Thesis (Ph.D. in Neuroscience) -- University of Colorado Denver, 2007. / Typescript. Includes bibliographical references (leaves 129-151). Free to UCD affiliates. Online version available via ProQuest Digital Dissertations;

Thesis (Ph. D.)--University of Washington, 1996. / Vita. Includes bibliographical references (p. [110]-117).

Thesis (Ph. D.)--University of Washington, 2001. / Vita. Includes bibliographical references (leaves 100-114).

A insuficiência cardíaca (IC) é o estágio final de diversas patologias cardíacas e apresenta alta morbimortalidade. Dentre as causas, estão os efeitos cardiotóxicos em pacientes tratados com doxorrubicina (Dox). A fisiopatologia da IC apresenta aumento da atividade barorreflexa e marcada hiperatividade simpática (HS), estado compensatório à redução do débito cardíaco. Porém, a HS prolongada culmina em alterações deletérias para o sistema cardiovascular (SC) com piora do quadro de sintomas. Atualmente muito se discute sobre o papel dos corpúsculos carotídeos (CC) na fisiopatologia da IC devido ao seu reflexo simpatotônico e a melhora de pacientes portadores de IC após a remoção dos CC. O nosso objetivo foi avaliar a influência do CC na evolução da IC induzida pela DOX. Para tal, 35 ratos Wistar machos foram dispostos em 4 grupos: controle Salina (CSAL; n=7) e Controle Dox (CDOX; n=12), Desnervado Salina (DSAL; n=4) e Desnervado Doxo (DDOX; n=12). A desnervação consistiu na ressecção do nervo sinusal bilateral prévia à administração de Dox; a indução da IC ocorreu através de 6 aplicações de Dox, na dose de 2.5mg/kg, pela via IP a cada 4 dias. Após 15 dias do término da indução, os animais foram avaliados pelo ecocardiograma e canulados para registro de pressão arterial invasiva e avaliação hemodinâmica, autonômica, barorreflexa e quimiorreflexa. A análise dos resultados mostra que o grupo CDOX apresentou redução do peso corporal, da sensibilidade baro e quimiorreflexa, hiperatividade simpática acompanhada de redução vagal, redução da morfologia cardíaca associada à disfunção diastólica e sistólica e redução do peso bruto cardíaco e ventricular. A desnervação não foi capaz de reverter os efeitos deletérios causados pela Dox, inclusive a desnervação acentuou a disfunção diastólica e sistólica induzida pela Dox. Concluiu-se que a desnervação carotídea não foi eficiente em melhorar a insuficiência cardíaca induzida pela Dox no modelo experimental proposto / Heart failure (HF) is the final stage of several cardiac pathologies and results in high morbimortality. Among the causes, we can mention the cardiotoxic effects in patients treated with doxorubicin (Dox). The pathophysiology of HF has increased baroreflex activity and marked sympathetic hyperactivity (HS), a compensatory state to the reduction of cardiac output. However, prolonged HS results in worsening of the symptoms. Currently, the role of carotid corpuscles (CC) in the pathophysiology of HF is discussed due improvement of sympathetic reflex presents in patients with HF after CC removal. The objective of this study was to evaluate the influence of CC on the evolution of HF induced by DOX for this method 35 Male Wistar rats arranged in 4 groups: Salina control (CSAL; n = 7) and Dox Control (CDOX; n = 12) Salina Denerved (DSAL; n = 4) and Dox Denerved (DDOX; n = 12). A denervation consisted of bilateral sinus nerve resection prior to Dox administration, induction of HF through 6 Dox applications at a dose of 2.5mg / kg, via IP every 4 days. After 15 days of the end of the induction, the animals were evaluated by echocardiogram and cannulated to record invasive blood pressure and hemodynamic, autonomic, baroreflex and chemorreflex evaluation. Our experiment demonstrated that the CDOX group had reduction of body weight, baro and chemoreflex sensitivity, sympathetic hyperactivity accompanied by vagal reduction, reduction of cardiac morphology associated with diastolic and systolic dysfunction and reduction of gross cardiac and ventricular weight. The denervation is not able to reverse the deleterious effects caused by Dox, including denervation accentuated by Dox-induced diastolic and systolic dysfunction. Based on our results on a carotid denervation it was not effective in improving heart failure induced by Dox

