Objetivos del trabajo: 1- Definir la macroscópica de los corazones analizados tomando como parámetro la morfometría (peso, largo, ancho). 2- Estudiar la distribución macroscópica de las arterias coronarias (variaciones). 3- Identificar la morfología de las arterias realizando mediciones del diámetro externo, diámetro interno y longitud de las arterias coronarias. 4- Comparar los datos morfológicos obtenidos teniendo en cuenta la edad y sexo del individuo. 5- Estudiar las anomalías microscópicas de las arterias coronarias y definirlas de acuerdo a edad y sexo del individuo.

En esta tesis se presentan resultados sobre el mecanismo por el cual la angiotensina II y endotelina 1 aumentan la producción de especies reactivas del oxígeno (ERO) en tejido cardíaco. A través de las ERO, dichas hormonas producen señales intracelulares que pueden conducir a la insuficiencia e hipertrofia cardíaca debido al aumento de calcio intracelular por activación del intercambiador Na<SUP>+</SUP>/H<SUP>+</SUP>(NHE-1). Entre las estrategias estudiadas para prevenir/revertir la hipertrofia cardiaca se encuentra la inhibición de la actividad del NHE-1 con sildenafil, un inhibidor de la fosfodiesterasa 5 A (PDE5A). Debido a esto, como ya se adelantó en el último informe de avance de la tesis, se consideró importante incluir el estudio del mecanismo por el cual el sildenafil inhibe la actividad del NHE-1.

Hipótesis del estudio: La exposición crónica a gran altitud podría producir cambios en la morfología y función ventricular izquierda como consecuencia de la presencia de sobrecarga del ventrículo derecho. Los objetivos del presente estudio son: 1- Evaluar mediante la utilización de la ecocardiografía la presencia de alteraciones anatómicas y funcionales a nivel del ventrículo izquierdo ocasionadas por la altitud. 2- Realizar mediciones de las cámaras cardíacas así como de la performance ventricular izquierda. 3- Estudiar los parámetros de función sistólica y diastólica ventricular izquierda. 4- Estimar las presiones pulmonares de los pacientes estudiados. 5- Descartar la presencia de patología cardiovascular asociada en la población estudiada.

