IRAK2 besitzt eine Schlüsselrolle im Signalweg des TLR4. Fehlregulationen dieses Signalwegs führen zu fehlgeleiteten Immunreaktionen, die auch die Entstehung und Progression von Krebserkrankungen fördern. Bevor IRAK2 als therapeutisches Ziel in Frage kommen kann, muss erst noch weitere Klarheit über die grundsätzliche Funktionsweise dieses Proteins bestehen. So ist für IRAK2 aufgrund der Substitution einer Aminosäure in der Kinase-Domäne im Vergleich zu IRAK1 noch nicht abschließend geklärt, ob es sich um eine aktive Kinase oder eine Pseudokinase handelt und ob diese Veränderung eine Erhöhung oder eine Erniedrigung der Funktion im TLR4-Signalweg nach sich zieht. Um diese Fragen anzugehen, wurde in dieser Arbeit Asparagin im vermeintlich aktiven Zentrum (Aminosäure 333) wieder zur Asparaginsäure [N333D] revertiert und damit versucht die Phosphorylierungsaktivität zu steigern bzw. vergleichbar zu IRAK1 wiederherzustellen. Das Einbringen der Mutation in IRAK2 erfolgte mittels ortsspezifischer Mutagenese. Mit dieser und anderen Mutanten und mit wildtypischem IRAK2 wurden durch die CRISPR/Cas9-Methode generierte IRAK2-defiziente 264.7 Makrophagen rekonstituiert und damit ein System etabliert, mit dem der Einfluss der Mutation auf den Signalweg des TLR4 nach Stimulation mit LPS quantitativ analysiert werden konnte. Sowohl die indirekte NF-κB-Messung über CD40-Expression als auch die direkte NF-κB-Messung über die NF-κB-getriebene Expression eines Reportergens (cyan fluorescent protein) ergab, dass IRAK2[N333D] die LPS-abhängige NF-κB-Aktivierung über den TLR4 Signalweg schlechter ermöglicht als IRAK2. Insgesamt deuten die Ergebnisse darauf hin, dass die in der Entwicklungsgeschichte aufgetretene Veränderung des aktiven Zentrums von IRAK2 im Vergleich zu IRAK1 zu einer besseren Aktivierung der MyD88-abhängigen NF-κB-Aktivität führte und somit eine erhöhte und länger anhaltende Signalleitung ermöglichte. Diese Erkenntnis kann als weiterer Schritt hin zu einem besseren Verständnis der Funktion des IRAK2-Proteins und zu einer möglichen zukünftigen Verwendung von IRAK2 als Ziel therapeutischer Behandlungen gesehen werden. / Toll-like receptors are fundamental for many immune cells. The protein IRAK2 plays a key role in the signaling pathway downstream of TLR4 and other TLRs. Due to a change at amino acid position 333 of the protein from aspartate (D) to asparagine (N) in the presumed active center of the kinase it is unclear if IRAK2 is an active kinase. In this research the mutation IRAK2-N333D was investigated thereby trying to reconstitute the evolutionarily original version of the protein. Interestingly, overexpression of IRAK2-N333D in IRAK2-deficient RAW 264.7 cells obtained by using the CRISPR/Cas9-system was less effective in activating LPS-induced CD40 expression and NF-κB activity as compared to wild type IRAK2. Our results suggest that the evolutionary alteration in the "catalytic center" of IRAK2 led to improved signal transduction thereby allowing longer-lasting activation of the cells. This knowledge might help to better target IRAK2 in therapies.

