épreuve d’anxiété et des dysfonctions visuo-motrices au labyrinthe aquatique. Enfin, des déficits précoces de coordination motrice se manifestent seulement chez les HBPs. Il reste à déterminer si les déficits observés sont liés à des déterminants génétiques indépendants ou secondaires aux altérations de la tension artérielle. Le troisième article présente la comparaison entre les souches consanguines A/J et C57Bl/6J (B6) aux épreuves de l’OF, de la planche à trous, du labyrinthe aquatique et du cintre (coordination motrice). Les B6 explore d’avantage l’OF et la planche à trous. Les B6 sont moins rapides sur le cintre, mais supérieurs aux A/J dans le labyrinthe aquatique, avec une plate-forme invisible ou visible. Ces résultats démontrent l’implication de déterminants génétiques. Cette thèse se termine par un quatrième article sur la localisation des déterminants génétiques de la susceptibilité au stress dans les RCS, dérivées de A/J et B6, et présentant un agencement spécifique de 12.5% du génome. La réactivité émotionnelle est évaluée dans l’OF et le plus-maze; la réponse de stress est mesurée par radio télémétrie de la température interne pendant le stress d’immobilisation (SI) sous diète régulière et riche en sel; l’excrétion des électrolytes urinaires est dosée après 24 heures de diète salée. Les loci les plus significatifs sont situés dans les régions suivantes: de l’émotionalité dans l’OF (Emo1) sur le chr. 1 (LOD=4.6) correspondant à la région homologue impliquée dans la cohorte d’hypertension familiale du Saguenay; de la dopa décarboxylase (ddc) sur le chr. 11 pour l’émergence du plus-maze (LOD=4.7); de la protéine liant l’endotoxine (lbp) sur le chr. 2 pour l’hypothermie initiale en réponse au SI (LOD=4); et de HSP90 sur le chr. 12 pour l’excrétion de Ca++ (LOD=4.6). Des banques de données sont ensuite interrogées pour recenser les polymorphismes des régions régulatrices ou codantes des gènes candidats chez les souches ancestrales A/J et B6, dont les séquences sont disponibles pour le génome entier. Des utilitaires web permettent de dévoiler les changements dans la structure secondaire de l’ARNm, l’interférence avec des microARN ou avec d’autres motifs de liaison. Plusieurs SNPs fonctionnels ont été identifiés pour le QTL du chr. 1, particulièrement dans les éléments de régulation; ceux-ci impliquant des gènes reliés avec les réponses inflammatoire/immunitaire ou avec le système cardiovasculaire. La quantification par la PCR confirme une régulation à la baisse d’atp1a2 dans le cœur et le cerveau des souches susceptibles à l’anxiété. Ces résultats confirment l’intrication des altérations de la susceptibilité au stress et de la régulation de la TA. / Our studies in this thesis, which led to 4 publications, are divided in two parts. The first part describes the neuropsychological effects of aging in strains of mice genetically selected for high (HBP), low (LBP) or normal blood pressure (NBP). The second part focuses on the genetic determinants of these neuropsychological phenotypes in recombinant congenic strains (RCS) of mice. The first manuscript compares HBP or LBP mice to normotensive controls in tests of exploration, motor coordination, and spatial learning at two age levels: 3 and 12 months. At either age, HBPs were hyperactive in an open field (OF) but not in terms of hole-poking responses. On the contrary, LBPs were hypoactive in the OF and in the hole-board, with the effect on the former measure being limited to the younger cohort. In either cohort, HBP and LBP mice were deficient in subtle aspects of motor coordination, and visuomotor function. These strains may serve as experimental models for the evaluation of beneficial early antihypertensive or antihypotensive treatments on brain function. The second study uses a longitudinal design to compare either HBP or LBP mice to normotensive controls at 2 and 12 months of age for motor coordination, anxiety, and spatial learning. Hyperactivity of HBPs in the OF increased with aging; whereas LBP mice were hypoactive only at 2 months of age. At both age, HBP and LBP mice displayed reduced levels of anxiety in the elevated plus-maze (EPM), abnormal coordination and visuomotor guidance. It remains to determine if these strain-, age-, and test-specific abnormalities are genetically related or secondary to uncontrolled hypertension or hypotension. The following article compares the C57BL/6J (B6) to the A/J inbred mouse strain in exploration of the OF and the hole-board, in the coat-hanger coordination test, and in spatial learning of a water maze. B6 mice displayed a higher number of segment crossings in the open-field and of hole-poking responses than A/J mice. By contrast to their hypo activity, A/J strain were faster in