La MCH es una de las enfermedades cardíacas hereditarias más comunes. La complejidad clínica que caracteriza a la MCH tiene su base en su heterogeneidad genética. Tras varios años de investigación, la identificación de mutaciones en 13 genes que codifican proteínas del sarcómero ha llevado a la definición de la MCH primaria como una enfermedad del sarcómero. Las mutaciones en los genes MYBPC3 y MYH7 están involucrados en la génesis de la enfermedad en aproximadamente la mitad de los pacientes índice con MCH, mientras que las mutaciones en los genes TNNT2, TNNI3, TPM1, ACTC, MYL2 y MYL3 suponen entre un 1 a un 5% de los casos. Dada la dificultad de predecir el riesgo de eventos adversos, como la MS, a partir de los datos clínicos, la investigación genética ha perseguido desde el principio determinar la relación entre el gen mutado o el tipo de mutación y la evolución de la enfermedad. Una correlación entre el genotipo y el fenotipo bien demostrada tendría implicaciones muy importantes para el tratamiento y la prevención de los eventos adversos en estos pacientes. Así en último término, los estudios moleculares y su correlación genotipo-fenotipo podrían ser herramientas útiles para ayudar al cardiólogo a tomar decisiones sobre los tratamientos a aplicar y el seguimiento individualizado de afectados y portadores asintomáticos. A pesar de los avances en el campo de la Genética, en la actualidad no hay consenso definitivo sobre el grado de determinismo asignable a las mutaciones conocidas en los diferentes genes. Por tanto, son necesarios estudios poblacionales con grandes series de pacientes a partir de los cuales poder establecer conclusiones definitivas sobre la relación genotipo-fenotipo. La información sobre genotipo-fenotipo y pronóstico de las diferentes mutaciones en el gen de la troponina T (TNNT2) es escasa y en ocasiones contradictoria, por su baja prevalencia (3-5%) en las series publicadas. Clásicamente se han relacionado las mutaciones en TNNT2 con un alto riesgo de muerte súbita (MS) en jóvenes con HVI leve. En consonancia con todo lo expuesto nos propusimos los objetivos de esta Tesis Doctoral: 1. Estudiar la penetrancia de la miocardiopatía hipertrófica en 9 familias portadoras de una idéntica mutación en el gen TNNT2. 2. Describir las variables morfológicas, clínicas y valor pronóstico de los pacientes portadores de la mutación Arg92Gln en el gen TNNT2 en nuestra serie, y comparación con las publicadas. 3. Comparar las características clínicas y pronósticas de esta población con una cohorte de pacientes con MCH no portadores de esta mutación, especialmente pacientes con otras mutaciones identificadas en TNNT2, otras mutaciones en genes sarcoméricos y pacientes con mutación no identificada. 4. Evaluar la prevalencia de mutaciones en genes sarcoméricos en pacientes con MCH de nuestra comunidad. 5. Demostrar un efecto fundador de la mutación Arg92Gln en la población de estudio. Para ello, desde noviembre del 2007 hasta febrero 2012 se evaluan 210 pacientes consecutivos no emparentados con diagnóstico de MCH. En todos los probandos se realiza estudio cardiológico completo, y se recoge muestra sanguínea para análisis genético. A los familiares de primer grado se les ofrece la realización de screening familiar consistente en evaluación cardiológica y genética (si hallazgo de mutación en el probando). En todos los pacientes se recogen una serie de variables en relación a la caracterización del fenotipo. La penetrancia de la enfermedad la determinamos en base a los criterios eléctricos y ecocardiográficos. En 8 probandos se identificó una idéntica mutación de tipo missense en heterocigosis en el gen TNNT2: Arg92Gln, localizada en el exón 9. Posteriormente se analizó la presencia de dicha mutación en los familiares, y se buscó un posible efecto fundador. Se realiza un exhaustivo análisis de resultados en cuanto a las variables clínicas y genéticas analizadas, prestando especial atención a los marcadores de mal pronóstico y/o muerte súbita en estos pacientes. Nuestro estudio concluye lo siguiente: 1. Las mutaciones en el gen de la troponina T son responsables de un 11.4% de casos de MCH en nuestra población insular, muy superior al de otras series. 2. El origen insular de la población de estudio, y la endogamia asociada habitualmente a este tipo de poblaciones, ha influido probablemente en la alta prevalencia de estas mutaciones. 3. Se constata un efecto fundador causal de los numerosos casos de MCH por la mutación Arg92Gln, localizada geográficamente en el noroeste de Mallorca, que no explica todos los casos, pero sí la mayoría. 4. La mutación TNNT2 Arg92Gln se asocia a miocardiopatía de desarrollo precoz, a menores edades que el resto de mutaciones. La probabilidad que el 50% de los portadores expresen el fenotipo se alcanza a los 37 años de edad. 5. La MCH por mutación TNNT2 Arg92Gln se caracteriza por una alta penetrancia, un alto riesgo de MS en jóvenes, en la mayoría como 1ª manifestación de la enfermedad, precisando el 38% implante de DAI como prevención primaria, con casos de MCH con hipertrofia sólo leve o moderada o en muchos otros casos con MCD al diagnóstico. 6. La mutación Arg92Gln produce alta frecuencia de fenotipo mixto: MCH con hipertrofia leve o moderada, y/o MCD, incluso dentro de la misma familia y a edades similares. Asimismo presentan disfunción sistólica en un porcentaje elevado (45%). 7. Los sujetos índice portadores de la mutación TNNT2 Arg92Gln presentan un perfil de riesgo significativamente peor comparado con el resto de pacientes con MCH y otras mutaciones o mutación no identificada. Existe una peor supervivencia libre de muerte cardiovascular asociada a esta mutación. La supervivencia media es de 54 años. A los 50 años la probabilidad de supervivencia es del 50%.