Computer Algebra Systems (CAS), a powerful mathematical software currently available on hand held calculators, is becoming increasingly available to assist secondary students learn school mathematics. This study investigates how two teachers taught introductory differential calculus to their Year 11 classes using multiple representations in a CAS-supported curriculim. This thesis aism to explore the impact of the teaching on students' understanding of the concept of derivative. Understanding the concept of derivative was gauged using an innovative Differentiation Competency Framework that was developed to describe understanding of the concept of derivative. It consist of eighteen competencies for formulation and interpretation of derivatives with, and without, translation between different representations. It clarifies the objectives of the curriculim, purpose for using particular CAS activities, and also guided the construction of individual test items on the Differentiation Competency Test that enabled individual and class learning about the concept of derivative to be identified. The framework also helped identify each teacher's privileging characteristics and facilitated analysis of the learning in relation to the teaching. This study found that using multiple representations was important in developing understanding of the concept of derivative but that the graphical and the symbolic representations were the most useful and important to emphasize and link. Analysis of the teaching actions showed that the teachers used CAS in ways that were consistent with their teaching approach and preferred use of representations and that a conceptual teaching method and student-centred style supported understanding of the concept of derivative. Teaching is directly linked to learning and each class developed a different understanding of the concept of derivative that related to the combined effect of their teacher's privileging characteristics: calculus content, teaching approach, and use of CAS. This study shows that if a CAS-supported curriculum is to be successfully implemented, it needs to acquire institutional status including a corresponding change in assessment to legitimize new teaching practices.

L'efficience fondamentale, i.e. l'efficience comprise comme conformité de la valorisation par les marchés financiers à la valeur fondamentale des titres est en tant que telle peu testée. Notre recherche vise à renouveler ses modes de test en se basant sur une conception constructiviste de la valeur fondamentale. Ce renouvellement, axé sur l'adoption d'un point de vue d'investi, est mis en oeuvre sur 4 cas de sociétés cotées françaises sur une période de 3 ans. La première partie de la thèse est consacrée à l'identification des acteurs les plus légitimés de ce type d'expression publique. Elle montre que ce sont les analystes financiers sell-side. La deuxième partie étudie la relation entre l'estimation publique de la valeur fondamentale par ces acteurs et l'évolution des cours. Elle aboutit au constat d'une estimation fortement dépendante de la dynamique du marché. La troisième partie apporte des éléments d'explication de ce constat en présentant sous la forme d'une configuration le mode d'interdépendance dans lequel s'inscrivent à la fois les analystes, les investisseurs et d'autres acteurs.

L'efficience fondamentale, i.e. l'efficience comprise comme conformité de la valorisation par les marchés financiers à la valeur fondamentale des titres est en tant que telle peu testée. Notre recherche vise à renouveler ses modes de test en se basant sur une conception constructiviste de la valeur fondamentale. Ce renouvellement, axé sur l'adoption d'un point de vue d'investi, est mis en oeuvre sur 4 cas de sociétés cotées françaises sur une période de 3 ans. La première partie de la thèse est consacrée à l'identification des acteurs les plus légitimés de ce type d'expression publique. Elle montre que ce sont les analystes financiers sell-side. La deuxième partie étudie la relation entre l'estimation publique de la valeur fondamentale par ces acteurs et l'évolution des cours. Elle aboutit au constat d'une estimation fortement dépendante de la dynamique du marché. La troisième partie apporte des éléments d'explication de ce constat en présentant sous la forme d'une configuration le mode d'interdépendance dans lequel s'inscrivent à la fois les analystes, les investisseurs et d'autres acteurs.

Les hôpitaux d'aujourd'hui sont confrontés à un bouleversement radical de leur contexte, suite notamment au passage de systèmes de financement rétrospectifs vers des systèmes de financement prospectifs plus contrôlés. Cette évolution amène les gestionnaires à mettre en cause les modes d'organisation traditionnellement appliqués aux hôpitaux. Cette thèse vise à développer un modèle global d'impact du design organisationnel sur la performance des processus de décisions administratives des institutions hospitalières. Pour atteindre cet objectif, cette étude met en place une approche méthodologique originale basée sur une revue de la littérature, une étude de cas et un modèle de simulation. Tout d'abord, l'étude de la littérature permet d'identifier les principaux critères d'évaluation de la performance de l'hôpital et d'élaborer une typologie des designs organisationnels (ou combinaisons de mécanismes de groupement et de coordination) applicables en milieu hospitalier. Ensuite, l'étude de cas, à objectif exploratoire, vise à diagnostiquer le design d'un hôpital et à mettre en évidence et en relation les principaux inducteurs de la performance opérationnelle sous la forme d'un modèle global. Plusieurs propositions concernant l'impact du design organisationnel sur la performance opérationnelle sont développées. Enfin, le modèle de simulation cherche d'une part à quantifier les effets du modèle global de performance issu de l'étude de cas et d'autre part à mettre en lumière les arbitrages de performance entre les designs organisationnels alternatifs. Cette recherche démontre l'intérêt de développer des outils plus globaux d'évaluation de la performance hospitalière et conclut que sans changer radicalement leur design organisationnel, les hôpitaux ont intérêt, du point de vue de la performance globale, à augmenter le niveau de la coordination intra et interprofessionnelle.