A insuficiência cardíaca (IC) é o estágio final de diversas patologias cardíacas e apresenta alta morbimortalidade. Dentre as causas, estão os efeitos cardiotóxicos em pacientes tratados com doxorrubicina (Dox). A fisiopatologia da IC apresenta aumento da atividade barorreflexa e marcada hiperatividade simpática (HS), estado compensatório à redução do débito cardíaco. Porém, a HS prolongada culmina em alterações deletérias para o sistema cardiovascular (SC) com piora do quadro de sintomas. Atualmente muito se discute sobre o papel dos corpúsculos carotídeos (CC) na fisiopatologia da IC devido ao seu reflexo simpatotônico e a melhora de pacientes portadores de IC após a remoção dos CC. O nosso objetivo foi avaliar a influência do CC na evolução da IC induzida pela DOX. Para tal, 35 ratos Wistar machos foram dispostos em 4 grupos: controle Salina (CSAL; n=7) e Controle Dox (CDOX; n=12), Desnervado Salina (DSAL; n=4) e Desnervado Doxo (DDOX; n=12). A desnervação consistiu na ressecção do nervo sinusal bilateral prévia à administração de Dox; a indução da IC ocorreu através de 6 aplicações de Dox, na dose de 2.5mg/kg, pela via IP a cada 4 dias. Após 15 dias do término da indução, os animais foram avaliados pelo ecocardiograma e canulados para registro de pressão arterial invasiva e avaliação hemodinâmica, autonômica, barorreflexa e quimiorreflexa. A análise dos resultados mostra que o grupo CDOX apresentou redução do peso corporal, da sensibilidade baro e quimiorreflexa, hiperatividade simpática acompanhada de redução vagal, redução da morfologia cardíaca associada à disfunção diastólica e sistólica e redução do peso bruto cardíaco e ventricular. A desnervação não foi capaz de reverter os efeitos deletérios causados pela Dox, inclusive a desnervação acentuou a disfunção diastólica e sistólica induzida pela Dox. Concluiu-se que a desnervação carotídea não foi eficiente em melhorar a insuficiência cardíaca induzida pela Dox no modelo experimental proposto / Heart failure (HF) is the final stage of several cardiac pathologies and results in high morbimortality. Among the causes, we can mention the cardiotoxic effects in patients treated with doxorubicin (Dox). The pathophysiology of HF has increased baroreflex activity and marked sympathetic hyperactivity (HS), a compensatory state to the reduction of cardiac output. However, prolonged HS results in worsening of the symptoms. Currently, the role of carotid corpuscles (CC) in the pathophysiology of HF is discussed due improvement of sympathetic reflex presents in patients with HF after CC removal. The objective of this study was to evaluate the influence of CC on the evolution of HF induced by DOX for this method 35 Male Wistar rats arranged in 4 groups: Salina control (CSAL; n = 7) and Dox Control (CDOX; n = 12) Salina Denerved (DSAL; n = 4) and Dox Denerved (DDOX; n = 12). A denervation consisted of bilateral sinus nerve resection prior to Dox administration, induction of HF through 6 Dox applications at a dose of 2.5mg / kg, via IP every 4 days. After 15 days of the end of the induction, the animals were evaluated by echocardiogram and cannulated to record invasive blood pressure and hemodynamic, autonomic, baroreflex and chemorreflex evaluation. Our experiment demonstrated that the CDOX group had reduction of body weight, baro and chemoreflex sensitivity, sympathetic hyperactivity accompanied by vagal reduction, reduction of cardiac morphology associated with diastolic and systolic dysfunction and reduction of gross cardiac and ventricular weight. The denervation is not able to reverse the deleterious effects caused by Dox, including denervation accentuated by Dox-induced diastolic and systolic dysfunction. Based on our results on a carotid denervation it was not effective in improving heart failure induced by Dox

