Le but de ce travail est de simuler des situations d'exposition radar en condition infrathermique pouvant être rencontrées sur les bâtiments de la Marine Nationale. Les expositions des personnels servant à bord de ces navires peuvent être ponctuelles ou prolongées selon les situations et les postes tenus. Il était nécessaire de rechercher leurs éventuels effets biologiques afin de contribuer à l'évaluation des risques sanitaires possibles liés à de telles expositions professionnelles et d'anticiper la survenue de contentieux. Nous avons examiné sur les effets d'ondes électromagnétiques impulsionnelles de forte puissance de type radar à la fréquence de 3 GHz sur un modèle rongeur. Les effets de plusieurs types d'exposition in vivo – aiguë (DAS 5 W/kg), semi-chronique (DAS 15 W/kg) et semi-chronique combinée à des expositions aiguës (mixte) - ont été étudiés chez le rat mâle adulte vigile à différents délais post-exposition (court, moyen et long terme). La dosimétrie a été réalisée de manière numérique (méthode FDTD) et expérimentale. Cette étude porte sur le système nerveux central, en particulier sur l'intégrité des fonctions cognitives et du tissu cérébral incluant la barrière hémato-encéphalique (BHE) et l'apoptose. Les capacités cognitives concernant la mémorisation, l'apprentissage, l'anxiété, l'agressivité et la motricité des animaux ont été testées. Des paramètres cliniques ont été observés régulièrement comme la prise de poids, la recherche de symptômes anormaux, notamment l'apparition de tumeurs avec prélèvement systématique et examen anatomopathologique. En complément, des analyses sanguines (NFS), un typage lymphocytaire et, dans certains cas, le dosage d'hormones de stress (ACTH et corticosterone) ont été réalisés. Aucun effet infrathermique de l'exposition aiguë à court terme n'a été observé sur l'intégrité de la BHE et sur l'apoptose cérébrale. Les résultats des tests comportementaux ne montrent aucune modification significative des fonctions cognitives relatives à la mémorisation, l'apprentissage, l'anxiété, l'agressivité, l'état neurologique global et à la motricité. Globalement, ces résultats n'indiquent pas d'effet sur le fonctionnement du système nerveux central dans les conditions expérimentales étudiées. Aucun effet statistiquement significatif n'a été mis en évidence sur le gain de poids relatifs des animaux après exposition infrathermique de type radar. Les résultats des analyses hématologiques, immunologiques, neuroendocriniennes de gestion du stress et du développement tumoral n'ont pas permis de retenir un effet infrathermique de l'exposition dans les conditions expérimentales étudiées. / The aim of this work was to simulate human exposure to high power pulsed microwave (HPM) emitted by radars of the French Navy. Navy staff exposure to radars may be occasional, prolonged or repeated depending on activities aboard. It was necessary to investigate their potential health effects in order to contribute to the risk assessment and anticipate potential litigation. A special emitting experimental device was developed in order to reproduce different exposure conditions at 3 GHz with an experimental model of adult rat. We present here the in vivo results obtained after 3 GHz exposure under non thermal conditions - acute (DAS 5 W/kg), chronic (DAS 15 W/kg) and chronic associated with repeated acute exposure (mixed) –for short, middle and long term effects on adult rat. The dosimetry was obtained by numerical simulation (FDTD) and completed with experimental measurements. Parameters related to the central nervous system, especially on blood brain barrier (BBB) and apoptosis were observed. The effects on cognitive function were assessed by different types of behavioral tests on memory, learning, anxiety, aggressiveness and locomotion of adult rat. Regular body weighing and clinical check-up including tumor incidence with sampling and histological examination were performed on rats. In parallel, hematological parameters were examined with complete blood count and immunological system was studied. The endocrine pathway involved in stress management have been studied through adrenocorticotrope hormone (ACTH) and corticosterone assays. No significant behavioral effect either on memory, learning, anxiety, aggressiveness, overall neurological evaluation either or on locomotion of adult rat. Results did not show any effect on central nervous system in our experimental conditions. No significant effect was observed on weight gain of rats after non thermal microwave exposure. Results on hematological parameters, on immunological parameters, on stress hormones and on tumors development did not detected any non thermal effect in our experimental conditions

