Introdução: Hipertensão Arterial Pulmonar (HAP) é uma doença fatal e com prognóstico reservado, que afeta negativamente a qualidade de vida dos pacientes. O remodelamento progressivo da vasculatura pulmonar leva a um aumento da resistência vascular e da pressão arterial pulmonar, que geralmente culmina em falência ventricular direita. A função do ventrículo direito e a função simpática e parassimpática são grandes determinantes da capacidade funcional e do prognóstico desta doença. Sendo assim, a avaliação da variabilidade da frequência cardíaca (VFC) pode fornecer informações relevantes sobre o controle autonômico, pois expressa quantitativamente o resultado das ações dos sistemas nervosos simpático e parassimpático sobre o sistema cardiovascular. Objetivo: Este estudo teve como objetivo investigar o balanço simpatovagal na HAP em situações de hipertrofia (grupo HAP-H) e de dilatação (grupo HAP-D) ventricular direita. Hipótese: Na hipertrofia, o balanço autonômico está menos comprometido do que na dilatação do ventrículo. Materiais e métodos: Foi realizado um exame de eletrocardiograma (ECG) em pacientes com HAP e hipertrofia ventricular direita (n=6), com HAP e dilatação ventricular direita (n=9) e em pacientes sem doença diagnosticada (n=5), para avaliação do sistema simpático e parassimpático pela análise espectral. Além disso, foi elaborado um banco de dados com informações dos exames previamente realizados pelos pacientes com HAP para avaliação dos parâmetros hemodinâmicos. Resultados e discussão: Os principais achados desse estudo foram que o balanço simpatovagal, visto pela relação entre as componentes de baixa frequência (LF) e alta frequência (HF) e pela VFC, tiveram uma piora significativa nos grupos HAP-H (LF/HF=0,54±0,38; VFC=1006,8±403 m/s2) e HAP-D (LF/HF=2,05±1,2; VFC=381±100 m/s2), quando comparados com o grupo controle (LF/HF=0,44±0,39; VFC=1916,6±656m/s2). Além disso, a VFC foi significativamente menor no grupo HAP-D do que no HAP-H. Em conjunto, esses resultados demonstram que a dilatação do ventrículo foi acompanhada de maior prejuízo no controle reflexo da frequência cardíaca. Conclusão: Nossos resultados indicam que, na HAP, a cardiomiopatia dilatada está associada com um maior comprometimento no balanço simpático versus parassimpático quando comparada à cardiomiopatia hipertrófica.

Resumo não disponível.

Submitted by Nuzia Santos (nuzia@cpqrr.fiocruz.br) on 2013-08-07T14:09:58Z No. of bitstreams: 1 Tese_RafaelleCGomesFaresGusmão.pdf: 2582678 bytes, checksum: c69c8890c0878586f273089f5214d41f (MD5) / Made available in DSpace on 2013-08-07T14:09:58Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Tese_RafaelleCGomesFaresGusmão.pdf: 2582678 bytes, checksum: c69c8890c0878586f273089f5214d41f (MD5) Previous issue date: 2013 / A cardiomiopatia dilatada crônica decorrente da infecção pelo T. cruzi está associada com o remodelamento do miocárdio e com a fibrose intersticial, o que resulta em mudanças significativas da matriz extracelular (MEC). O remodelamento da MEC é regulado por enzimas proteolíticas como as metaloproteinases de matriz (MMPs). Nesse estudo, avaliamos pela primeira vez o envolvimento das MMPs 2 e 9 e seus inibidores (TIMPs) em pacientes portadores das formas clínicas indeterminada (IND) e cardíaca (CARD) da doença de Chagas. Nossos resultados mostraram que os níveis séricos da MMP-9 estão associados com a gravidade do acometimento cardíaco e que a MMP-9 possui maior potencial de atividade proteolítica no soro de pacientes CARD. Os níveis séricos de TIMP-1 não apresentaram diferenças estatísticas entre os grupos estudados. Por outro lado, os níveis séricos de TIMP-2 foram maiores no grupo CARD. A partir da análise de correlação, foi possível observar uma possível especificidade do TIMP-1 pela MMP-9. A análise da produção de MMPs por linfócitos T e monócitos mostrou que essas células do sistema imune são capazes de produzir MMP-2 e MMP-9 e, ainda que linfócitos T CD8+ são as principais células mononucleares produtoras de MMP-2 e MMP-9. A partir da cultura tridimensional de cardiomiócitos de camundongos, observamos que existem componentes no soro dos pacientes com doença de Chagas capazes de induzir a expressão de componentes da matriz extracelular no microtecido cardíaco. Além disso, MMP-2 apresentou correlação negativa com proteínas de matriz (laminina e fibronectina) e com citocinas inflamatórias (TNF-IL-6 e IL-1), enquanto que a MMP-9 apresentou correlação positiva com proteínas de matriz (laminina e fibronectina) e com a citocina inflamatória IL-1. A partir da análise da ocorrência de polimorfismos de nucleotídeo único, não foi possível observar influência da genética do hospedeiro sobre os níveis séricos das MMPs 2 e 9 e seus inibidores, bem como sobre a morbidade da doença de Chagas. Nossos resultados sugerem que MMP-2 e MMP-9 participam de maneira diferente