La présente étude avait comme objectif d'examiner la manière dont des enseignants francophones ayant participé à l'initiative du ministère de l'Éducation de l'Ontario Pratique réflexive sur la littératie chez les garçons de la maternelle à la 12e année avaient intégré la pratique réflexive dans leur salle de classe pour mettre en œuvre des pratiques susceptibles d'aider les garçons en matière de littératie. S'appuyant sur l'étude de cas, la thèse a recueilli des données au moyen d'entrevues semi-structurées menées auprès de 14 participants recrutés dans quatre écoles de différents conseils scolaires francophones de l'Ontario. Les résultats ont révélé que la collaboration entre les enseignants avait joué un rôle de premier plan dans le cadre de leur démarche de pratique réflexive et que ce travail de collaboration avait mis en évidence certaines pratiques privilégiées par les enseignants pour contribuer à l'apprentissage de la littératie chez les garçons. On constate que les enseignants ont mis l'accent sur la diversification des ressources pédagogiques, l'utilisation de la technologie, le développement de la communication orale et la différenciation pédagogique. Les enseignants étaient unanimes pour dire que les pratiques pédagogiques mises en place à travers la pratique réflexive avaient amélioré l'attitude des garçons envers la littératie, surtout envers les activités de lecture, mais que ces pratiques n'avaient pas contribué à améliorer le rendement des garçons de manière systématique. En conclusion, cette recherche apporte une contribution importante du fait qu'il s'agit de la première étude effectuée sur la pratique réflexive en lien avec la littératie chez les garçons en contexte francophone minoritaire. L'étude permettra aux responsables des programmes et politiques scolaires de s'appuyer sur les résultats de la recherche afin d'élaborer de nouveaux programmes de développement professionnel et aux enseignants d'explorer certains aspects mis en évidence dans l'étude afin de mieux cibler leurs interventions en salle de classe.

La présente étude avait comme objectif d'examiner la manière dont des enseignants francophones ayant participé à l'initiative du ministère de l'Éducation de l'Ontario Pratique réflexive sur la littératie chez les garçons de la maternelle à la 12e année avaient intégré la pratique réflexive dans leur salle de classe pour mettre en œuvre des pratiques susceptibles d'aider les garçons en matière de littératie. S'appuyant sur l'étude de cas, la thèse a recueilli des données au moyen d'entrevues semi-structurées menées auprès de 14 participants recrutés dans quatre écoles de différents conseils scolaires francophones de l'Ontario. Les résultats ont révélé que la collaboration entre les enseignants avait joué un rôle de premier plan dans le cadre de leur démarche de pratique réflexive et que ce travail de collaboration avait mis en évidence certaines pratiques privilégiées par les enseignants pour contribuer à l'apprentissage de la littératie chez les garçons. On constate que les enseignants ont mis l'accent sur la diversification des ressources pédagogiques, l'utilisation de la technologie, le développement de la communication orale et la différenciation pédagogique. Les enseignants étaient unanimes pour dire que les pratiques pédagogiques mises en place à travers la pratique réflexive avaient amélioré l'attitude des garçons envers la littératie, surtout envers les activités de lecture, mais que ces pratiques n'avaient pas contribué à améliorer le rendement des garçons de manière systématique. En conclusion, cette recherche apporte une contribution importante du fait qu'il s'agit de la première étude effectuée sur la pratique réflexive en lien avec la littératie chez les garçons en contexte francophone minoritaire. L'étude permettra aux responsables des programmes et politiques scolaires de s'appuyer sur les résultats de la recherche afin d'élaborer de nouveaux programmes de développement professionnel et aux enseignants d'explorer certains aspects mis en évidence dans l'étude afin de mieux cibler leurs interventions en salle de classe.

