Kemiska arbetsmiljörisker förekommer inom ett flertal branscher och behöver förebyggas för att skydda arbetstagare mot ohälsa, sjukdom och olycksfall. Det förebyggande arbetet görs genom att identifierade risker bedöms och kontrolleras med ändamålsenliga åtgärder, med målet att riskerna minskar eller helt försvinner. Att genomföra kemiska riskbedömningar är dock ofta både svårt och komplext med många olika aspekter att beakta och kräver både tid och kunskap. Som ett sätt att förenkla och effektivisera processen kring kemisk riskbedömning önskar Skanska, ett företag inom bygg- och anläggningsbranschen, se över om det är möjligt att återanvända kemiska riskbedömningar. Syftet med detta examensarbete blev därmed att utreda möjligheten i återanvändning av redan genomförda kemiska riskbedömningar där de kemiska produkterna ska användas igen. Utredningen har fokuserat på fördelar, hinder eller svårigheter och förutsättningar för återanvändning. Europeiskt och svenskt regelverk och vetenskaplig litteratur har genomlysts och data har samlats in från intervjuer med olika nyckelpersoner på tre arbetsplatser inom Skanska samt utifrån riskbedömningar av några utsedda produkter. Resultatet har därefter jämförts med svenskt regelverk, för att därigenom dra slutsatser om möjligheten i återanvändning av kemiska riskbedömningar. Examensarbetet har resulterat i slutsatsen att återanvändning av kemiska riskbedömningar bör vara möjlig, under förutsättning att de mallar eller checklistor som används som stöd uppfyller de krav som finns för kemisk riskbedömning. Det behöver säkerställas genom ändamålsenliga rutiner av personal med rätt kompetens om kemiska arbetsmiljörisker. Det behöver också stämmas av att exempelvis arbetssätt, omgivning och tillgången av åtgärder är likvärdiga på den arbetsplats som först genomfört riskbedömningen, och den arbetsplats som därefter återanvänder riskbedömningen, eller att dessa faktorer kan bli likvärdiga genom vidtagna åtgärder. Några risker eller hinder för återanvändning har identifierats. En av de mest framträdande riskerna är att kemiska arbetsmiljörisker förbises i samband med återanvändningen och därigenom också de åtgärder som behöver vidtas. Orsaker till detta kan vara bristande kunskap och engagemang eller möjligen fusk och slarv. I situationer där arbete ska ske med farligare kemiska produkter kan det vara svårare med återanvändning av riskbedömningar. Några fördelar med återanvändning bedöms vara förkortad tidsåtgång för kemiska riskbedömningar, en effektivare hantering, samt ett ökat stöd och lärande om kemiska arbetsmiljörisker genom att man lär av varandra och tidigare riskbedömningar. Möjligen kan återanvändning också bidra till att fler riskbedömningar genomförs, för att därigenom trygga yrkesarbetarnas säkerhet och hälsa. / Chemical risks in the work environment occur in several industries, and need to be prevented to protect workers from ill-health, illness and accidents. By performing risk assessments and taking appropriate measures, it is possible to reach the goal to reduce or even eliminate chemical risks. However, performing chemical risk assessments is often a quite difficult and complex issue with several different aspects to consider, requiring both time and knowledge. As a way to simplify and streamline the process of chemical risk assessment, Skanska, a company within the construction industry, wants to investigate whether it is possible to reuse chemical risk assessments. The purpose of this thesis was thus to investigate the possibility of reusing already performed chemical risk assessments in situations where the chemical products will be used again. The investigation has focused on the advantages, obstacles or difficulties and prerequisites for reuse. European and Swedish regulations and scientific literature have been reviewed and data have been collected from interviews with managers, safety representatives and employees at three workplaces at Skanska and from performed risk assessments of some selected products. Thereafter, the results have been compared with Swedish regulations, in order to draw conclusions about the possibility of reusing chemical risk assessments. The conclusion is that it should be possible to reuse chemical risk assessments, provided that the templates or checklists used as a support meet the requirements for chemical risk assessments. This needs to be ensured through appropriate routines by personnel with the right expertise about chemical risks in the work environment. It must also be ensured that some factors, as way of working, the work environment and measures taken, need to be similar for the workplace first performing the risk assessment, and the workplace that will reuse the same risk assessment, or at least that these factors can become similar after measures taken. Some risks or obstacles of reusing chemical risk assessments have been identified. One of the most prominent risks is that chemical hazards will be missed and thereby also the measures that need to be taken. This may be due to lack of knowledge and commitment or possibly cheating or carelessness. In situations where more hazardous chemical products are being used, it may be more difficult to reuse risk assessments. Some benefits of reusing risk assessments may be less time required for chemical risk assessments, more efficient management and increased support and learning about chemical hazards by learning from each other and previous risk assessments. Possibly, reuse can also contribute to more risk assessments being carried out, thereby ensuring the safety and health of professional workers.