na patogênese da doença de Chagas, sendo que a MMP-9 parece estar mais envolvida no processo inflamatório e no remodelamento cardíaco. Em resumo, nossos resultados mostram, pela primeira vez, o envolvimento da MMP-9, mas não da MMP-2, na cardiomiopatia chagásica. Esses dados são inovadores e representam um avanço no conhecimento dos mecanismos envolvidos no estabelecimento e manutenção da patologia do acometimento cardíaco na doença de Chagas. / Dilated chronic cardiomyopathy (DCC) in Chagas disease is associated with myocardial remodeling and interstitial fibrosis, resulting in significant extracellular matrix (ECM) modifications. ECM remodeling is regulatedby proteolytic enzymes such as matrix metalloproteinases (MMPs). In this study, we evaluated, for the first time, the serum MMPs 2 and 9 levels, as well as their main cell sources in the peripheral blood from patients presenting the indeterminate (IND) or cardiac (CARD) clinical forms of Chagas disease. Our results showed that MMP-9 serum levels are associated with the severity of Chagas disease. The serum levels of TIMP-1 were not different between the studied groups; however the serum levels of TIMP-2 were higher in CARD group.The correlation analysis showed a possible specificity of TIMP-1 for MMP-9. The analysis of MMPs production by T lymphocytes showed that CD8+ T cells are the main source of both MMP-2 and MMP-9 molecules. Using a new 3-dimensional model of fibrosis we also observed that serum from patients with Chagas disease induced an increase in the extracellular matrix components in cardiac spheroids obtained from mice cardiomyocytes. Furthermore, MMP-2 and MMP-9 have showed different profile of correlation with matrixproteins (laminin and fibronectin) and inflammatory cytokines (TNF-and IL-1) in patients with Chagas disease. Our results suggest that MMP-2 and MMP-9 show distinct activities in Chagas disease pathogenesis. While MMP-9 seems to be involved with the inflammation and cardiac remodeling of Chagas disease, MMP-2 does not show any correlation with inflammatory molecules. There are many factors involved in the determination of the severity and progression of Chagas disease, and host genetics is certainly a contributing factor for the development of the disease. Therefore, we evaluated whether there were significant polymorphisms in MMPs and TIMPs genes. Our results did not show any association between polymorphisms occurrence and morbidity of the disease. In conclusion, our datastress the involvement of MMP-9, and not of MMP-2, in heart disease and, for the first time, its participation in chagasic cardiomyopathy. These data are innovative and represent an advance in the knowledge of the mechanisms involved in the establishment/maintenance of the Chagas heart disease pathology.

Submitted by Alessandra Portugal (alessandradf@ioc.fiocruz.br) on 2013-09-17T14:37:08Z No. of bitstreams: 1 TESE RITA DE CASSIA PONTELLO RAMPAZZO.pdf: 4806860 bytes, checksum: 8062bd9dd8843e24004e4dfeb47291c3 (MD5) / Made available in DSpace on 2013-09-17T14:37:08Z (GMT). No. of bitstreams: 1 TESE RITA DE CASSIA PONTELLO RAMPAZZO.pdf: 4806860 bytes, checksum: 8062bd9dd8843e24004e4dfeb47291c3 (MD5) Previous issue date: 2011 / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / A doença de Chagas, causada pelo protozoário Trypanosoma cruzi, acomete entre 7 e 8 milhões de pessoas especialmente na América Latina e Caribe, apresentando manifestações em órgãos associados ao sistema digestivo e cardíaco. A principal manifestação na fase crônica determinada é a cardiopatia chagásica e pode acometer entre 10 e 30% dos indivíduos infectados. Diante da ineficiência do tratamento, estudos com ênfase na biologia de interação parasita-hospedeiro têm sido desenvolvidos na busca de moléculas inovadoras que possam ser usadas para a prevenção, tratamento e/ou diagnóstico. A aplicação da genômic a funcional na interação T. cruzi-célula hospedeira tem como desafio desvendar a regulação de genes na célula alvo, buscando estratégias que enfoquem mecanismos de sobrevivência e replicação do parasita. A abordagem cinética utilizada neste trabalho (1, 2, 3, 4, 5, 6 e 24 horas de infecção) para analisar a expressão gênica global através da metodologia inovadora de RNA-Seq proporcionou um melhor entendimento dos eventos que culminam na ativação coordenada e temporal de moléculas durante a interação T. cruzi-cardiomiócito. Identificamos 572 genes modulados, sendo que 371 apresentavam expressão gênica induzida e 201 reprimidos. Nossos resultados revelam que o T. cruzi induz uma modulação gênica dinâmica com 18 genes alterados após uma hora de interação. No estágio inicial da infecção (1 a 4 horas), os genes modulados encontram-se relacionados com a estratégia de invasão do parasita e, principalmente, com a resposta de cardiomiócitos induzindo genes relacionados à resposta imune