Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências da Saúde. Porgrama de Pós-Graduação em Farmácia / Made available in DSpace on 2012-10-22T14:57:14Z (GMT). No. of bitstreams: 1 238727.pdf: 1018990 bytes, checksum: 1ebe54e674ad080d3da354dee4e677ab (MD5) / A carbamazepina (CBZ), fármaco pouco hidrossolúvel e de primeira escolha nos tratamentos da epilepsia psicomotora e neuralgia do nervo trigêmeo, não apresenta forma farmacêutica parenteral disponível aos pacientes, o que pode se fazer necessário em situações de emergência, como tratamento intensivo ou coma. O presente trabalho visa o desenvolvimento de um sistema nanoemulsionado, pela técnica de emulsificação espontânea, para administração parenteral de CBZ. Um primeiro grupo de formulações foi preparado, visando a incorporação de 3 mg/mL de fármaco, porém durante o período de armazenamento ocorreu o aparecimento de precipitados cristalinos, o que foi atribuído à transição polimórfica da CBZ, sugerindo a necessidade de alterações na concentração do fármaco, tensoativos e fase oleosa. Para avaliar a influência do tipo de óleo e tipo de tensoativo sobre as características das formulações (tamanho de gotícula, índice de polidispersidade, potencial zeta, teor e taxa de associação do fármaco, e viscosidade), foi empregado um delineamento fatorial 22. Um método por CLAE foi desenvolvido e validado para o doseamento das formulações, que foram desenvolvidas com 2 mg/mL de CBZ. Estas apresentaram características compatíveis com a via parenteral, porém ainda foram encontrados precipitados cristalinos após três meses de armazenamento. A formulação considerada mais promissora, composta por lecitina de soja como tensoativo, e mistura de óleo de rícino e triglicerídeos de cadeia média (1:1, p/p), como fase oleosa, foi otimizada e suas características foram novamente avaliadas, incluindo o emprego de microscopia eletrônica de transmissão (MET) e a realização de um estudo de liberação in vitro. A formulação apresentou tamanho de gotícula em torno de 150 nm e índice de polidispersidade de 0,2, o que foi confirmado pela análise realizada por MET. Estas características, assim como o potencial zeta (- 40 mV) e o teor (acima de 93 %), mantiveram-se estáveis mesmo após três meses de armazenamento. A cinética de liberação da CBZ a partir da formulação obedeceu à equação de Higuchi (r2 > 0,99).

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Programa de Pós-Graduação em Biotecnologia. / Made available in DSpace on 2012-10-24T19:12:43Z (GMT). No. of bitstreams: 1 264160.pdf: 2865891 bytes, checksum: cb44ee2073dbe211f744f1d28d47c283 (MD5) / A mucosa bucal funciona como um sítio atrativo para a liberação sistêmica de fármacos, que incluem peptídeos e proteínas, em função da sua permeabilidade considerável e por evitar os efeitos hepáticos e intestinais de primeira passagem. A pele representa outra via alternativa, podendo também ser direcionada para efeitos locais ou sistêmicos, com a vantagem de conveniência na administração/aplicação, além de também evitar o metabolismo de primeira passagem. Para a avaliação do potencial destas vias como sítio de liberação de fármacos e para a estimativa de efeitos tóxicos de compostos utilizados no desenvolvimento de formulações, o modelo da câmara de Franz foi selecionado para este propósito. A mucosa esofágica suína tem mostrado ser um substituto útil e prático da mucosa bucal suína nos estudos de permeabilidade ex vivo por oferecer uma maior área de superfície e facilidade no preparo do tecido. Além disto, estes tecidos demonstraram características histológicas similares. Assim, parâmetros de permeabilidade tais como fluxo, tempo de latência e coeficiente de permeabilidade da carbamazepina (CBZ) e do acetonido de triancinolona (AT) foram estimados nestas mucosas, para fins de comparação. Além disto, o efeito do congelamento (-80oC) sobre a permeabilidade ex vivo destes fármacos nas mucosas bucal e esofágica suínas também foi avaliado. Para os estudos de permeação ex vivo, através da pele de orelha de porco, selecionou-se o metil, etil, propil e butilparabeno, tendo em vista os questionamentos recentes sobre a segurança dos mesmos, decorrente das suas absorções sistêmicas. O efeito das interações destes adjuvantes farmacêuticos na permeação cutânea foi avaliado através de delineamento fatorial. As amostras testadas foram veiculadas em soluções e, como meio de dissolução da fase receptora, soluções tampões