Tesis por compendio / El contenido de esta tesis esta basado en 3 trabajos previamente publicados en los que se evalúa el valor pronóstico de dos nuevos biomarcadores de función renal (cistatina C y beta-traza-proteína) y un nuevo biomarcador de remodelado cardiaco (sST2) en pacientes con insuficiencia cardiaca aguda. Los principales hallazgos de estos trabajos fueron: i) los niveles elevados de cistatina C y beta-traza proteína se asociaron de forma independiente con la incidencia de mortalidad y / o reingreso por descompensación cardiaca ii) los niveles de cistatina C y beta-traza proteína fueron superiores a los niveles séricos de creatinina, urea y MDRD para la predicción de eventos clínicos adversos, iii) el sST2 mostró significación pronóstica independiente en pacientes con insuficiencia cardiaca aguda independientemente del estado de función ventricular izquierda iV) el análisis de curvas ROC mostró diferentes puntos de corte de ST2 para la predicción de mortalidad a 1 año en pacientes con FEVI preservada (>0.35 ng/mL) y reducida (>0.56 mg//mL), los cuales tuvieron una precisión pronóstica similar (Área Bajo la Curva 0.69 vs. 0.73; p >0.05) / We sought to compare the prognostic value of cystatin C over creatinine and Modified of Diet and Renal Disease (MDRD) equation, and to evaluate whether it provides complementary information to cardiac biomarkers in the risk stratification of an unselected cohort of patients with acute heart failure (AHF). We prospectively studied consecutive hospitalized patients with an established AHF diagnosis. Blood samples were collected on hospital arrival to determine cystatin C, cTnT and NT-proBNP. Clinical follow-up was obtained and the occurrence of mortality and/or heart failure (HF) readmission was registered. One-hundred thirty-eight patients (74 [67-80] years, 54% male) were studied. During a median follow up of 261 [161-449] days, 60 patients (43.5%) presented adverse events. After multivariable adjustment cystatin C, NTproBNP, cTnT, New York Heart Association Functional Classification class III/IV and diabetes mellitus were identified as independent predictors of mortality and/or HF readmission. In contrast to creatinine and MDRD, the highest cystatin C tertile (>1.50 mg/L) was a significant independent risk factor for adverse events (Hazard Ratio (HR) 3.08 95%CI 1.54-6.14;p=0.004). A multimarker approach combining cTnT, NT-proBNP and cystatin C improved risk stratification further, showing that patients with two (HR 2.37, 95%CI 1.10-5.71) or three (HR 3.64, 95%CI 1.55-8.56) elevated biomarkers had a higher risk of adverse events than patients with no elevated biomarkers (p for trend=0.015). In this unselected cohort, cystatin C was a stronger predictor of adverse events than conventional measures of kidney function. In addition, cystatin C offered complementary prognostic information to cardiac biomarkers and could help clinicians to perform a more accurate risk stratification of patients with AHF

Objetivo general: • Determinar si la ecocardiografía tridimensional en tiempo real permite evaluar las dimensiones, función global y regional de la aurícula izquierda sin basarse en fórmulas que utilizan asunciones geométricas, en individuos sanos. Objetivos específicos: • Evaluar los volúmenes sistólico y diastólico por ecocardiografía tridimensional en tiempo real. • Evaluación de la fracción de eyección por ecocardiografía tridimensional en tiempo real. • Evaluación de la función regional por ecocardiografía tridimensional en tiempo real. • Proponer un modelo de la contracción fisiológica de la aurícula izquierda. • Comparar los métodos (Simpson Biplano y de detección semiautomática de bordes 3D) para la estimación de volúmenes y FE. • Elaborar una Tabla de valores normales para todos los parámetros antes descriptos en Ecocardiografia Tridimensional en individuos normales de todas las edades.

El entrenamiento deportivo produce una serie de adaptaciones morfológicas y funcionales que en algunas ocasiones se manifiestan en el electrocardiograma (ECG). Las modificaciones en la repolarización ventricular, son hallazgos muy frecuentes que plantean dudas diagnósticas entre lo fisiológico y lo patológico. El objetivo del presente estudio fue determinar en el ECG las diferencias en la repolarización de deportistas profesionales y sujetos control.

La formación de especies reactivas del oxígeno (ROS) por la Angiotensina II (Ang II) es un hecho comprobado. Estos efectos no son siempre deletéreos sino que constituyen vías de señalización intracelular de efectos fisiológicos o farmacológicos. El objetivo del presente trabajo consistió en evaluar el papel de la generación de ROS en el efecto inotrópico positivo (EIP) de la Ang II.

La enfermedad coronaria (EC) en la mujer constituye la causa de mortalidad más frecuente de los países desarrollados. Diferencias en el sexo en cuanto a las formas de presentación, diagnóstico y tratamiento de la EC se han puesto de manifiesto en los últimos trabajos, que nos alerta de una disociación entre el riesgo percibido del real. Objetivos: El objetivo de este trabajo es analizar las características de la población estudiada según el sexo, correlacionar la sintomatología previa al estudio y los resultados de la PEG, con la perfusión miocárdica y evaluar el impacto de los resultados positivos en la perfusión miocárdica mediante scores de riesgo en cuanto a la indicación de cateterismo cardíaco.

El propósito general del presente trabajo de Tesis Doctoral fue estudiar la participación de la ET-1 endógena en el desarrollo de HC inducida por Ang II así como las vías de señalización intracelular involucradas. En virtud de los antecedentes expuestos se elaboró la siguiente hipótesis: la HC patológica se produciría como resultado de la activación de un mecanismo autocrino/paracrino desencadenado por el estiramiento del miocardio y que involucra la liberación de Ang II y ET-1, el aumento de las ERO y la activación del NHE-1. La figura 8 muestra la secuencia propuesta de los eventos que se desencadenarían en los miocitos cardíacos adultos cuando son expuestos a Ang II y/o ET-1.