e atividade tripanocida. Neste contexto, evidenciamos a ativação de genes envolvidos com a resposta pró-inflamatória, estresse oxidativo e metabolismo de radicais livres indicativos da tentativa da célula cardíaca de conter a disseminação do parasita. Com o avanço da infecção, constatamos a modulação de genes integrados com o remodelamento do citoesqueleto e rigidez celular, provavelmente associado com a acomodação do parasita intracelular, e ainda repressão de genes relacionados com junções celulares e manutenção da arquitetura celular. Distúrbios na expressão de genes envolvidos em vias metabólicas mitocondriais apontam para uma deficiência energética e disfunção mitocondrial induzida pelo T. cruzi. Destacamos ainda alterações em genes associados à hipertrofia, principalmente relacionados à IL1 e IL6, receptor toll-like 2 e GSK3B, desde os tempos iniciais de infecção (1 a 4 horas). O remodelamento associado à matriz extracelular apresentou genes com padrão diminuído principalmente no ponto de 24 horas quando a taxa de infecção ultrapassa 75%, sendo as alterações relacionadas aos genes de colágeno e fibronectina. Genes associados à apoptose com perfil pró- e anti-apoptótico foram diferencialmente modulados nas diferentes fases da infecção, sugerindo que a indução ou repressão da apoptose pode estar diretamente relacionada a dispersão do parasita, controle da carga parasitária no hospedeiro e/ou escape da resposta imune Dessa forma, a identificação de genes importantes para adaptação do T. cruzi no microambiente da célula cardíaca aliada à modulação de genes envolvidos na resposta desta célula alvo contribuirá para aplicação de novas estratégias de controle deste parasita, possibilitando a seleção de potenciais alvos vacinais e/ou terapêuticos. / Chagas` disease, caused by Trypanosoma cruzi, affects between 7 and 8 million people especially in Latin America and Caribbean, presenting manifestations in organs associated with the digestive system and heart. The main clinical manifestation on symptomatic chronic phase is chagasic cardiophaty and may affect about 10 to 30% of infected individuals. Given the ineffectiveness of the treatment, studies with emphasis on biology of host-pathogen interaction have been carried out to search innovative molecules that can be used to prevention, treatment and/or diagnosis. The application of functional genomics in the T. cruzi-host cell interaction has as its goal to display the regulation of genes in the target cell, seeking strategies that focus on mechanisms of survival and replication of the parasite. The kinetic approach used on this research (1, 2, 3, 4, 5, 6 and 24 hours of infection) to analyse the global gene expression by RNA-Seq, an innovative methodology, provide a better understanding of events that culminate in coordinated and temporal activation of molecules during T. cruzi-cardiomyocyte interaction. We identified 572 modulated genes, where 371 were induced and 201 repressed. Our results indicate that T. cruzi induces a dynamic gene modulation with 18 genes altered after one hour of interaction. On early stage of infection (1 to 4 hours), the modulated genes are related to immune response and trypanocydal activity. In this context, we observed the activation of genes involved in pro-inflammatory response, oxidative stress and free radical metabolism indicating that the cardiac cell attempts to control the dissemination of the parasite. With the progression of the infection, it was evident the modulation of genes involved in cytoskeleton remodeling and cell stiffness, probably associated with intracellular parasite accommodation and repression of cell junctions genes as well as cell architecture maintenance genes. Alterations in expression of genes involved in metabolic pathways point to a mitochondrial dysfunction and energy deficiency induced by T. cruzi. We also point out changes in genes associated with hypertrophy, mainly related to IL1, IL6, toll like receptor 2 and GSK3B from early times of infection (1 to 4 hours). Remodeling associated to extracellular matrix showed genes with decreased expression mainly at 24 hours when the infection exceeds 75%, specially collagen- and fibronectin-related genes. In addition, genes associated to apoptosis with pro- and anti- apoptotic activity were differentially modulated in different stages of infection, suggesting that induction or repression of apoptosis may be directly related to parasite spread, the parasite load control in the host and/or escape of immune response. Thus, the identification of genes important to adaptation of T. cruzi on the microenviroment of the cardiac cell combined with modulation of genes involved in the response of the target cell will contribute to implementation of new strategies to control this parasite, allowing the selection of potential vaccine and/or therapeutic targets.