em presença de solubilizante, geralmente o etanol (estabelecimento da condição sink) foram utilizadas. Métodos analíticos, previamente validados, tais como cromatografia líquida de alta eficiência, espectrofotometria na região do ultravioleta e eletroforese capilar foram selecionados para a quantificação dos fármacos e adjuvantes. Os resultados indicaram que as mucosas esofágicas suínas poderiam substituir as bucais nos estudos de permeabilidade ex vivo da CBZ, tendo em vista a semelhança estatística (p>0,05; SNK) entre os parâmetros de permeabilidade calculados a partir das cinéticas de permeação da CBZ. Já para o AT, os resultados desta comparação foram estatisticamente diferentes (p<0,05; SNK) e, neste caso, a mucosa esofágica suína não seria recomendada como substituto da mucosa bucal suína. Mesmo que o congelamento não tenha alterado os parâmetros de permeabilidade para a CBZ, observou-se maior retenção deste fármaco em tecidos congelados, provavelmente devido à formação de vacúolos, fato observado durante a avaliação histológica destes tecidos. Para o AT, não foi observada diferença estatística significante (p>0,05; SNK) entre os parâmetros de permeabilidade dos tecidos frescos e congelados. Assim sendo, os tecidos congelados poderiam ser utilizados nas situações em que a avaliação da retenção não é desejada. A ordem de permeação dos parabenos (BP=PP<EP<MP), através da pele de orelha de porco, foi contrária a ordem de lipofilicidade dos mesmos (BP>PP>EP>MP), notando-se maior retenção dos parabenos na epiderme do que na derme, provavelmente pelas diferenças no conteúdo lipídico destas camadas. No delineamento fatorial, efeitos estatisticamente significantes foram observados apenas para as combinações MP e EP, bem como para MP e PP, com redução nos fluxos de permeação e, assim sendo, estas associações seriam recomendadas até a definição de protocolos de segurança mais confiáveis, tendo em vista que efeitos nocivos destes adjuvantes seriam observados quando das suas absorções sistêmicas, conforme literatura. The buccal mucosa serves as an attractive site for the systemic delivery of drugs, including peptides and proteins, because of its considerable permeability and the avoidance of intestinal and hepatic first-pass effects. The skin represent another alternative, can be directed to local or systemic effects, with the advantage of administration convenience, and also it avoid the first-pass metabolism. To assess the potential of these routes as a drugs delivery site and to estimate the toxic effects of compounds used in the formulations development, the model of Franz diffusion cell was selected for this purpose. The porcine esophageal mucosa has been shown be a useful and practical substitute for porcine buccal mucosa ex vivo permeability studies in that it offers a larger surface area and it is much easier to prepare. Further, these tissues demonstrated similar histological characteristics. Thus, permeability parameters such as flux, lag time and permeability coefficient of carbamazepine (CBZ) and triamcinolone acetonide (AT) were estimated in these mucosae, for comparison purposes. In addition, the freezing effect (-80oC) on the ex vivo permeability of these drugs in the porcine buccal and esophageal mucosae was also evaluated. To evaluate the ex vivo permeation through pig ear skin were selected methyl- (EP), ethyl- (EP), propyl- (PP) and butyl- (BP) paraben due the recent questions about safety, resulting from systemic absorption of these parabens. The interactions effect of pharmaceutical adjuvants in skin permeation was assessed by factorial design. The tested samples were incorporated in solutions and as dissolution mean of the receptor phase were used buffer solutions in the solubilising presence, usually ethanol (establishment of sink condition). Analytical methods, previously validated, such as high performance liquid chromatography, UV/Vis spectrophotometry and capillary electrophoresis were selected to the drugs and adjuvants quantification. The results indicated that the esophageal could replace the buccal mucosa in CBZ permeability studies, considering the statistical similarity (p> 0.05, SNK) between the calculated permeability parameters from CBZ diffusion kinetics. For the AT, results of this comparison were statistically different (p <0.05, SNK) and in this case the swine esophageal mucosa would not be recommended as a substitute for porcine buccal mucosa. Although