the coat-hanger motor test, but deficient in the submerged but also in the visible platform version of the water maze. These results indicate the considerable potential of genetic models derived from B6 and A/J mice for discerning the determinants of several behavioural phenotypes. In the last manuscript, the genomic loci bearing stress-related phenotypes were dissected by genome wide analysis of linkage in the recombinant congenic strains (RCS), resulting from a cross of B6 and A/J progenitors, each strain bearing 12.5% of specific parts of one progenitor on the background of the other. Adult male mice from 14 A/J and 22 B6 background lines were evaluated for emotional reactivity in the OF and the EPM. Core temperature was monitored by radio-telemetry during immobilization (IM), under standard and salt-enriched diets. In addition, urinary electrolytes were measured. The highest LOD scores strengthen the evidence for a previously reported locus for emotionality in the open-field on Chr 1 (LOD=4.6), in the Ddc region encoding dopa decarboxylase, on Chr 11 in the EPM (LOD=4.7), near Lbp (lipopolysaccharide binding protein), on Chr 2 for initial hypothermia during IM (LOD=4), as well as in the region of Hspca, encoding heat shock protein 1 alpha (48.0 cM) on Chr 12 for Ca++ excretion after a 24 hr-salt load (LOD=4.6). RCS stress QTL overlapped with several candidate loci for cardiovascular disease. In silico evidence of functional polymorphisms by comparative sequence analysis of progenitor strains assisted to ascertain this convergence, then further tested using quantitative PCR for releant genes mRNA. The anxious BcA70 strain showed down regulation of the Atp1a2 gene expression in the heart (P < 0.001) and brain (P < 0.05) compared to its parental B6 strain, compatible with the enhanced emotionality described in knock out animals for this gene, also involved in the salt-sensitive component of hypertension. Functional polymorphisms in regulatory elements of candidate genes of the cardiovascular / inflammatory / immune systems support the hypothesis of genetically-altered environmental susceptibility in cardiovascular disease development.

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est la maladie des neurones moteurs la plus fréquente, affectant 4-6 individus par 100,000 habitants à l’échelle mondiale. La maladie se caractérise par une faiblesse et une atrophie musculaire suite à la dégénérescence des neurones du cortex moteur, tronc cérébral et moelle épinière. Les personnes atteintes développent les premiers symptômes à l’âge adulte et la maladie progresse sur une période de trois à cinq ans. Il a été répertorié qu’environ 10% des patients ont une histoire familiale de SLA; 90% des gens affectés le sont donc de façon sporadique. La découverte il y a 19 ans de mutations dans le gène zinc/copper superoxide dismutase (SOD1), présentes dans 15-20% des cas familiaux de SLA et environ 2% du total des individus affectés, a été l’événement déclencheur pour la découverte de variations génétiques responsables de la maladie. La recherche sur la génétique de la SLA a connu une progression rapide ces quatre dernières années avec l’identification de mutations dans de nouveaux gènes. Toutefois, même si certains de ces gènes ont été démontrés comme réellement liés à la maladie, la contribution d’autres gènes demeure incertaine puisque les résultats publiés de ceux-ci n’ont pas, à ce jour, été répliqués. Une portion substantielle de cas reste cependant à être génétiquement expliquée, et aucun traitement à ce jour n’a été démontré comme étant efficace pour remédier, atténuer ou prévenir la maladie. Le but du projet de recherche de doctorat était d’identifier de nouveaux gènes mutés dans la SLA, tout en évaluant la contribution de gènes nouvellement identifiés chez une importante cohorte multiethnique de cas familiaux et sporadiques. Les résultats présentés sont organisés en trois sections différentes. Dans un premier temps, la contribution de mutations présentes dans le gène FUS est évaluée chez les patients familiaux, sporadiques et juvéniles de SLA. Précisément, de nouvelles mutations sont rapportées et la proportion de mutations retrouvées chez les cas familiaux et sporadiques de SLA est évaluée. De plus, une nouvelle mutation est rapportée dans un cas juvénile de SLA; cette étude de cas est discutée. Dans un deuxième temps, de nouvelles avenues génétiques sont explorées concernant le gène SOD1. En effet, une nouvelle mutation complexe est rapportée chez une famille française de SLA. De plus, la possibilité qu’une mutation présente dans un autre gène impliqué dans la SLA ait un impact sur l’épissage du gène SOD1 est évaluée. Finalement, la dernière section explique la contribution de