SILVA, Angela Deyva Gomes da. Programa de controle vetorial da doença de Chagas no estado do Ceará - 1975 a 2002 : histórico e avaliação. 2004. 110 f. Dissertação (Mestrado em Saúde Pública) - Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2004. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2011-10-28T13:53:45Z No. of bitstreams: 1 2004_dis_adgsilva.pdf: 929402 bytes, checksum: 00a6e185e2e7e6e72cd7dc633e367c9a (MD5) / Approved for entry into archive by Eliene Nascimento(elienegvn@hotmail.com) on 2011-11-01T13:29:56Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2004_dis_adgsilva.pdf: 929402 bytes, checksum: 00a6e185e2e7e6e72cd7dc633e367c9a (MD5) / Made available in DSpace on 2011-11-01T13:29:56Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2004_dis_adgsilva.pdf: 929402 bytes, checksum: 00a6e185e2e7e6e72cd7dc633e367c9a (MD5) Previous issue date: 2004 / The program for control of Chagas disease (PCCD) was implemented in the State of Ceara in 1975. The cities involved had a follow-up concerning the capture of triatomines, initially by a triatominic survey followed by several evaluations in periodic cycles between 1975 and 2002. During this period there was no systematic evaluation of the program activities or about its impact on the vectorial control, exiting, therefore, a shortage of scientific production regarding the epidemiology of the vectorial control of Chagas disease. It was necessary to have an updated evaluation of the epidemiological situation in the State of Ceara. The research aimed at describing the actions carried out to evaluate indicators of structure-process and of impact of the PCCD in the period from 1975 to 2002. Moreover, another objective of this investigation is to describe some epidemiological characteristics of the disease vector (main species found, index of natural infection of vector and its geographic distribution). We conducted an ecological-descriptive epidemiological study through the survey of the information collected in the routine of the control program recorded in the annual reports of activities of the PCCD of the National Foundation of Health ? FUNASA at the State of Ceara in the period from 1975 to 2002. The indicators relevant for the study were: the indexes of dispersion (positive places), vectorial infestation (at the domiciliary units and in the intradomiciliary environments), coverage of places and domiciliary units in the activities of research and spraying, index of infection by triatomines and major species captured. The methodology of PCCD applied at Ceara State was presented by a description of the program activities. The secondary data presented outline a profile of the current situation of the mentioned program at Ceara State. The major species are: Triatoma brasiliensis, Triatoma pseudomaculata, Panstrongylus megistus, Rhodnius nasutus e Panstrongylus lutzi. Until 2002 it was implemented the Epidemiological Watch (EW) in 13 towns: Aracoiaba, Baturite, Guaramiranga, Mulungu, Pacoti, Maranguape, Pacatuba, Camocim, Martinopole, Chaval, Sobral, Meruoca e Alcantara. We conclude that during the 27 years of activities of the PCCD, there was a high coverage of the program activities in all of Ceara State. There was a significant reduction in the index of infestation in some towns and we found a smaller number of specimens naturally infected by Trypanosoma cruzi among the major species captured in Ceará. / O Programa de Controle da Doença de Chagas (PDCh) foi implantado no Estado do Ceará, em 1975. Os municipios tiveram acompanhamento de captura de triatomineos, inicialmente atraves de um Levantamento Triatominico seguido por virias Avaliacoes em ciclos periodicos entre os anos de 1975 a 2002. Durante esse periodo nao houve nenhuma avaliacao sistematica das atividades do programa e nem sobre o seu impacto no controle vetorial, havendo portanto, deficiencia na producao cientifica em relatorio epidemiologia do controle vetorial da doenca de Chagas, houve a necessidade de se ter uma avaliacao atualizada da situacao epidemiologica no Estado do Ceara. A pesquisa tem como objetivo descrever as acoes desenvolvidas e avaliar indicadores de estrutura-processo e de impacto do PCDCh no periodo de 1975 a 2002. Tambem e objetivo desse trabalho a descricao de algumas caracteristicas epidemiologicas do vetor da doenca (principais especies encontradas, indice de infeccao natural do vetor e sua distribuicao geografica). Foi realizado um estudo epidemiologico ecologico-descritivo, atraves do levantamento das informacoes epidemiologicas coletadas na rotina do programa de controle, registradas nos relatorios anuais de atividades do PCDCh da Fundacao Nacional de Saude FUNASA no Estado do Ceara no periodo de 1975 a 2002. Os indicadores de relevancia para o estudo foram os seguintes: os indices de dispersao (localidades positivas), infestacao vetorial (na Unidade Domiciliar e no Intradomicilio), cobertura de localidades e UDs nas atividades de pesquisa e borrifacao, indice de infecao dos triatomineos e principais especies capturadas. Foi apresentada a metodologia do PCDh aplicada no Ceara atraves de uma descricao das atividades do programa. Os dados secundarios apresentados tracam um perfil da atual situacao do referido programa no Estado. As principais especies sao: Triatoma brasiliensis, Triatoma pseudomaculata, Panstrongylus megistus, Rhodnius nasutus e Panstrongylus lutzi. Ate o ano de 2002, foi instalada a Vigilancia Epidemiologica (VE) em 13 municipios: Aracoiaba, Baturite, Guaramiranga, Mulungu, Pacoti, Maranguape, Pacatuba, Camocim, Martinopole, Chaval, Sobral, Meruoca e Alcantara. Conclui-se que houve, durante 27 anos de atividade do PCDCh, cobertura elevada das atividades do programa em todo o territorio cearense. Houve diminuicao consideravel no indice de infestacao em alguns municipios e foi encontrado um menor numero de especimes naturalmente infectados pelo Trypanosoma cruzi entre as principais espécies capturadas no Ceará.