freezing has not changed the CBZ permeability parameters, there was greater drug retention in frozen tissue probably due to the formation of vacuoles, fact shown during the histological evaluation of these tissues. For the AT, there was no significant statistically difference (p> 0.05, SNK) between the permeability parameters of fresh and frozen tissues. Therefore, the frozen tissue could be used when retention evaluation is not required. The parabens permeation order (BP = PP <EP <MP) through the pig ear skin was contrary to the lipophilicity order of these (BP> PP> EP> MP), presenting higher parabens retention in epidermis than dermis, probably due lipid content differences of these layers. In the factorial design, significant statistically effects were shown only for MP and EP as well as MP and PP combinations with reduction in permeation fluxes. In this way, these associations would be recommended until definition of security protocols more reliable, by consider that harmful adverse effects of these adjuvants would be shown when of their systemic absorption, according literature.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências da Saúde. Programa de Pós-Graduação em Farmácia / Made available in DSpace on 2012-10-19T03:19:46Z (GMT). No. of bitstreams: 0Bitstream added on 2014-09-25T21:59:41Z : No. of bitstreams: 1 182933.pdf: 10440334 bytes, checksum: e5aab0c35fd2bc19ce2f1e0c977e7f09 (MD5) / A carbamazepina (CBZ) é um fármaco anticonvulsivante amplamente empregado no tratamento da epilepsia em doses que variam entre 600 e 1200 mg/dia, geralmente divididas em 3 ou 4 administrações. Apesar de completa, a absorção deste fármaco após administração oral é lenta e irregular conduzindo a uma ampla variabilidade nas concentrações séricas. Visando reduzir a incidência de efeitos adversos ocasionados pelas flutuações na concentração plasmática deste fármaco, o desenvolvimento de microesferas de CBZ de liberação prolongada foi realizado. As microesferas foram preparadas pela técnica de emulsificação e evaporação de um solvente volátil, empregando-se o acetobutirato de celulose para obtenção da matriz polimérica, a acetona e a vaselina líquida como fases interna e externa da emulsão, respectivamente. O potencial de utilização do polietilenoglicol (PEG) na modulação da liberação da CBZ foi verificado. Um delineamento fatorial do tipo 2x2 foi realizado para avaliar a influência dos parâmetros de formulação, peso molecular do ABC (30000 ou 70000) e a adição de PEG 1500 na fase interna da emulsão (com ou sem) sobre o diâmetro médio das partículas e a velocidade de liberação da carbamazepina. A relação fármaco:polímero foi igual a 1:2 em todas as formulações. A concentração total de polímero na fase interna da emulsão foi mantida em 5 % (p/V), e quando necessário, PEG 1500 foi adicionado, perfazendo uma relação ABC/PEG de 9:1. A eficiência de encapsulação e o teor de CBZ nas microesferas, estimados após análise por CLAE, ficaram ao redor de 60-70% e 20 mg/100 mg, respectivamente. Após medição do diâmetro de Ferret das partículas visualizadas nas fotomicrografias obtidas por MEV, foi demonstrado que o peso molecular do ABC exerce influência significativa sobre o diâmetro médio das microesferas. O aumento da porosidade da matriz polimérica, bem como a presença de cristais de CBZ na forma de dois polimorfos foram evidenciados após observação das partículas por MEV. A ausência de PEG 1500 nas microesferas foi evidenciada por DSC e FT-IR, indicando que este polímero é eliminado da fase interna da emulsão durante a etapa de evaporação do solvente, conduzindo assim a formação de poros nas partículas. Finalmente, o ensaio de dissolução da CBZ , realizado conforme preconizado pela USP XXIII, demonstrou a velocidade de liberação significativamente maior a partir das microesferas preparadas com ABC30 e adição de PEG 1500 às formulações. A liberação da CBZ a partir das microesferas preparadas com ABC70 foi lenta, podendo ter sido afetada pelo maior tamanho da partícula e menor permeabilidade da matriz polimérica. A presença de interação entre os dois fatores estudados foi observada. A integridade das partículas foi mantida após dissolução indicando que o fármaco é liberado por um fenômeno de difusão por poros. Entretanto, nas microesferas preparadas na presença de PEG 1500, a adsorção do fármaco na superfície foi maior, contribuindo igualmente na obtenção dos perfis de liberação do mesmo.