Made available in DSpace on 2014-10-09T12:32:18Z (GMT). No. of bitstreams: 0 / Made available in DSpace on 2014-10-09T14:09:39Z (GMT). No. of bitstreams: 1 02362.pdf: 2112291 bytes, checksum: 2a220dd8c9f2bb4f20e848171ea39b0b (MD5) / Tese (Doutoramento) / IPEN/T / Instituto de Pesquisas Energeticas e Nucleares - IPEN/CNEN-SP

Made available in DSpace on 2016-06-07T17:12:02Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2015-02-12. Added 1 bitstream(s) on 2016-06-07T17:16:34Z : No. of bitstreams: 1 000865904.pdf: 3145062 bytes, checksum: eeba3b59a5e1c3a2193bcb94a8b2cb0c (MD5) / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) / As anomalias craniofaciais são alterações do desenvolvimento do crânio e da face que podem ou não estar acompanhadas de malformações estruturais e/ou funcionais do SNC. Estas representam a quarta causa mais frequente dentre as anomalias congênitas em recém-nascidos, determinando, a seus portadores, prognóstico reservado na maioria das vezes. A holoprosecefalia é uma malformação do sistema nervoso central devido uma falha na divisão dos hemisférios direto e esquerdo do cérebro. Sabe-se que sua etiologia é múltipla e complexa. O fenótipo da HPE é bastante variável abrangendo um espectro contínuo desde manifestações graves envolvendo anomalias do cérebro e face até indivíduos clinicamente normais. Evidências genéticas são apresentadas todo ano por diversos grupos que estudam holoprosencefalia e a correlação genótipo/fenótipo continua sendo um desafio para os geneticistas. No presente estudo analisamos 124 amostras de DNA de indivíduos com diagnóstico clínico de holoprosencefalia. Todas as amostras de DNA foram submetidas a análise molecular através da técnica MLPA (SALSA® MLPA® KIT P187-B1 Holoprosencephaly e o SALSA® MLPA® KIT P036- E1 Human-telomere-3). Nesta análise, identificamos deleções/duplicações nos genes já descritos para HPE, sendo: três deleções no gene SHH, uma deleção no gene TGIF e uma duplicação no gene ZIC2. Dentre as 124 amostras, 26 foram selecionadas para análise por arrayCGH, o que permitiu a identificação de microdeleções/microduplicações em novas regiões cromossômicas, sendo elas: 2p25.2- p25.1, 2p21, 8p23.2, 10p15.3, 13q14.2 e Xq13.3. A utilização de MLPA e arrayCGH tem sido utilizada na pesquisa da etiologia de HPE, desde modo destacamos a eficiência destas técnicas, uma vez que metodologia utilizada neste estudo permitiu a identificação de deleções/duplicações cromossômicas nos indivíduos estudados, corroborando com a literatura e destacando... / Craniofacial anomalies are skull development changes and face that may or may not be accompanied by structural malformations and / or functional CNS. These represent the fourth most common cause among the congenital anomalies in newborns, determining, among the patients, poor prognosis in most cases. Holoprosecephaly is a malformation of the central nervous system due to a fault in the division of right and left hemispheres of the brain. It is known that the etiology is multiple and complex. The HPE phenotype is variable including a continuous spectrum from severe manifestations involving abnormalities of the brain and face to clinically normal individuals. Genetics evidences are presented every year by groups studying holoprosencephaly and the genotype/phenotype remains a challenge for geneticists. We analyzed ADN samples from 124 patients with clinical diagnosis for holoprosencephaly. All ADNs samples were subjected to molecular analysis by MLPA technique ( SALSA® MLPA® KIT -B1 holoprosencephaly P187 and P036 SALSA® MLPA® KIT - Human telomere -E1 -3). Thus, we identified deletions / duplications in genes already described for HPE, such as: three deletions in the SHH gene, one deletion of the TGIF gene and one duplication in ZIC2 gene. Among the 124 samples, 26 ADN samples were selected for analysis by arrayCGH allowing the identification of microdeletions/microduplications in new chromosomal regions: 2p25.2 - p25.1, 2p21, 8p23.2, 10p15.3, 13q14.2 and Xq13.3. MLPA and arrayCGH are often used in research on the etiology of HPE, in that way the efficiency of these techniques, since the methodology used in this study allowed the identification of deletions / duplications in chromosome individuals studied, corroborating the literature and identinfy new chromosomal regions to be elucidated to understand the etiology of this disease / FAPESP: 10/18740-2