nouveaux gènes candidats chez les patients atteints de SLA. Spécifiquement, le rôle des gènes OPTN, SIGMAR1 et SORT1 dans le phénotype de SLA est évalué. Il est souhaité que nos résultats combinés avec les récents développements en génétique et biologie moléculaire permettent une meilleure compréhension du mécanisme pathologique responsable de cette terrible maladie tout en guidant le déploiement de thérapies suite à l’identification des cibles appropriées. / Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is the most common of motor neuron diseases, affecting 4-6 individuals per 100,000 individuals worldwide. ALS is characterized by muscle weakness and atrophy caused by the degeneration of neurons located in the motor cortex, brain stem and spinal cord. This fatal disease generally has an adult onset and progresses over a three to five year period. While 10% of patients affected have a family history of the disease, 90% of cases do not and are considered sporadic. The finding of mutations in the zinc/copper superoxide dismutase gene (SOD1) gene 19 years ago in about 15-20% of familial ALS (FALS) patients and approximately 2% of overall cases developed the interest of identifying rare genetics variants causing the disease. The ALS research field experienced a rapid progression during the last four years as mutations in new genes have been identified. While mutations in some of those new genes have been clearly linked to ALS, the role of others is still questionable and so far has not been positively replicated in other populations. Importantly, a significant portion of cases still need to be genetically explained and, unfortunately, there is still no effective treatment to cure, attenuate or prevent the disease. The aim of this Ph.D research project was to identify new ALS mutated genes while analysing the causative role of other newly identified genes in a large familial and sporadic ALS cohort of different origins. The results presented here are categorized into three different sections. First, the contribution of FUS mutations to familial, sporadic and juvenile ALS is analysed. Specifically, new FUS mutations are reported in ALS cases and the proportions of variants present in the tested familial and sporadic ALS cohorts are assessed. In addition, a new mutation is reported in a juvenile ALS patient, and this interesting case is discussed. Second, new genetic avenues are explored for the SOD1 gene. Precisely, a new and complex SOD1 mutation is reported in a French ALS family. Moreover, the possibility that other ALS mutated genes influence SOD1 splicing events is evaluated. Third, the contribution of new candidate genes is evaluated. Precisely, the contribution of OPTN, SIGMAR1 and SORT1 genes to the ALS phenotype is assessed. Hopefully, our different findings combined with recent developments in genetics and molecular biology will permit a better understanding of the pathological mechanisms involved in the disease and will lead to the identification of the right targets in order to develop appropriate therapeutics for ALS patients.

Le but de cette thèse est premièrement d’évaluer l’effet du vieillissement sur les fonctions psychomotrices des souches de souris sélectionnées génétiquement en fonction de leur tension artérielle (TA); deuxièmement, de localiser les déterminants génétiques des phénotypes psychophysiologiques à partir de souches recombinantes congéniques (RCS). Ces travaux ont mené à la publication de 4 articles. Le premier article décrit l’évaluation des fonctions psychomotrices des souches avec une tension artérielle élevée (HBP), basse (LBP) et normale (NBP). La performance aux épreuves d’exploration, d’habiletés motrices et d’apprentissage spatial, a été mesurée sur deux cohortes âgées respectivement de 12 mois et de trois mois. Indépendamment de l’âge, les HBPs sont hyperactives dans l’open-field (OF), mais pas dans le test d’exploration de trous. Inversement, les LBP explorent moins d’espaces que les NBP et, à trois mois seulement, sont hypoactives dans l’OF. Par ailleurs, les HBPs et les LBP présentent des déficits précoces de coordination motrice et des fonctions visuo-motrices. Le second article concerne l’évaluation longitudinale de la coordination motrice, de l’anxiété et de l’apprentissage spatial des souches HBP, LBP et NBP, à l’âge de deux mois et de 12 mois. Le vieillissement accentue l’hyperactivité des HBPs dans l’OF. Par contre, l’hypoactivité des souris LBP est détectable seulement à l’âge de deux mois. Indépendamment de l’âge, les souris HBP et LBP montrent une perception réduite du danger dans l’épreuve d’anxiété et des dysfonctions visuo-motrices au labyrinthe aquatique. Enfin, des déficits précoces de coordination motrice se manifestent