Orientador: João Francisco Marques Neto / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-07-23T15:04:26Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Filardi_Silvana_M.pdf: 2740050 bytes, checksum: 3bd3c7ed1b8e82de6bb5667ab31eed42 (MD5) Previous issue date: 1998 / Resumo: Este estudo teve como objetivo verificar a densidade mineral óssea e as alterações do metabolismo do cálcio e da vitamina D em pacientes acometidos por epilepsia, em uso crônico de anticonvulsivantes (fenobarbital, fenitoína e carbamazepina), em mono ou politerapia por um tempo igual ou maior a S anos, comparados a controles normais. Foi um estudo retrospectivo com 69 pacientes ambulatoriais do sexo masculino, com média de idade de 37,6 anos, comparados a 30 indivíduos hígidos do sexo masculino, com média de idade de 34,6 anos. Foram dosados as concentrações plasmáticas de cálcio total, cálcio iônico, fosfatase alcalina, albumina, paratormônio, 2S-hidroxi-vitamina D e 1,2S-dihidroxivitamina D. Foi realizada avaliação da densidade mineral óssea na coluna lombar (L2-L4) e colo do fêmur através da densitometria de raios- X de dupla energia. A densidade mineral óssea da coluna lombar e do colo do fêmur dos pacientes foi semelhante ao grupo controle (p=0,2S2 e p=0,782, respectivamente). Os níveis plasmáticos médios da 2S-hidroxi-vitamina D, 1,2S-dihidroxi-vitamina De paratormônio dos pacientes foram semelhantes aos controles (p=0,616, p=0,290 e p=0,702 respectivamente); mas encontramos níveis médios plasmáticos do cálcio total menor (p<O,OS) e fosfatase alcalina maior (p<O,OS) nos pacientes comparados aos controles. As variáveis estudadas não diferiram entre os pacientes em mono epoliterapia. Não houve correlação entre as variáveis estudadas e o tempo de tratamento. Estes resultados sugerem que pacientes usuários crônicos de anticonvulsivantes, residentes em região com grande exposição à luz solar, não tiveram diminuição dos níveis plasmáticos de vitamina D, apesar da ativação do sistema enzimático microssomal hepático, e que a discreta diminuição doso níveis plasmáticos do cálcio total pode ser atribuído à diminuição da absorção intestinal deste íon, mas incapaz de acarretar diminuição da densidade mineral óssea através do hiperparatiroidismo secundário / Abstract: The object of this study was to assess the bone mineral density and the alterations of calcium and vitamin D metabolism in outpatients with epilepsy on chronic anticonvulsant therapy. They had been taking anticonvulsant (phenobarbital, phenytoin and carbamazepine), in single or combined-drugs for at least 5 years and were compared with normal controls. Retrospectively, 69 epileptic males were studied, with a mean age of 37,6 years. They were compared with 30 healthy males with a mean age of34,6 years. We have measured the serum levels of calcium, ionized calcium, alkaline phosphatase, albumin, PTH, 25-hydroxy-vitamin D and 1,25-dihydroxy-vitamin D. Being determined were the bone mineral density of lumbar spine and femoral neck measured by dual energy x-ray absortiometry. No differences in bone mineral density, ionized calcium, 25-hydroxy-vitamin D, 1,25-dihydroxy-vitamin D and intact-PTH were observed between patients and controls, however the mean serum calcium concentration was lower (p<0,05) and the mean serum alkaline phosphatase concentration was higher (p<0,05) in patients than in controls. No differences were found in the variables on single and combined-drugs. No correlation was observed between the variables and duration of therapy. These findings suggest that patients on chronic anticonvulsant therapy, living at sunny places, did not have low serum vitamin D level, even had liver microssomal enzyme inductions and that a light serum calcium levels decrease must be attributed to the calcium intestinal abortion decrease, but unable to induct a bone mineral density decrease in function of secondary hyperparathyroidism / Mestrado / Mestre em Medicina