Avec plus de 350 000 produits chimiques utilisés et de nouveaux arrivant sur le marché chaque année, des outils rapides et à coûts réduits sont nécessaires pour l'étude de ces produits. L’évaluation des risques pour ces produits est généralement faite à partir d’études animales, mais celles-ci présentent plusieurs limitations. Par exemple, évaluer le potentiel cancérogène d’une substance prendre jusqu'à trois ans et coûter six millions de dollars. En outre, il a été démontré que les modèles animaux n'ont qu'un faible pouvoir prédictif par rapport aux effets chez l’humain. Pour surmonter ces obstacles, on assiste actuellement à un mouvement mondial en faveur du développement et de l'acceptation de nouvelles approches méthodologiques (NAM) pour la priorisation des produits chimiques et l'évaluation des risques. Notre objectif était d’élaborer et d'évaluer une nouvelle approche d’extrapolation in vitro à in vivo (IVIVE) pour établir des niveaux d'exposition acceptables chez l'homme en combinant des des études in vitro et des outils de modélisation toxicologique. À cette fin, nous avons développé et évalué un outil informatique utilisé dans l'approche IVIVE et mené des études de cas sur deux produits chimiques pour lesquels étaient disponibles des données in vitro, des modèles d'exposition, et des études épidémiologiques associant l’exposition à des effets néfastes chez l’humain. Dans le premier article, nous avons développé et évalué un modèle de bilan de masse dynamique (IV-MBM DP v1.0) pour estimer les concentrations intracellulaires au cours d'expériences in vitro avec administration répétée, incluant une description du transport facilité. Pour évaluer la précision du modèle, nous avons paramétré et appliqué le modèle à des scénarios de dose unique et de doses répétées, et évalué les concentrations estimées aux données empiriques. En outre, nous avons simulé des scénarios de dosage répété pour des produits chimiques organiques représentant une diversité de caractéristiques physico-chimiques, et nous avons comparé leur dispersion dans le système au fil du temps. Dans l'ensemble, pour les scénarios de dosage unique et répété, la concordance entre les données simulées et expérimentales a illustré le pouvoir prédictif du modèle. i Dans les deuxième et troisième articles, nous nous sommes concentrés sur l'utilisation et l'évaluation de notre nouvelle approche IVIVE en faisant deux études de cas impliquant l'exposition placentaire et lactationnelle à des polluants organiques persistants. La première étape de notre méthodologie a été la sélection d'un point de départ à partir d'une étude in vitro utilisant des cellules humaines. Ensuite, nous avons appliqué la modélisation benchmark dose pour obtenir la concentration associée à un changement relatif de 5% de la réponse par rapport au contrôle. Nous avons ensuite appliqué la modélisation de de bilan de masse pour déterminer la concentration cellulaire pour un point de départ conduisant à un changement de réponse de 5%. Un modèle toxicocinétique pour le transfert placentaire et par l’allaitement a ensuite été utilisé pour calculer la dose équivalente administrée et la concentration plasmatique associée, et des facteurs d'incertitude (variabilité interindividuelle (10) et sous-chronique à chronique (10)) ont été appliqués pour calculer les apports quotidiens tolérables et les équivalents de biosurveillance. Les équivalents de biosurveillance ont été comparés aux concentrations dans le sang de la mère et du cordon ombilical mesurées dans les études épidémiologiques. Nos études de cas portaient sur la neurotoxicité développementale du 2,2',4,4'-tétrabromodiphényléther (BDE-47) et sur l'obésogénicité du dichlorodiphényldichloroéthylène (p,p'-DDE). Pour les deux études, les apports quotidiens tolérables calculés en tenant compte des facteurs d’incertitude étaient plus faibles que les valeurs toxicologiques de référence déterminées sur la base d’études animales. En outre, les deux études de cas ont produit des équivalents de biosurveillance se situant dans la gamme des concentrations