seulement chez les HBPs. Il reste à déterminer si les déficits observés sont liés à des déterminants génétiques indépendants ou secondaires aux altérations de la tension artérielle. Le troisième article présente la comparaison entre les souches consanguines A/J et C57Bl/6J (B6) aux épreuves de l’OF, de la planche à trous, du labyrinthe aquatique et du cintre (coordination motrice). Les B6 explore d’avantage l’OF et la planche à trous. Les B6 sont moins rapides sur le cintre, mais supérieurs aux A/J dans le labyrinthe aquatique, avec une plate-forme invisible ou visible. Ces résultats démontrent l’implication de déterminants génétiques. Cette thèse se termine par un quatrième article sur la localisation des déterminants génétiques de la susceptibilité au stress dans les RCS, dérivées de A/J et B6, et présentant un agencement spécifique de 12.5% du génome. La réactivité émotionnelle est évaluée dans l’OF et le plus-maze; la réponse de stress est mesurée par radio télémétrie de la température interne pendant le stress d’immobilisation (SI) sous diète régulière et riche en sel; l’excrétion des électrolytes urinaires est dosée après 24 heures de diète salée. Les loci les plus significatifs sont situés dans les régions suivantes: de l’émotionalité dans l’OF (Emo1) sur le chr. 1 (LOD=4.6) correspondant à la région homologue impliquée dans la cohorte d’hypertension familiale du Saguenay; de la dopa décarboxylase (ddc) sur le chr. 11 pour l’émergence du plus-maze (LOD=4.7); de la protéine liant l’endotoxine (lbp) sur le chr. 2 pour l’hypothermie initiale en réponse au SI (LOD=4); et de HSP90 sur le chr. 12 pour l’excrétion de Ca++ (LOD=4.6). Des banques de données sont ensuite interrogées pour recenser les polymorphismes des régions régulatrices ou codantes des gènes candidats chez les souches ancestrales A/J et B6, dont les séquences sont disponibles pour le génome entier. Des utilitaires web permettent de dévoiler les changements dans la structure secondaire de l’ARNm, l’interférence avec des microARN ou avec d’autres motifs de liaison. Plusieurs SNPs fonctionnels ont été identifiés pour le QTL du chr. 1, particulièrement dans les éléments de régulation; ceux-ci impliquant des gènes reliés avec les réponses inflammatoire/immunitaire ou avec le système cardiovasculaire. La quantification par la PCR confirme une régulation à la baisse d’atp1a2 dans le cœur et le cerveau des souches susceptibles à l’anxiété. Ces résultats confirment l’intrication des altérations de la susceptibilité au stress et de la régulation de la TA. / Our studies in this thesis, which led to 4 publications, are divided in two parts. The first part describes the neuropsychological effects of aging in strains of mice genetically selected for high (HBP), low (LBP) or normal blood pressure (NBP). The second part focuses on the genetic determinants of these neuropsychological phenotypes in recombinant congenic strains (RCS) of mice. The first manuscript compares HBP or LBP mice to normotensive controls in tests of exploration, motor coordination, and spatial learning at two age levels: 3 and 12 months. At either age, HBPs were hyperactive in an open field (OF) but not in terms of hole-poking responses. On the contrary, LBPs were hypoactive in the OF and in the hole-board, with the effect on the former measure being limited to the younger cohort. In either cohort, HBP and LBP mice were deficient in subtle aspects of motor coordination, and visuomotor function. These strains may serve as experimental models for the evaluation of beneficial early antihypertensive or antihypotensive treatments on brain function. The second study uses a longitudinal design to compare either HBP or LBP mice to normotensive controls at 2 and 12 months of age for motor coordination, anxiety, and spatial learning. Hyperactivity of HBPs in the OF increased with aging; whereas LBP mice were hypoactive only at 2 months of age. At both age, HBP and LBP mice displayed reduced levels of anxiety in the elevated plus-maze (EPM), abnormal coordination and visuomotor guidance. It remains to determine if these strain-, age-, and test-specific abnormalities are genetically related or secondary to uncontrolled hypertension or hypotension. The following article compares the C57BL/6J (B6) to the A/J inbred mouse strain in exploration of the OF and the hole-board, in the coat-hanger coordination test, and in spatial learning of a water maze. B6 mice displayed a higher number of segment crossings in the open-field and of hole-poking responses than A/J mice. By contrast to their hypo activity, A/J strain were faster in the coat-hanger motor test, but deficient in the submerged but also in the visible platform version of the water maze. These results indicate the