Made available in DSpace on 2015-07-22T20:49:37Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2011-05-25. Added 1 bitstream(s) on 2015-08-11T03:26:04Z : No. of bitstreams: 1 Publico-12568.pdf: 728430 bytes, checksum: c5ba742868ac39fa9a8eaa7f300d7f89 (MD5) / Introdução: Embora existam evidências anatomopatológicas de comprometimento atrial na cardiomiopatia chagásica (CMPC), o impacto sobre a função do átrio esquerdo (AE) ainda não é conhecido. O objetivo deste estudo foi avaliar os volumes e a função do AE em pacientes com CMPC pela ecocardiografia tridimensional em tempo real (E3DTR) e compará-los com pacientes com cardiomiopatia dilatada idiopática (CMPD), correlacionando os achados com variáveis clínicas e ecocardiográficas. Métodos: Trinta pacientes com CMPC, 30 com CMPD e 20 indivíduos normais que formaram o grupo controle (GC), foram estudados. Com a E3DTR, medimos os volumes máximo (VolmaxAE), mínimo (VolminAE) e pré onda P do ECG (VolpreAAE) do AE e calculamos a fração de esvaziamento total (FETAE) e ativa (FEAAE) do AE. Outras variáveis ecocardiográficas, bem como variáveis clínicas também foram analisadas nos grupos. Os resultados foram comparados por testes estatísticos (ANOVA) ao nível de significância de p<0,05. Correlação de Pearson foi utilizada entre variáveis contínuas ecocardiográficas e clínicas. Por meio de análise multivariada por regressão linear, identificamos as variáveis independentemente relacionadas ao aumento do VolmaxAE e à piora da função atrial ativa no grupo CMPC. Resultados: A fração de ejeção do ventrículo esquerdo e a insuficiência mitral foram semelhantes nos grupos CMPC e CMPD. O VolmaxAE/m2 foi maior na CMPC do que na CMPD (76,9 ± 21,9 ml vs. 59,1 ± 26,0 ml; p<0,01), ambos significativamente maiores do que no GC (p<0,01). A FETAE foi menor nos pacientes com CMPC do que nos pacientes com CMPD (30,5 ± 10,5% vs. 39,9 ± 11,8%; p<0,01), e ambas foram menores do que no GC (p=0,01). A FEAAE também foi menor no grupo CMPC do que no grupo CMPD (21,9 ± 9,5% vs. 28,2 ± 11,1%; p<0,01), ambas menores do que no GC (p=0,01). A relação E/e´ foi maior no grupo CMPC do que no grupo CMPD (21 ± 10 vs. 15±6; p<0,01), e ambos os grupos apresentaram relações maiores do que o GC (p<0,01). No modelo de regressão múltipla, a relação E/e´ e a insuficiência mitral foram as variáveis independentemente associadas ao aumento do VolmaxAE, enquanto que a relação E/e´ foi a única variável independentemente associada à piora da FEAAE. Conclusão: O VolmaxAE é maior na CMPC do que na CMPD, assim como a função ativa do AE é mais comprometida na CMPC do que na CMPD. Estes achados indicam um comprometimento miocárdico maior e mais extenso na cardiomiopatia chagásica, provavelmente relacionado ao aumento da pressão diastólica do ventrículo esquerdo e à miopatia atrial. / Background: Although there is anatomopathological evidence of atrial involvement in Chagas cardiomyopathy (CCM), the impact in left atrial (LA) function is unknown. The aim of this study was to evaluate LA volumes and function in CCM patients with real-time three-dimensional echocardiography (RT3DE) and to compare it with idiopathic dilated cardiomyopathy (DCM) patients, correlating the findings with clinical and echocardiographic variables. Methods: Thirty patients with CCM, 30 with DCM, and 20 normal subjects used as the control group (CG) were studied. With RT3DE, we measured LA maximum (maxLAV), minimum and pre-atrial contraction volumes and calculated total (TLAEF) and active (ALAEF) LA emptying fraction. Clinical variables and other echocardiographic variables were evaluated in the patients. The data were compared with statistical tests (ANOVA); significant if p . 0,05. The Pearson correlation coefficient was used between clinical and echocardiographic continuous variables. With multiple regression model we identified the determinants of increasing maxLAV e of the ALAEF worsening, in CCM patients. Results: Left ventricular ejection fraction and mitral regurgitation were similar in both groups. MaxLAV/m2 was larger in CCM than in DCM (76.9 }21.9 ml vs. 59.1 }26.0 ml; p<0.01), and both were significantly larger than in the CG (p<0.01). TLAEF was lower in CCM patients than in DCM (30 } 10% vs. 40 } 12%; p<0.01), and both were lower than in the CG (p=0.01). ALAEF was also lower in CCM than in DCM (22 } 0.09% vs. 28 } 11%; p<0.01), and both were lower than in the CG (p=0.01). The E/e f ratio was higher in CCM than in DCM (21 }10 vs. 15 }6; p<0.01), and both were greater than in the CG (p<0.01). In a multiple regression model, the E/e L ratio and the mitral regurgitation were predictors of a increasing in MaxLAV, meanwhile the E/e L ratio was the only independent predictor of a worsening ALAEF. Conclusion: The MaxLAV were greater in CCM than in DCM and the LA function is more compromised in CCM than in DCM. This finding indicates a more diffuse and severe myocardial impairment in Chagas disease that is probably related to increased left ventricular filling pressures and atrial myopathy. / TEDE / BV UNIFESP: Teses e dissertações