Orientador: José de Anchieta de Castro e Horta Júnio / Coorientador: Ricardo Gomez Nieto / Banca: Luciane Valéria Sita / Banca: Mirela Barros Dias / Resumo: Os neurônios da raiz coclear (CRN) são os primeiros neurônios do sistema nervoso central a receber a informação auditiva e conectam-se com centros de integração sensoriomotora do tronco encefálico, como o núcleo reticular caudal da ponte. Os CRN estão envolvidos no circuito elementar do reflexo auditivo de sobressalto (RAS) juntamente com os neurônios do gânglio espiral, o núcleo reticular caudal da ponte e os motoneurônios da medula espinal. O RAS apresenta uma série de modulações como a habituação, a sensibilização, a potenciação por um estímulo adverso e a inibição por estímulo prévio (PPI). As modulações do RAS ocorrem mediante a influência de diversos núcleos sobre os componentes do circuito elementar deste reflexo e possuem valor diagnóstico na clinica médica de enfermidades neurodegenerativas e psiquiátricas como Parkinson e esquizofrenia. O núcleo da raiz coclear é o menos estudado do circuito neural do RAS. Pouco se conhece sobre as origens das aferências aos CRN e a identidade neuroquímica das mesmas. Recentemente foi descrita uma nova fonte de aferências aos neurônios da raiz coclear, de natureza colinérgica e proveniente do núcleo ventral do corpo trapezóide (VNTB). Os neurônios deste núcleo recebem informação auditiva diretamente do colículo inferior que faz parte da via auditiva e também participa do circuito neuronal responsável por mediar a PPI. Acredita-se que o colículo inferior possa mediar a PPI também ao nível do núcleo da raiz coclear via a conexão com o VNTB, o que constituiria uma via descentente curta, com participação na PPI com intervalos interestímulos curtos. Contudo, não existem estudos a respeito de aspectos funcionais desta conexão. Neste trabalho estudamos o papel da projeção colinérgica proveniente do VNTB através da lesão seletiva deste núcleo e avaliação comportamental do RAS e da PPI. Para isto realizamos 3 grupos experimentais: Controle... / Abstract: The cochlear root neurons (CRN) are the first in the central nervous system to receive the acoustic information. They are in connection with sensory integration centers in the brainstem, particularly the pontine caudal nucleus. The CRN are related with the fundamental neural circuit of the acoustic startle reflex, together with the spiral ganglion neurons, the pontine reticular nucleus and the spinal cord motoneurons. The acoustic startle reflex shows various modulations such as habituation, sensitization, fear potentiation and prepulse inhibition. The modulations of the acoustic startle reflex are important in clinical diagnostics of psychiatric and neurodegenerative illnesses such as schizophrenia and Parkinson's disease. Startle modulations are promoted by influences from several nuclei on the fundamental neural circuit of the startle reflex. The cochlear root nucleus is the least studied nucleus of this circuit. The origins of the afferents to cochlear root neurons and its neurochemical identity remain unclear. Recently was described a new source of afferents to cochlear root neurons, cholinergic and coming from the ventral nucleus of the trapezoid body (VNTB). The neurons of this nucleus receive auditory information directly from the inferior colliculus which take part of the auditory pathway and also participates in the neural circuitry responsible for mediating the prepulse inhibition. Therefore, the inferior colliculus may mediate the prepulse inhibition at the cochlear root level via ventral nucleus of the trapezoid body connection, which would be a short and low latency pathway. However, there are no studies on functional aspects of this connection. We intend to study the role of cholinergic projections from the ventral nucleus of the trapezoid body by selective lesion of this nucleus and behavioral assessment of auditory startle reflex and prepulse inhibition. To achieve the purpose we proposed 3 experimental groups: Control ... / Mestre