considerable potential of genetic models derived from B6 and A/J mice for discerning the determinants of several behavioural phenotypes. In the last manuscript, the genomic loci bearing stress-related phenotypes were dissected by genome wide analysis of linkage in the recombinant congenic strains (RCS), resulting from a cross of B6 and A/J progenitors, each strain bearing 12.5% of specific parts of one progenitor on the background of the other. Adult male mice from 14 A/J and 22 B6 background lines were evaluated for emotional reactivity in the OF and the EPM. Core temperature was monitored by radio-telemetry during immobilization (IM), under standard and salt-enriched diets. In addition, urinary electrolytes were measured. The highest LOD scores strengthen the evidence for a previously reported locus for emotionality in the open-field on Chr 1 (LOD=4.6), in the Ddc region encoding dopa decarboxylase, on Chr 11 in the EPM (LOD=4.7), near Lbp (lipopolysaccharide binding protein), on Chr 2 for initial hypothermia during IM (LOD=4), as well as in the region of Hspca, encoding heat shock protein 1 alpha (48.0 cM) on Chr 12 for Ca++ excretion after a 24 hr-salt load (LOD=4.6). RCS stress QTL overlapped with several candidate loci for cardiovascular disease. In silico evidence of functional polymorphisms by comparative sequence analysis of progenitor strains assisted to ascertain this convergence, then further tested using quantitative PCR for releant genes mRNA. The anxious BcA70 strain showed down regulation of the Atp1a2 gene expression in the heart (P < 0.001) and brain (P < 0.05) compared to its parental B6 strain, compatible with the enhanced emotionality described in knock out animals for this gene, also involved in the salt-sensitive component of hypertension. Functional polymorphisms in regulatory elements of candidate genes of the cardiovascular / inflammatory / immune systems support the hypothesis of genetically-altered environmental susceptibility in cardiovascular disease development.

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est la maladie des neurones moteurs la plus fréquente, affectant 4-6 individus par 100,000 habitants à l’échelle mondiale. La maladie se caractérise par une faiblesse et une atrophie musculaire suite à la dégénérescence des neurones du cortex moteur, tronc cérébral et moelle épinière. Les personnes atteintes développent les premiers symptômes à l’âge adulte et la maladie progresse sur une période de trois à cinq ans. Il a été répertorié qu’environ 10% des patients ont une histoire familiale de SLA; 90% des gens affectés le sont donc de façon sporadique. La découverte il y a 19 ans de mutations dans le gène zinc/copper superoxide dismutase (SOD1), présentes dans 15-20% des cas familiaux de SLA et environ 2% du total des individus affectés, a été l’événement déclencheur pour la découverte de variations génétiques responsables de la maladie. La recherche sur la génétique de la SLA a connu une progression rapide ces quatre dernières années avec l’identification de mutations dans de nouveaux gènes. Toutefois, même si certains de ces gènes ont été démontrés comme réellement liés à la maladie, la contribution d’autres gènes demeure incertaine puisque les résultats publiés de ceux-ci n’ont pas, à ce jour, été répliqués. Une portion substantielle de cas reste cependant à être génétiquement expliquée, et aucun traitement à ce jour n’a été démontré comme étant efficace pour remédier, atténuer ou prévenir la maladie. Le but du projet de recherche de doctorat était d’identifier de nouveaux gènes mutés dans la SLA, tout en évaluant la contribution de gènes nouvellement identifiés chez une importante cohorte multiethnique de cas familiaux et sporadiques. Les résultats présentés sont organisés en trois sections différentes. Dans un premier temps, la contribution de mutations présentes dans le gène FUS est évaluée chez les patients familiaux, sporadiques et juvéniles de SLA. Précisément, de nouvelles mutations sont rapportées et la proportion de mutations retrouvées chez les cas familiaux et sporadiques de SLA est évaluée. De plus, une nouvelle mutation est rapportée dans un cas juvénile de SLA; cette étude de cas est discutée. Dans un deuxième temps, de nouvelles avenues génétiques sont explorées concernant le gène SOD1. En effet, une nouvelle mutation complexe est rapportée chez une famille française de SLA. De plus, la possibilité qu’une mutation présente dans un autre gène impliqué dans la SLA ait un impact sur l’épissage du gène SOD1 est évaluée. Finalement, la dernière section explique la contribution de nouveaux gènes candidats chez les patients atteints de SLA. Spécifiquement, le rôle des gènes OPTN, SIGMAR1 et SORT1 dans le phénotype de SLA est