maternelles et du cordon ombilical mesurées dans les études épidémiologiques. Dans l'ensemble, l'évaluation de notre modèle de bilan de masse, ainsi que les valeurs conservatrices générées par l'approche IVIVE dans nos études de cas, renforcent la confiance dans les NAM, ce qui est essentiel pour leur adoption future par les organismes de réglementation. / With over 350,000 chemicals in use and more entering the market every year, cost-effective and time-efficient tools are necessary for the investigation of these products. Whole animal models are traditionally used and accepted by regulatory agencies; however, animal models carry multiple limitations. Specifically, animal models may take up to three years and six million dollars to investigate the carcinogenicity of a compound. Additionally, animal models have been shown to have poor predictive power for human safety. To overcome these obstacles, a global movement toward the development and acceptance of new alternative methods (NAMs) for chemical prioritization and risk assessment is taking place. Our objective was to develop and evaluate a novel in vitro to in vivo (IVIVE) approach to establish acceptable exposure levels in humans by combining novel in vitro and biological/computational modeling technologies for chemical safety assessment. To this end, we tested and evaluated a computational tool utilized in the IVIVE approach, and conducted proof-of-concept studies on two case chemicals with publicly available in vitro data, exposure models, and epidemiological studies demonstrating adverse health effects. In the first paper, we aimed to develop and evaluate a dynamic partitioning mass-balance model (IV-MBM DP v1.0) to estimate intracellular concentrations during in vitro experiments of repeat dosing, and incorporate facilitated transport into the model. To evaluate the model accuracy, we parametrized and applied the model to single dose and repeat dosing scenarios and assessed the output against empirical data. In addition, we simulated repeat dosing scenarios for organic chemicals with different properties and compared their dispersion within the system over time. Overall, for single and repeat dosing scenarios, concordance between simulated and experimental data illustrated the predictive power of the model. In the second and third papers, we focused on the use and evaluation of our novel IVIVE approach through case studies involving placental and lactational exposure to persistent organic pollutants. The first step of our methodology was the selection of a point of departure from an in vitro study utilizing human cells. Next, we applied benchmark dose modeling to obtain the nominal iv concentration at a 5% relative change in response from control. We subsequently applied mass- balance modeling to determine the cellular concentration for the POD leading to a 5% change in response. A toxicokinetic model for placental transfer and lactation was then used to calculate the administered equivalent dose and associated maternal and cord plasma concentration, and uncertainty factors (interindividual variability (10) and subchronic to chronic (10)) were applied to calculate tolerable daily intakes and biomonitoring equivalents. Biomonitoring equivalents were compared to concentrations in maternal and cord blood measured in epidemiological studies. Our case studies were on 2,2',4,4'-tetrabromodiphenyl ether (BDE-47) developmental neurotoxicity and dichlorodiphenyldichloroethylene (p,p’-DDE) obesogenicity. For both studies, calculated tolerable daily intakes accounting for uncertainty factors were more conservative than the reference doses determined through the use of whole animal models. Moreover, both case studies produced biomonitoring equivalents within the range of maternal and cord levels measured in epidemiological studies. Overall, assessment of our IV-MBM DP v1.0 mass-balance model, as well as the demonstrated protective quality of the IVIVE approach in our case studies, enhances confidence in NAMs, which is essential for their future adoption by regulatory agencies.