L'efficience fondamentale, i.e. l'efficience comprise comme conformité de la valorisation par les marchés financiers à la valeur fondamentale des titres est en tant que telle peu testée. Notre recherche vise à renouveler ses modes de test en se basant sur une conception constructiviste de la valeur fondamentale. Ce renouvellement, axé sur l'adoption d'un point de vue d'investi, est mis en oeuvre sur 4 cas de sociétés cotées françaises sur une période de 3 ans. La première partie de la thèse est consacrée à l'identification des acteurs les plus légitimés de ce type d'expression publique. Elle montre que ce sont les analystes financiers sell-side. La deuxième partie étudie la relation entre l'estimation publique de la valeur fondamentale par ces acteurs et l'évolution des cours. Elle aboutit au constat d'une estimation fortement dépendante de la dynamique du marché. La troisième partie apporte des éléments d'explication de ce constat en présentant sous la forme d'une configuration le mode d'interdépendance dans lequel s'inscrivent à la fois les analystes, les investisseurs et d'autres acteurs.

Reproduction de : Thèse d'exercice : Médecine : Nancy 1 : 2003. / Titre provenant de l'écran-titre.

Le présent travail vise à évaluer le processus de changement intrapsychique chez un enfant après une année de psychothérapie psychanalytique. Historiquement, la recherche sur le changement a suscité peu d'intérêt du côté des psychanalystes d'enfants, ce qui désavantage grandement la psychanalyse en regard des approches cognitivo-comportementales, dont les bienfaits ont été démontrés à maintes reprises. Un des principaux problèmes rencontrés en abordant ce domaine d'étude est relié à la méthodologie traditionnellement utilisée par les psychanalystes, soit l'étude de cas clinique. Malgré les avantages indéniables de ce modèle d' acquisition des connaissances, celui-ci connaît néanmoins d'importantes lacunes, notamment au niveau de sa validité interne. Par conséquent, sa valeur sur le plan scientifique s'en trouve considérablement affaiblie. Dans le but de remédier à ce problème, nous avons développé une méthodologie qualitative d'étude de cas systématisée. Ainsi, tout en conservant les avantages des études de cas (c'est-à-dire accès à la singularité et profondeur des analyses), nous avons tenté d'accroître la validité interne de ce type de démarche en systématisant les étapes rattachées à la collecte et à l'analyse des données. Par la mise au point d'une méthodologie qualitative d'étude de cas systématisée, nous répondons à notre premier objectif de recherche. Afin de demeurer fidèle aux enseignements de la psychanalyse, notre second objectif consiste à évaluer le changement en termes de fonctionnement intrapsychique. Étonnamment, même s'il constitue la visée du travail psychanalytique, nous savons peu de choses sur l'évolution de ce type de fonctionnement à travers le temps. Plus précisément, il s'agit pour nous de voir comment évoluent chez un enfant suivi en psychothérapie psychanalytique les deux composantes intrapsychiques suivantes: les angoisses et les mécanismes de défense. Ces deux composantes sont évaluées à partir de trois épreuves projectives (Rorschach, test d'aperception thématique et épreuves graphiques) administrées en deux temps avec un intervalle de douze mois qui sépare le temps I et le temps II. Le modèle théorique qui a servi de toile de fond pour définir les différents concepts à l'étude est le modèle kleinien. Brièvement, nos résultats montrent que d'importantes modifications se sont produites entre le temps I et le temps II. L'évolution la plus marquée est sans aucun doute dans le registre de la position schizo-paranoïde où l'angoisse persécutive connaît les remaniements les plus importants. Nous notons également une diminution de l'utilisation de certains mécanismes de défense (dont la défense maniaque) et l'émergence d'un bon objet secourable qui, au temps l, était totalement défaillant lorsque l'enfant avait besoin d'être rassuré et protégé. En fin de parcours, nous avons tenté d'établir un pont entre les résultats obtenus et la théorie psychanalytique. Spécifiquement, à partir des notions d'intégration de Klein et de fonction contenante de Bion, nous voulions voir comment la théorie éclaire les données cliniques et inversement comment les données cliniques, à leur tour, éclairent certains points théoriques. Cet aller-retour entre clinique et théorie a pour but d'enrichir et d'approfondir la réflexion sur la notion de changement en psychanalyse. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Changement intrapsychique, Évolution, Étude de cas, Singularité, Psychothérapie psychanalytique, Angoisse, Mécanisme de défense, Épreuves projectives, Intégration, Fonction contenante.