évalué. Il est souhaité que nos résultats combinés avec les récents développements en génétique et biologie moléculaire permettent une meilleure compréhension du mécanisme pathologique responsable de cette terrible maladie tout en guidant le déploiement de thérapies suite à l’identification des cibles appropriées. / Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is the most common of motor neuron diseases, affecting 4-6 individuals per 100,000 individuals worldwide. ALS is characterized by muscle weakness and atrophy caused by the degeneration of neurons located in the motor cortex, brain stem and spinal cord. This fatal disease generally has an adult onset and progresses over a three to five year period. While 10% of patients affected have a family history of the disease, 90% of cases do not and are considered sporadic. The finding of mutations in the zinc/copper superoxide dismutase gene (SOD1) gene 19 years ago in about 15-20% of familial ALS (FALS) patients and approximately 2% of overall cases developed the interest of identifying rare genetics variants causing the disease. The ALS research field experienced a rapid progression during the last four years as mutations in new genes have been identified. While mutations in some of those new genes have been clearly linked to ALS, the role of others is still questionable and so far has not been positively replicated in other populations. Importantly, a significant portion of cases still need to be genetically explained and, unfortunately, there is still no effective treatment to cure, attenuate or prevent the disease. The aim of this Ph.D research project was to identify new ALS mutated genes while analysing the causative role of other newly identified genes in a large familial and sporadic ALS cohort of different origins. The results presented here are categorized into three different sections. First, the contribution of FUS mutations to familial, sporadic and juvenile ALS is analysed. Specifically, new FUS mutations are reported in ALS cases and the proportions of variants present in the tested familial and sporadic ALS cohorts are assessed. In addition, a new mutation is reported in a juvenile ALS patient, and this interesting case is discussed. Second, new genetic avenues are explored for the SOD1 gene. Precisely, a new and complex SOD1 mutation is reported in a French ALS family. Moreover, the possibility that other ALS mutated genes influence SOD1 splicing events is evaluated. Third, the contribution of new candidate genes is evaluated. Precisely, the contribution of OPTN, SIGMAR1 and SORT1 genes to the ALS phenotype is assessed. Hopefully, our different findings combined with recent developments in genetics and molecular biology will permit a better understanding of the pathological mechanisms involved in the disease and will lead to the identification of the right targets in order to develop appropriate therapeutics for ALS patients.

Les travaux effectués durant cette thèse de doctorat ont pour but d'augmenter l'efficacité de codage dans 3D-HEVC. Nous proposons des approches conventionnelles orientées vers la normalisation vidéo, ainsi que des approches en rupture basées sur le flot optique. En approches conventionnelles, nous proposons une méthode qui prédit les modes Intra de profondeur avec ceux de texture. L'héritage est conditionné par un critère qui mesure le degré de similitude entre les deux modes. Ensuite, nous proposons deux méthodes pour améliorer la prédiction inter-vue du mouvement dans 3D-HEVC. La première ajoute un vecteur de disparité comme candidat inter-vue dans la liste des candidats du Merge, et la seconde modifie le processus de dérivation de ce vecteur. Finalement, un outil de codage intercomposantes est proposé, où le lien entre les arbres quaternaires de texture et de profondeur est exploité pour réduire le temps d'encodage et le débit, à travers un codage conjoint des deux arbres. Dans la catégorie des approches en rupture, nous proposons deux méthodes basées sur l'estimation de champs denses de vecteurs de mouvement en utilisant le flot optique. La première calcule un champ au niveau d'une vue de base reconstruite, puis l'extrapole au niveau d'une vue dépendante, où il est hérité par les unités de prédiction en tant que candidat dense du Merge. La deuxième méthode améliore la synthèse de vues : quatre champs sont calculés au niveau de deux vues de référence en utilisant deux références temporelles. Ils sont ensuite extrapolés au niveau d'une vue synthétisée et corrigés en utilisant une contrainte épipolaire. Les quatre prédictions correspondantes sont ensuite combinées. Les deux méthodes apportent des gains de codage significatifs, qui confirment le potentiel de ces solutions innovantes.