Orientador : Gilberto de Nucci / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-07-28T09:49:08Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Koizumi_Flavio_M.pdf: 12875463 bytes, checksum: b5f4c242bde84731c347162176d87203 (MD5) Previous issue date: 2001 / Resumo: o objetivo deste estudo foi avaliar se o ritonavir influi na biodisponibilidadeda carbamazepina. Neste estudo foram utilizadas as seguintes formulações: ritonavir (Norvir@), 100 mg, cápsulas, da Abbott Laboratories, Estados Unidos da América e a carbamazepina (Tegretol@),200 mg, comprimidos, da Novartis Biociências S.A., Brasil....Observação: O resumo, na integra, podera ser visualizado no texto completo da tese digital / Abstract: The aim of the study was to assess the influence of the protease inhibitor ritonavir on the bioavailability of both carbamazepine and 10,ll-epoxy carbamazepine in hea1thy male volunteers....Note: The complete abstract is available with the full electronic digital thesis or dissertations / Mestrado / Mestre em Farmacologia

Orientador : Ronei Jesus Poppi / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Quimica / Made available in DSpace on 2018-08-03T22:26:00Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Braga_JezWillianBatista_M.pdf: 7648114 bytes, checksum: d7f10d1da6cb60e20a91601037cca103 (MD5) Previous issue date: 2004 / Mestrado

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências da Saúde. / Made available in DSpace on 2012-10-17T16:58:55Z (GMT). No. of bitstreams: 0Bitstream added on 2014-09-25T18:12:26Z : No. of bitstreams: 1 171632.pdf: 4662277 bytes, checksum: 2ffbc331001bde4f66133b9516a532a5 (MD5) / Estudo do processo de epileptogênese, utilizando o modelo de epilepsia mesial temporal, induzido pela pilocarpina em ratos, avaliando os efeitos da carbamazepina e do valproato, administrados durante o período silencioso do modelo e o efeito agudo do L-deprenil sobre a indução de crises pela pilocarpina no período agudo do modelo.A carbamazepina e o valproato não impediram o desenvolvimento da epileptogênese, mas minimizaram a sua expressão. O L-deprenil, na dose de 5 mg/kg apresentou efeito anticonvulsivante.

Made available in DSpace on 2012-09-06T01:12:37Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) 873.pdf: 1398937 bytes, checksum: c20bf82df585196a7c41ecd9e4b2267b (MD5) Previous issue date: 2004 / Este trabalho eselece um modelo de sistema de custo, que se utilizará de técnicas específicas para coletar os dados, organizá-los e produzir as informações gerenciais para a alta administração do Instituto. O INCQS possui como portifólio: as substâncias biológicas de referência (SQR), a prestação de serviços de análise, os manuais e as substâncias químicas de referência. O trabalho esta focado nas SQR, em virtude de não existir até a presente data nenhum estudo de custos e por apresentar maior potencial de expansão podendo gerar maior retorno de receita e por ser uma questão de saúde pública que vem ganhando maior expressão nesta década. Neste sentido foi utilizada a metodologia do sistema de custo standard por processo, em virtude do processo produtivo a ser estudado existir uma padronização para a sua obtenção. (...) Este trabalho foi capaz de eselecer um modelo de custo e apropriá-los podendo desta maneira verificar se o preço de venda praticado seria suficiente para cobrir os custos incorridos na produção, bem como eselecer a quantidade de materiais, mão-de-obra, e gastos operacionais por processo produtivo para cada SQR´s, possibilitando eselecer o volume dos recursos financeiros necessários.