Submitted by Ana Maria Fiscina Sampaio (fiscina@bahia.fiocruz.br) on 2012-06-01T17:43:38Z No. of bitstreams: 1 Alice Costa Kiperstok Avaliação longitudinal da função cardíaca....pdf: 2044726 bytes, checksum: 4fc133ea6c9ca1b54b2ef6ee3638afe6 (MD5) / Made available in DSpace on 2012-06-01T17:43:38Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Alice Costa Kiperstok Avaliação longitudinal da função cardíaca....pdf: 2044726 bytes, checksum: 4fc133ea6c9ca1b54b2ef6ee3638afe6 (MD5) Previous issue date: 2010 / Fundação Oswaldo Cruz. Centro de Pesquisas Gonçalo Moniz. Salvador, Bahia, Brasil / O diabetes tipo 2 é a forma prevalente do diabetes mellitus (DM), acometendo cerca de 90% dos pacientes. Ela resulta da combinação de resistência à insulina e deficiência relativa na sua produção. O ônus sócio-econômico do DM está associado às suas complicações, principalmente às doenças cardiovasculares. Estas podem resultar tanto da doença arterial coronariana, decorrente do aumento da aterogênese associado a fatores de risco como hipertensão, obesidade e dislipidemia, quanto de uma cardiomiopatia diabética, com disfunção ventricular independente da aterosclerose e hipertensão. A maioria dos modelos experimentais usados para estudar o diabetes e as suas complicações é induzida por mutação monogênica ou droga, sendo pouco representativos da condição em humanos. Nesse trabalho foi utilizado um modelo que alia uma predisposição genética a fatores ambientais. Camundongos C57Bl/6 machos alimentados com dieta hipergordurosa (highfat) desenvolveram obesidade e DM2, com alterações metabólicas como hiperglicemia, intolerância à glicose, dislipidemia e hipoadiponectinemia. Para investigar as alterações funcionais cardíacas nesse modelo, foram realizados exames seriados de eletrocardiograma, ecocardiograma e ergometria. Camundongos sumbetidos à dieta hipergordurosa desenvolveram hipertrofia do ventrículo esquerdo, com espessamento das paredes septal e posterior e consequente aumento de massa ventricular e cardíaca. Cardiomiócitos hipertrofiados foram também observados neste grupo. Além da hipertrofia, foi constatada uma disfunção diastólica, com redução do volume diastólico final e aumento do tempo de enchimento rápido do ventrículo. A função sistólica foi preservada nesses animais. Tais alterações morfológicas e funcionais refletiram na redução da capacidade de exercícios nos animais. / Type 2 diabetes is the most prevalent form of diabetes mellitus, which accounts for over 90% of cases worldwide. It results from the combination of insulin resistance and/or abnormal insulin secretion. The socioeconomic burden of the disease is caused by the associated complications, mainly cardiovascular disease. Cardiac complications associated with type 2 diabetes are due to increased coronary heart disease secondary to accelerated atherosclerosis because of associated risk factors such as hypertension, obesity, and dyslipidemia and a diabetic cardiomyopathy producing abnormalities in ventricular function in the absence of coronary heart disease or hypertension. Most experimental models of type 2 diabetes are chemically induced or genetically derived. Here, a model that combines genetic background and environmental factors was used. Male C57Bl/6 mice were fed a high-fat diet and developed obesity and type 2 diabetes, with hyperglycemia, glucose intolerance, dyslipidemia and hypoadiponectinemia. In order to investigate the cardiovascular complications in this model sequential electrocardiogram, echocardiogram and ergometry exams were performed. High-fat fed mice developed left ventricular hypertrophy, with septal and posterior wall thickening and increased ventricular mass. Cardiomyocyte hypertrophy also was observed. Left ventricular diastolic function was compromised in animals fed the high-fat diet, showing reduced E wave and end diastolic volume. These morphological and functional changes resulted in reduced exercise performance of the high-fat group.

Made available in DSpace on 2015-11-11T12:04:06Z (GMT). No. of bitstreams: 2 6.pdf: 1774343 bytes, checksum: 2af613e618af068cb427e382660be093 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2014 / Fundação Oswaldo Cruz. Centro de Pesquisas Aggeu Magalhães. Recife, PE, Brasil / A doença de Chagas (DC) é uma infecção causada pelo Trypanosoma cruzi, é considerada endêmica na América Latina, afetando cerca de 15 milhões de indivíduos. Estima-se que cerca de 30 por cento das pessoas infectadas desenvolvem cardiomiopatia chagásica crônica, entre 5 à 30 anos após a infecção aguda. Com o objetivo de diferenciar portadores de DC com a evolução potencial para formas clínicas crônicas graves, pesquisadores tentam estabelecer marcadores biológicos de prognóstico da evolução da doença por meio de marcadores imunológicos. Lectina de Ligação a Manose (MBL) é uma molécula de reconhecimento de que a imunidade inata que desempenha um papel fundamental na defesa do hospedeiro, mediando a fagocitose e a destruição dos agentes patogénicos mediada pelo complemento. Existem vários estudos que enfatizam a relevância da MBL em diferentes doenças infecciosas, inflamatórias e auto-imunes. A deficiência de MBL pode implicar na susceptibilidade bacteriana, fúngica, por protozoários e infecções virais. Nosso objetivo foi investigar a associação dos níveis séricos e atividade de ligação da MBL com cardiomiopatia chagásica crônica, através da formação de um índice, que inferiu as moléculas ligantes. Para isso, foi feita uma avaliação, através de ELISA, dos níveis séricos e da capacidade de ligação da MBL, para formação desse índice de relação (Mbi), em pacientes crônicos assintomáticos e cardíacos da doença de Chagas. O estudo incluiu 77 pacientes portadores DC indeterminados (n = 19), cardíaco grave (n = 29) e cardíaco leve (n = 29). Não foi observada diferença significativa nos níveis séricos de MBL entre os grupos de pacientes estudados. No entanto, em relação a atividade