Orientador: Maria Inês de Moura Campos Pardini / Coorientador: Adriana Camargo Ferrasi / Banca: Sílvia Helena Barem Rabenhorst / Banca: Marcelo Lima Ribeiro / Resumo: Os meningiomas são os tumores mais frequentes do Sistema Nervoso Central e sua classificação é dada quanto ao tipo celular envolvido e grau de malignidade. Os intérferons (IFNs) foram inicialmente associados à resposta antiviral, contudo, estudos posteriores evidenciaram o envolvimento dessas citocinas na regulação do crescimento celular e no efeito imunomodulatório. A Interleucina 28B (IL28B), membro da família dos IFNs do tipo III, parece estar envolvida na resposta imune antiviral e antitumoral. Sendo assim, o objetivo do presente estudo foi avaliar a frequência de variações genéticas em IL28B e IL28R1 em pacientes acometidos por Meningiomas. Sessenta paciente tratados pelo serviço de Neurocirurgia da UNESP de Botucatu/SP foram incluídos neste estudo. A análise do polimorfismo rs12979860 C/T teve significância estatística quando comparou-se a frequência genotípica da população brasileira em relação a presente casuística. Foi descrito a detecção de novas variações genéticas (missense e silent) nos genes IL28B e IL28R1 ao comparar com as respectivas sequencias referencias disponíveis em banco de dados (NCBI). Estes dados sugerem uma importante relação destas variações genéticas em relação a estrutura e função das proteínas envolvidas, entretanto um estudo mais aprofundado das consequências dessas alterações na gênese e/ou progressão dos meningiomas devem ser considerado / Abstract: Meningiomas are the most common tumors of the central nervous system, despite being benign and grow slowly, can recur in case of incomplete surgical resection. They are classified according to the cells involved and their rate of malignancy. The role of the immune system in preventing the emergence and progression of tumors has been the subject of many studies in the field of tumor immunology. Interferon (IFNs) were originally associated with antiviral response, however, subsequent studies revealed the involvement of these cytokines in the regulation of cell growth and their immunomodulatory effect.Thus, the aim of this study was to analyze the genetic variation frequency of IL28B and IL28R1 in patients with meningioma. Sixty patients treated by UNESP Neurosurgery service of Botucatu/SP were included in this study. Polymorphism rs12979860 C/T analysis showed statistical significance when compared with healthy Brazilian's genotypic frequency. New genetic variation (missense and silent) were detected in IL28B and IL28R1 through reference sequences analysis (NCBI). These data support an important relation of these genetic variations related to protein functions, however other studies of the consequences of these changes in the development and progression of meningiomas should be considered / Mestre

Orientador: Lucilene Arilho Ribeiro-Bicudo / Banca: Danilo Moretti-Ferreira / Banca: Narciso Almeida Vieira / Banca: Cláudia Aparecida Rainho / Banca: Carmrm Silvia Bertuzzo / Resumo: As anomalias craniofaciais são alterações do desenvolvimento do crânio e da face que podem ou não estar acompanhadas de malformações estruturais e/ou funcionais do SNC. Estas representam a quarta causa mais frequente dentre as anomalias congênitas em recém-nascidos, determinando, a seus portadores, prognóstico reservado na maioria das vezes. A holoprosecefalia é uma malformação do sistema nervoso central devido uma falha na divisão dos hemisférios direto e esquerdo do cérebro. Sabe-se que sua etiologia é múltipla e complexa. O fenótipo da HPE é bastante variável abrangendo um espectro contínuo desde manifestações graves envolvendo anomalias do cérebro e face até indivíduos clinicamente normais. Evidências genéticas são apresentadas todo ano por diversos grupos que estudam holoprosencefalia e a correlação genótipo/fenótipo continua sendo um desafio para os geneticistas. No presente estudo analisamos 124 amostras de DNA de indivíduos com diagnóstico clínico de holoprosencefalia. Todas as amostras de DNA foram submetidas a análise molecular através da técnica MLPA (SALSA® MLPA® KIT P187-B1 Holoprosencephaly e o SALSA® MLPA® KIT P036- E1 Human-telomere-3). Nesta análise, identificamos deleções/duplicações nos genes já descritos para HPE, sendo: três deleções no gene SHH, uma deleção no gene TGIF e uma duplicação no gene ZIC2. Dentre as 124 amostras, 26 foram selecionadas para análise por arrayCGH, o que permitiu a identificação de microdeleções/microduplicações em novas regiões cromossômicas, sendo elas: 2p25.2- p25.1, 2p21, 8p23.2, 10p15.3, 13q14.2 e Xq13.3. A utilização de MLPA e arrayCGH tem sido utilizada na pesquisa da etiologia de HPE, desde modo destacamos a eficiência destas técnicas, uma vez