Luis Alberto Magna / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia / Made available in DSpace on 2018-07-20T23:08:41Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Hofstatter_EduardoAlexandre_D.pdf: 2991209 bytes, checksum: c786052a34e47ecac4931f99fea9dec8 (MD5) Previous issue date: 1995 / Resumo: A fenitoína e a carbamazepina são fármacos anticonvulsivantes de faixa terapêutica estreita, sendo indicada sua monitorização terapêutica. Neste trabalho descrevemos uma técnica de cromatografia líquida de alta resolução para medir os níveis plasmáticos dos anticonvulsivantes fenitoína, carbamazepina e fenobarbital nos pacientes do Ambulatório de Epilepsia do HC da UNICAMP, supervisionado pela Disciplina de Neurologia da FCM. Dosamos 925 amostras, com as quais obtivemos uma visão geral dos níveis plasmáticos de cada anticonvulsivante e detivemo-nos, com mais profundidade, na análise da distribuição dos pacientes segundo os níveis da fenitoína e da carbamazepina. As amostras dos usuários de fenitoína totalizaram 216 e apresentaram um alto percentual de níveis plasmáticos deslocados da faixa terapêutica (44,48% abaixo e 27,12% acima da FI) , indicando maior dificuldade de ajuste de doses. Além disso, 7 pacientes sob monoterapia apresentaram níveis plasmáticos muito acima da faixa terapêutica, sugerindo uma distribuição bimodal cuja explicação pode estar numa menor atividade enzimática devida à herança genética. Esses pacientes merecem uma investigação mais aprofundada. As amostras de carbamazepina totalizaram 421 e comparativamente à fenitoína, apresentaram um percentual menor de níveis plasmáticos deslocados da faixa terapêutica (9,74% abaixo e 22,09% acima da FI) . Mesmo no caso da carbamazepina, cujo percentual de amostras com nível dentro da faixa terapêutica é maior, o trabalho tomou clara a importância de um controle sistemático dos níveis plasmáticos para detecção da aderência ao tratamento e das variações metabólicas em nossa população, dentre cujas causas as diferenças genéticas- foram objeto especial de nossa atenção. Além das amostras de fenitoína e carbamazepina, foram dosadas ainda 96 de pacientes usuários de fenobarbital e 192 de pacientes sob regime de politerapia, cujos resultados foram descritos no capítulo 6 (apêndice). O método cromatográfico utilizado para as dosagens viabilizou a implantação de um serviço de rotina de controle dos níveis plasmáticos de anticonvulsivantes para o Departamento de Neurologia. Assim, cumprimos os objetivos propostos, e fornecemos subsídios para outros trabalhos que venham a ser desenvolvidos / Abstract: This thesis describes the use of a high perfonnance liquid chromatography (HPLC) procedure to measure the plasma levels of the anticonvulsivants phenytoin, carbamazepine and phenobarbital in patients attended at the Epilepsy Ambulatory ofthe Department ofNeurology at the university hospital ofthe State University of Campinas (UNICAMP). A total of 925 plasma samples were assayed for their anticonvulsivant levels with particular attention being paid to the concentrations of phenytoin and carbamazepine. Ofthe 216 samples in wich phenytoin was detected, the plasma levels were below and above the therapeutic range in 44.5 and 27.1 %, respectively. This wide distribution outside of the recommended limits suggests a difficu1ty in regulating the circulating levels ofthis drug. In seven patients ofthe latter group, the concentrations were marlced1y greater than the acceptable upper limito Such variation is suggestive of a bimodal distribution and may reflect a genetica1ly-detennined lower activity ofthe enzyme (s) involved in the metabolism of phenytoin, although the precise cause (s) of the high concentrations in these patients would merit further detailed investigation. Carbamazepine was detected in 421 plasma samples, a lower percentage of wich feU outside the recommended therapeutic range (9.7% below and 22.1% above) compared to phenytoin. Although the proportion of individuais with carbamazepine concentrations within the therapeutic range was greater than for phenytoin, rigorous monitoring of the plasma levels was still necessary in order to ascertain the levels of patient compliance and genetic variation in this drug's metabolism within the population. In addition to the above drugs, the levels ofthe phenobarbital were also determined in 96 patients usin this anticonvulsivant and in 192 individuais undergoing multi-drug therapy. The results for these two groups are provided in chapter 6 (Appendix). The chromatographic method employed in this study proved to be useful for the routine monitoring of plasma anticonvulsivant levels in patients attended by the Departrnent ofNeurology. This procedure and the findings of this study should provide a starting point for further investigations into anticonvulsivant therapy / Doutorado / Genetica e Biologia Molecular / Doutor em Genetica Animal e Evolução