de ligação da MBL, houve diferença estatística entre indeterminados e cardíacos leves (p=0,02) e indeterminados e cardíacos graves (p=0,03). Com a formação do Mbi a comparação entre todos os grupos tiveram diferença estatística significante: indeterminados versus cardíacos leves p=0,02; cardíacos leves versus cardíacos graves p=0,01 e indeterminados versus cardíacos grave p < 0,0001. Com base nesses resultados concluímos que, a MBL é um possível marcador para a gravidade da cardiomiopatia chagásica crônica, visto que, o índice (Mbi) criado nesse estudo foi correlacionado com as diferentes formas estudadas. Novos estudos são necessários para confirmar da MBL como indicador da evolução/progressão para as formas mais graves da doença, para assim contribuir com a melhora na qualidade de vida dos pacientes com doença de Chagas crônica (AU)

Made available in DSpace on 2015-11-11T12:09:48Z (GMT). No. of bitstreams: 2 patricia_ferrao_ioc_dout_2014.pdf: 4007869 bytes, checksum: 0e78144e6b2359cfeef2c86295e32ff0 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2015-04-14 / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / A doença de Chagas é a principal causa de lesões cardíacas em jovens adultos economicamente produtivos em áreas endêmicas da América Latina. A cardiopatia chagásica (CC) se caracteriza como uma doença progressivamente debilitante, na qual o TGF-\03B2 desempenha papel fundamental para o desenvolvimento da fibrose e hipertrofia cardíacas, através da regulação de componentes da matriz extracelular (MEC), tais como a fibronectina, as metaloproteases (MMPs) e os inibidores teciduais das MMPs (TIMPs). No presente estudo, foi verificada a capacidade do inibidor farmacológico da via de TGF-\03B2, SB-431542, em restaurar o equilíbrio da MEC, rompido pela infecção por T. cruzi, e os prováveis mecanismos envolvidos neste processo. Para tal, utilizamos um modelo tridimensional (3D) de cultivo de células cardíacas (denominados esferóides cardíacos), capaz de mimetizar aspectos da arquitetura e fisiologia do tecido cardíaco. O tratamento dos esferóides cardíacos infectados por T. cruzi com SB-431542 resultou na redução parcial da hipertrofia e fibrose dos esferóides cardíacos, por mecanismos envolvendo a redução na expressão de TIMP-1, o aumento na atividade das MMPs 2 e 9, a redução na expressão da fibronectina e a redução da carga parasitária Através de uma abordagem proteômica, conseguimos ainda identificar outras proteínas possivelmente envolvidas no processo de reversão da fibrose e hipertrofia dos esferóides cardíacos a partir do tratamento com SB-431542, como as integrinas, fibulinas, proteínas de ligação ao selênio, a titina, entre outras. Além disso, as análises proteômicas nos permitiram identificar alguns dos componentes moleculares envolvidos no processo de remodelamento do tecido cardíaco disparado pela infecção por T. cruzi, auxiliando assim, na compreensão dos mecanismos associados à progressão da hipertrofia e da fibrose ao longo do desenvolvimento da CC. Dessa forma, nosso estudo fornece novas perspectivas sobre os mecanismos moleculares através dos quais o composto SB-431542 é capaz de reverter a fibrose e a hipertrofia gerada pelo T. cruzi durante a CC, além de validar o modelo 3D de cultivo de células cardíacas como uma ferramenta eficaz para a avaliação in vitro de compostos anti-fibróticos e agentes tripanossomicidas / Chagas disease represents the leading cause of cardiac lesions in economically productive adults in endemic areas of Latin America. Chagasic cardiomyopathy (CC) is a progressive dysfunctional illness, in which TGF - β plays a central role in development of f ibrosis and hypertrophy through regulation of extracellular matrix (ECM) components, such as fibronectin, matrix metalloproteinases (MMPs) and tissue inhibitors of metalloproteinases (TIMPs). In the present study we tested the efficacy of a pharmacological inhibitor of TGF - β signaling pathway, SB - 431542, in restoring ECM balance disrupted by T. cruzi infection and the possible mechanisms involved in this process. For that, we used a three - dimensional (3D) model of cardiac cells culture (named cardiac sphero ids) that can mimic aspects of architecture and physiology of living cardiac tissues better than conventional two - dimensional (2D) models. Treatment of T. cruzi - infected - cardiac spheroids with SB - 431542 resulted in a reduction of spheroids hypertrophy and fibrosis by mechanisms involving a decrease in the expression of TIMP - 1, an increase in the activities of MMP - 2 and MMP - 9, a reduction in the expression of fibronectin and a reduction of parasite load. Moreover, we identified through a proteomic approach , other proteins possibly involved in reversion of fibrosis and hypertrophy of cardiac spheroids after treatment with SB - 431542, such as integrins, fibulins, selenium binding proteins and titin, among others. In addition, the proteomic analysis allowed us to identify molecular components involved in tissue remodeling generated by T. cruzi infection, assisting in the comprehension of mechanisms related to fibrosis and hypertrophy progression during CC’s development. Thus, our study provides new insights over t he molecular mechanisms by which SB - 431542 reverts fibrosis and hypertrophy generated by T. cruzi during CC and also validates the 3D model of cardiac cells culture as a powerful tool to evaluate in vitro the effect of anti - fibrotic and trypanocidal agents