que metodologia utilizada neste estudo permitiu a identificação de deleções/duplicações cromossômicas nos indivíduos estudados, corroborando com a literatura e destacando... / Abstract: Craniofacial anomalies are skull development changes and face that may or may not be accompanied by structural malformations and / or functional CNS. These represent the fourth most common cause among the congenital anomalies in newborns, determining, among the patients, poor prognosis in most cases. Holoprosecephaly is a malformation of the central nervous system due to a fault in the division of right and left hemispheres of the brain. It is known that the etiology is multiple and complex. The HPE phenotype is variable including a continuous spectrum from severe manifestations involving abnormalities of the brain and face to clinically normal individuals. Genetics evidences are presented every year by groups studying holoprosencephaly and the genotype/phenotype remains a challenge for geneticists. We analyzed ADN samples from 124 patients with clinical diagnosis for holoprosencephaly. All ADNs samples were subjected to molecular analysis by MLPA technique ( SALSA® MLPA® KIT -B1 holoprosencephaly P187 and P036 SALSA® MLPA® KIT - Human telomere -E1 -3). Thus, we identified deletions / duplications in genes already described for HPE, such as: three deletions in the SHH gene, one deletion of the TGIF gene and one duplication in ZIC2 gene. Among the 124 samples, 26 ADN samples were selected for analysis by arrayCGH allowing the identification of microdeletions/microduplications in new chromosomal regions: 2p25.2 - p25.1, 2p21, 8p23.2, 10p15.3, 13q14.2 and Xq13.3. MLPA and arrayCGH are often used in research on the etiology of HPE, in that way the efficiency of these techniques, since the methodology used in this study allowed the identification of deletions / duplications in chromosome individuals studied, corroborating the literature and identinfy new chromosomal regions to be elucidated to understand the etiology of this disease / Doutor

Orientador: Cláudio Aparecido Casatti / Resumo: As teneurinas (TENs) representam uma família de proteínas transmembrana preservada entre as espécies, presente principalmente no sistema nervoso central (SNC). Nos vertebrados essa família é composta por quatro homólogos, denominados de teneurina-1 a -4 (Ten-1, Ten-2, Ten-3 e Ten-4). Estudos mostraram a presença das TENs em vias motoras, olfatórias e visuais, especialmente durante a neurogênese em aves e roedores. A análise da distribuição neuroanatômica das TENs em primatas poderia ampliar o conhecimento destas proteínas, contribuindo com achados funcionais recentes. Portanto, os propósitos deste estudo foram: 1) avaliar a distribuição dos neurônios que exibem imunorreatividade relacionada às TENs-“like immunoreactivity” (TENs-LI), em particular Ten-2-LI, Ten-3-LI e Ten-4-LI no SNC do primata não-humano (Sapajus spp); 2) realizar análise comparativa dos sítios de distribuição da proteína Ten-3 entre o SNC de primatas (Sapajus spp) e roedores (Rattus norvegicus), uma vez que a Ten-3 apresentou distribuição significante no SNC de primatas; 3) correlacionar a distribuição das TENs com seus ligantes endógenos denominados de latrofilinas (LPHNs-1, 2 e 3) em áreas do SNC de primatas. Para isso, cortes coronais do SNC de macacos (n=3) e de ratos (n=4) foram submetidos à técnica de imuno-histoquímica e analisados em microscopia de luz ou confocal. Os resultados demonstraram a distribuição de neurônios e fibras nervosas exibindo TENs-LI em todo o neuroeixo de primatas. Neurônios e... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Teneurins (TENs) represent a transmembrane protein family preserved along animal species, mainly in the central nervous system (CNS). This protein family is constituted by four homologues, named as teneurin 1 to 4 (Ten-1, Ten-2, Ten-3 and Ten-4). Previous studies pointed out presence of TENs in motor, olfactory and visual systems in chicken and rodents, especially during neurogenesis. The neuroanatomic distribution analysis of TENs in the primate brain could provide additional information on this protein system, as well as support functional data from recent studies. Therefore, the purposes of the present study were: 1) to evaluate the distribution of neurons exhibiting TENs-like immunoreactivity (TENs-LI), in particular, Ten- 2-LI, Ten-3-LI and Ten-4-LI in the CNS of non-human primates (Sapajus spp); 2) to comparatively analyze the main brain