A Epilepsia é um conjunto de condições neurológicas que tem como característica comum a ocorrência de crises epiléticas recorrentes. A Epilepsia do Lobo Temporal (ELT) é a causa mais comum de crises resistentes a fármacos. Alguns dos modelos animais utilizados na literatura para estudo da condição epiléptica são linhagens de animais geneticamente susceptíveis à epilepsia, como os ratos WAR (Wistar Audiogenic Rats). A carbamazepina é um dos fármacos antiepilépticos mais prescritos, também utilizada em transtornos psiquiátricos. Devido ao baixo índice terapêutico, este fármaco está propenso a interações farmacológicas significativas, sendo que, pequenas mudanças na concentração plasmática podem resultar em perda da eficácia ou sinais de intoxicação. Além disso, pode ser indutor de várias enzimas hepáticas. A angiotensina II, peptídeo formado a partir da clivagem de AngI pela enzima conversora de angiotensina, tem sido considerada como sendo o principal peptídeo ativo do sistema renina-angiotensina (RAS), podendo ser considerado como um neurotransmissor/neuromodulador através de sua ação sobre os receptores AT1 e AT2 presentes em várias regiões cerebrais. O enalapril é um inibidor da enzima conversora de angiotensina e é um dos fármacos mais utilizados para tratamento da hipertensão em pacientes com epilepsia. Este estudo teve como objetivo avaliar a influência de crises epilépticas induzidas em modelo experimental de epilepsia, na farmacocinética do enalapril e da carbamazepina, um conhecido anticonvulsivante, quando usados em monoterapia ou em associação. Para isto, desenvolveu-se metodologia capaz de quantificar o enalapril e a carbamazepina simultaneamente em plasma de rato e realizar avaliação da disposição cinética destes fármacos em ratos Wistar e WAR (não submetidos ao kindling). O enalapril e a carbamazepina foram analisados em plasma por cromatografia líquida de ultraperformance acoplada a espectrômetro de massas. O preparo das amostras foi feito por extração líquido-líquido. O método foi desenvolvido e validado segundo a legislação vigente (ANVISA, RDC 27/2012), sendo adequado para a aplicação em estudos farmacocinéticos. Verificou-se que, nos estudos farmacocinéticos a carbamazepina somente teve seus parâmetros modificados quando administrada a ratos WAR em associação com o enalapril, apresentando diminuição da biodisponibilidade do medicamento (AUC0-∞: 9395 vs 35796 ng.h/mL, CWA e CCA, respectivamente). Com relação ao enalapril, o background genético para a epilepsia aumentou a biodisponibilidade do fármaco quando comparado ao seu controle (AUC0-∞: 105,25 vs 273,05ng.h/mL, ECA e EWA, respectivamente), além disso, a associação com a carbamazepina fez com que houvesse a diminuição das concentrações plasmáticas de enalapril tanto nos grupos controle, quanto nos grupos WAR. / Epilepsy is a set of neurological conditions that have in common that the occurrence of recurrent seizures. The Temporal Lobe Epilepsy (TLE) is the most common cause of seizures resistant to drugs. Some of the animal models used in the literature to study the epileptic condition are genetically susceptible strains of animals with epilepsy, such as WAR rats (Wistar audiogenic Rats). Carbamazepine is one of the most commonly prescribed antiepileptic drugs also used in psychiatric disorders. Due to the low therapeutic index, this drug is prone to significant drug interactions, and small changes in plasma concentrations may result in loss of efficacy or signs of intoxication. Furthermore, it may be an inducer of various liver enzymes. Angiotensin II peptide formed from AngI cleavage by angiotensin converting enzyme, has been considered as the main active peptide of the renin-angiotensin system (RAS) may be considered as a neurotransmitter/neuromodulator through its action on AT1 and AT2 receptors present in various brain regions. Enalapril is an angiotensin converting enzyme inhibitor, and is one of the most used drugs for treating hypertension in patients with epilepsy. This study aimed to evaluate the influence of epileptic seizures induced in experimental epilepsy, on the pharmacokinetics of enalapril and carbamazepine, a known anticonvulsant, when used alone or in combination. For this, we developed methodology to quantify the enalapril and carbamazepine simultaneously in rat plasma and perform evaluation of kinetic disposition of these drugs in rats Wistar and WAR (not subject to the kindling). Enalapril and carbamazepine were analyzed in the plasma by liquid chromatography Ultra-Performance coupled to a mass spectrometer. The sample preparation was done by liquid-liquid extraction. The method was developed and validated according to current legislation (ANVISA RDC 27/2012) and is suitable for use in pharmacokinetic studies. It was found that the pharmacokinetic studies carbamazepine only had their parameters modified WAR when administered to rats in combination with enalapril, with decreased bioavailability of the drug (AUC 0-∞: 9395 vs. 35796 ng · hr / mL, CWA and CCA respectively). With respect to enalapril, the genetic background for epilepsy increased bioavailability the drug compared to its control (AUC 0-∞: 105.25 vs. 273,05ng.h / ml, ECA and EWA, respectively), moreover, the association with carbamazepine reduced the plasma concentrations of enalapril in both control groups, as in WAR groups.