Made available in DSpace on 2016-04-04T12:35:28Z (GMT). No. of bitstreams: 2 fabiane_oliveira_ioc_mest_2011.pdf: 3896096 bytes, checksum: 9a40f48ee5a31a58097d262a13401dc9 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2011 / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / O fator de crescimento de transformação beta (TGF-\03B2) é uma citocina multifuncional envolvida na modulação de diversos processos celulares, como proliferação celular, formação e degradação de matriz extracelular, tanto em eventos fisiológicos como patológicos. Nosso grupo tem demonstrado o papel regulador de TGF-\03B2 na invasão, crescimento e diferenciação do Trypanosoma cruzi (T. cruzi), o agente etiológico da doença de Chagas, uma importante causa de mortalidade e morbidade em países endêmicos na América latina. Haja vista que o remodelamento da matriz extracelular está diretamente relacionado à extensa fibrose observada no curso da doença de Chagas, nosso objetivo foi avaliar a ação terapêutica de um inibidor da via de sinalização de TGF-\03B2 (GW-788388) sobre a infecção aguda experimental pelo T. cruzi. Para essa análise foi utilizado o modelo de infecção pelo T. cruzi (cepa Y) em camundongos suíços submetidos ao tratamento oral com o composto em diferentes dias pós-infecção (3º, 13º e 20º dpi). Nossos dados revelaram diferentes respostas terapêuticas de acordo com o dia pós-infecção no qual o composto foi administrado. Quando administrado no 3º dpi, GW-788388 foi capaz de reduzir: (i) o parasitismo tissular e inflamação no coração e fígado; (ii) os níveis plasmáticos de AST, ALT e uréia e; (iii) a deposição de colágeno I e fibronectina no coração dos animais infectados. Neste esquema de tratamento, GW-788388 reverteu ainda a queda na expressão de conexina-43 e os danos de condução elétrica, sugerindo um papel protetor contra os danos cardíaco, hepático e renal, induzidos na infecção por este parasito. Interessantemente, o tratamento no 13º dpi com GW-788388, apesar de não alterar os parâmetros parasitológicos e clínicos avaliados em relação ao grupo não tratado, aumentou a mortalidade, sugerindo a relevância da via de TGF-\03B2 neste período da infecção em que os camundongos estão em choque sistêmico. No entanto, quando a administração do composto foi realizada no 20º dpi, os resultados revelaram uma significativa diminuição na expressão de colágeno I, indicando a eficiência deste tratamento em promover a degradação dos elementos de matriz no tecido cardíaco infectado. Em resumo, a inibição da via de sinalização de TGF-\03B2 reduziu a infecção pelo T. cruzi, previniu os danos cardíacos e reverteu a deposição de componentes de matriz extracelular, observados durante esta infecção in vivo. O conjunto dos resultados apresentados sugere que o bloqueio da atividade de TGF-\03B2 pode representar uma importante intervenção terapêutica a ser investigada em modelos de infecção aguda e crônica pelo T. cruzi. / Transforming growth factor beta (TGF - β ) is a multifunctional cytokine involved in modulating many cellular processes such as cell prolife ration, formation and degradation of extracellular matrix in physiological and pathological events. Our group has demonstrated the regulatory role of TGF - β in parasite host - cell invasion, growth and differentiation of Trypanosoma cruzi ( T. cruzi ), the eti ologic agent of Chagas disease, an important cause of morbidity and mortality in endemic countries in Latin America. Considering that the extracellular matrix remodeling is directly related to the extensive fibrosis observed in Chagas disease outcome, our objective was to evaluate the therapeutic action of an inhibitor of the signaling pathway of TGF - β (GW - 788388) during acute experimental T. cruzi infection. For this analysis we used the model of T. cruzi infection (Y strain) in Swiss mice subjected to oral treatment with the compound at different days post - infection (3 rd , 13 th and 20 th dpi). Our data revealed different therapeutic responses according to the day post - infection in which the compound was administered. When administered in the 3 rd dpi, GW - 788388 was able to reduce: (i) the tissue parasitism and inflammation in heart and liver, (ii) the pl asma levels of AST, ALT and urea, and (iii) collagen I and fibronectin deposition in the hearts of infected animals. In this treatment scheme, GW - 788388 reversed the decrease of connexin - 43 expression and electrical conduction damages, suggesting a protect ive role of this compound in the heart, kidney and liver damage, induced by this parasitic infection. Interestingly, treatment in the 13 th dpi with GW - 788388, although presented similar parasitological parameters in relation to the untreated group, an incr eased mortality was observed, suggesting the relevance of TGF - β pathway in this period of the infection, in which mice were in systemic shock. However, when the compound administration was performed at the 20 th dpi, the results revealed a significant collagen I expression decrease, indicating the effectiveness of thi s treatment in promoting the degradation of extracellular matrix elements in the infected cardiac tissue. In summary, TGF - β signaling pathway inhibition reduced the infection by T. cruzi , prevented heart damage and reversed the extracellular matrix compone nts deposition, observed during this infection in vivo . The combined results suggest that blocking the activity of TGF - β may represent an important therapeutic intervention to be investigated in acute and chronic models of T. cruzi infection.