regions exhibiting Ten-3-LI between primates (Sapajus spp) and rodents (Rattus norvegicus), since Ten-3-LI showed significant distribution in the CNS of primates; 3) To correlate TENsLI neurons with latrophilins (LPHNs-1, 2 and 3), an endogenous TENs ligand, in the CNS of primates. For this purpose, coronal histological sections of the CNS of non-human primates (n=3) and rats (n=4) were submitted to immunohistochemistry techniques and analyzed under light or confocal microscopes. Neurons and nerve fibers exhibiting TENs-LI were observed in all parts of the CNS in primates. Neurons showing Ten-2-LI were present mainly in the brainstem, s... (Complete abstract click electronic access below) / Doutor

Made available in DSpace on 2015-05-14T13:21:52Z (GMT). No. of bitstreams: 1 arquivototal.pdf: 1184422 bytes, checksum: 56521c8dc1a4b653a33439e6a3669b8c (MD5) Previous issue date: 2010-12-01 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / The scientific community has great interest in synthetic heterocyclic compounds because of the possibilities that these compounds contain several different biological properties. The structural changes in the imidazolidine ring may modify its chemical and physical properties, and produce biological effects with a variety of useful applications. The aim of this study was to obtain a series of hydantoins with biological activities, in which 16 derivatives synthesized. The compounds were obtained in three stages: first, we made the reaction of sodium cyanide, ammonium chloride and aromatic aldehydes in order to be replaced, followed by acid hydrolysis in order to create the Amino acids Derived of Glycine (Strecker synthesis). In the second stage, we made the reaction of the amino acids prepared with phenylisocyante and / or phenilisotiocianate followed by acid hydrolysis to form the imidazolidine derivatived and Thioimidazolidinics (HPA-03, HPA-04, HPA-05, HPA-08, HPA-09, HPA -10, 11- HPA, HPA-14). In the third and final stage, we made the reaction of the imidazolidine derivatives obtained with benzoyl chloride and / or 4-chloro benzoyl. We obtained the following compounds: IM-01, IM-02, IM-03, IM-04, IM-05, IM-06, MI-07 and MI-08. There was no any information in literature about these compounds. The structures of the synthesized compounds were characterized by the Infrared Absorption Spectroscopy and Nuclear Magnetic Resonance of Hydrogen and Carbon. Two compounds were analyzed in the central nervous system. The compound 5 - (4-etilfenil)-3-phenylimidazolidine- 2 , 4-dione (HPA-10) did not present any action in the central nervous system, and the compound 5 - (4-isopropyl)-3-phenyl-imidazolidine- 2,4-dione (HPA- 14) presented some action in the central nervous system. / A comunidade científica tem bastante interesse nos compostos heterocíclicos sintéticos devido às possibilidades existentes nesses compostos de apresentar várias propriedades biológicas diferentes. Modificações estruturais no anel imidazolidínico podem alterar suas propriedades químicas, físicas e produzir efeitos biológicos com uma grande variedade de aplicações úteis. O objetivo desse trabalho foi à obtenção de uma série de hidantoínas com atividades biológicas úteis, dezesseis derivados foram sintetizados. Os compostos foram obtidos em três etapas: na primeira, fez-se reagir cianeto de sódio, cloreto de amônio e aldeídos aromáticos para substituídos, seguido de hidrólise ácida para a formação dos aminoácidos derivados da glicina (síntese de Strecker). Na segunda etapa, fez-se a reação dos aminoácidos preparados com fenilisocianato e/ou fenilisotiocianato seguido de hidrólise ácida formando os derivados imidazolidínicos e tioimidazolilidínicos (HPA-03, HPA-04, HPA-05, HPA-08, HPA-09, HPA-10, HPA-11, HPA-14). Na terceira e ultima etapa fez-se a reação dos derivados imidazolidínicos obtidos com os cloretos de benzoíla e/ou 4-cloro benzoíla. Foram obtidos os seguintes compostos: IM-01, IM-02, IM-03, IM-04, IM-05, IM-06, IM-07 e IM-08. Não foram encontrados relatos na literatura sobre esses compostos. As estruturas dos compostos sintetizados foram caracterizadas através da espectroscopia de absorção no IV, de RMN de 1H e RMN de 13C. Dois compostos foram submetidos à análise no sistema nervoso central. O composto 5-(4-etilfenil)-3-fenil-imidazolidina-2,4-diona (HPA-10) não apresentou ação no sistema nervoso central, e o composto 5-(4-isopropil)-3-fenilimidazolidina- 2,4-diona (HPA-14) apresentou ação no sistema nervoso central.

La neuromyélite optique (NMO) est une maladie inflammatoire du système nerveux central récemment mieux comprise par la découverte d’un anticorps sérique spécifique dirigé contre l’aquaporine 4 (anticorps anti-AQP4). L’objectif de cette thèse a été de développer une recherche translationnelle pour améliorer la connaissance de la réponse immunitaire dans la NMO. Nous avons d’abord développé et étudié un modèle animal de NMO en laboratoire afin de mieux comprendre la physiopathologie d’une inflammation optico-médullaire. Nous avons aussi amélioré la connaissance de la NMO humaine. Nous avons montré que la réactivité anti-AQP4 n’était pas corrélée à l’activité de la maladie et retrouvé une réactivité contre d’autres protéines que l’AQP4. Nous avons aussi mis en évidence des anomalies métaboliques sériques (scyllo-inositol et acétate), et une diminution du volume de la substance blanche cérébrale, ce qui ouvre la voie à de nouvelles recherches pour confirmer et exploiter ces résultats. / Neuromyelitis optica (NMO) is an inflammatory disease of the central nervous system in which a specific antibody targeting aquaporin 4 (anti-AQP4) was recently found. The aim of this thesis is to develop a translational research in order to improve our knowledge of the immune response in NMO. We have therefore studied a animal model mimicking NMO and allowing a better comprehension of optico-spinal inflammation. In the human subjects suffering from NMO, we have also found that anti-AQP4 reactivity was not correlated to the disease activity and that reactivities against other proteins may exist. We have discovered changes in the serum concentrations of some metabolites (scyllo-inositol and acetate) and a decrease in the volume of brain white matter. These findings have to be confirmed by other studies and may improve our comprehension of NMO.

O presente trabalho tem como intuito avaliar e otimizar o processo de confecção e as propriedades de nanopartículas poliméricas (NPs) e de lipossomos (LPs) para o transporte de substâncias de interesse visando o tratamento e prevenção de doenças que atingem o sistema nervoso central. As NPs de PLGA com polissorbato-80 (T-80) adsorvido foram otimizadas quanto ao tipo de tensoativo, regime de sonicação, volume de solução de T-80 e tipo de agitador sobre o tamanho, polidispersão e potencial zeta das NPs; ao passo que LPs funcionalizados com anticorpo anti-transferrina também tiveram sua confecção otimizada e suas propriedades foram avaliadas para diferentes misturas de lipídeos contendo DPPC ou DOPC. Após a otimização dos nanocarreadores, ensaios celulares em células Neuro-2a e SH-SY5Y foram realizados de modo comparar a citotoxicidade e a cinética de internalização de tais sistemas. Demonstra-se que o processo de confecção dos carreadores para aplicação no sistema nervoso central requer investigação pormenorizada para melhores resultados na aplicação biológica. / This study aims at analyzing and optimizing the obtainment process and properties of polymeric nanoparticles (NPs) and liposomes (LPs) for the transport of substance of interest with the purpose of treatment and prevention of various central nervous system diseases. PLGA NPs coated with polissorbate-80 (T-80) were optimized regarding the type of surfactant, sonication regime, T-80 solution dispersion volume and size of stirrer on the size, polidispersity and zeta potencial of NPs; whilst anti-transferrin antibody functionalized LPs also had their synthesis optimized and their properties were also compared for different lipid mixtures containing DPPC or DOPC. After optimization, the nanocarriers were submitted to in vitro assays with Neuro-2a and SH-SY5Y cells in order to compare their cytotoxicity and internalization kinetics. It is demonstrated that the process to obtain nanocarriers for central nervous system applications require detailed analysis when seeking the most favorable biological results.