A hiperatividade simpática é uma característica marcante da insuficiência cardíaca (IC). Estudos apontam alterações na sensibilidade quimiorreflexa como um mecanismo potencial para essa alteração autonômica. Por outro lado, sabe-se que o treinamento aeróbico e o treinamento muscular respiratório reduzem a atividade nervosa simpática muscular (ANSM). Objetivo: Neste estudo nós testamos as seguintes hipóteses: 1) o treinamento respiratório combinado ao treinamento aeróbico potencializa a melhora na ANSM, no fluxo sanguíneo muscular (FSM) e na força muscular respiratória, em pacientes com IC; 2) o treinamento respiratório e o treinamento aeróbico melhoram o controle quimiorreflexo da ANSM. Métodos: Foram incluídos pacientes com idade entre 30 e 70 anos, fração de ejeção do ventrículo esquerdo <= 40% e classe funcional II/III (NYHA). Os pacientes foram randomizados em 4 grupos: 1) controle (não treinado, n=10), 2) treinamento respiratório (n=11), 3) treinamento aeróbico (n=9) e 4) treinamento combinado (respiratório + aeróbico, n=9). A ANSM foi avaliada pela técnica de microneurografia e o FSM pela técnica de pletismografia de oclusão venosa. O controle quimiorreflexo periférico foi avaliado pela inalação de mistura gasosa hipóxica (10% de O2 e 90% N2) e o controle quimiorreflexo central pela inalação de mistura gasosa hipercapnica (7% CO2 e 93% O2). A capacidade funcional foi avaliada pelo teste cardiopulmonar. A força muscular respiratória foi avaliada pela pressão inspiratória máxima (PI Máx) e pelas pressões esofágica, gástrica e transdiafragmática. A qualidade de vida foi avaliada pelo questionário de Minessota. O treinamento aeróbico de moderada intensidade teve duração de 40 minutos, 3 vezes por semana, durante 4 meses. O treinamento respiratório consistiu em treinamento muscular inspiratório com carga de 60% da PI Máx, 30 minutos por dia, 5 dias por semana durante 4 meses. Resultados: Os treinos respiratório, aeróbico e combinado diminuíram a ANSM e aumentaram o FSM em repouso. A comparação entre os grupos não mostrou diferenças de respostas entre os grupos treinados. Os treinamentos aeróbico e combinado aumentaram a capacidade funcional (VO2 pico e carga pico). A PI Máx foi maior nos pacientes submetidos ao treinamento respiratório e combinado. A qualidade de vida melhorou nos 3 grupos treinados. O treino aeróbico e o treino respiratório reduziram a resposta de ANSM durante a estimulação dos quimiorreceptores periféricos. Não foram observadas alterações no grupo controle. Conclusão: Ambos, o treinamento respiratório e o treinamento aeróbico, melhoram o controle neurovascular em repouso. Contudo, o treinamento respiratório combinado ao treinamento aeróbico não causa benefício adicional no controle neurovascular, em pacientes com IC. O treinamento respiratório e o treinamento respiratório melhoram a resposta de ANSM à estimulação dos quimiorreceptores periféricos / Introduction: Sympathetic hyperactivity is a hallmark of heart failure (HF). Studies indicate that changes in chemoreflex sensitivity as a potential mechanism for this autonomic alteration. On the other hand, it is known that aerobic training and respiratory muscle training reduce muscular sympathetic nerve activity (MSNA). Objective: In this study we tested the following hypotheses: 1) combined respiratory training and aerobic training promove a more pronuciate effect on MSNA, muscle blood flow (MBF) and respiratory muscle strength in HF patients; 2) respiratory training and aerobic training improve chemorreflex control of MSNA. Methods: Patients aged 30 to 70 years, left ventricular ejection fraction <= 40% and functional class II / III (NYHA) were included. Patients were randomized into 4 groups: 1) control (Untrained, n = 10), 2) respiratory training (n = 11), 3) aerobic training (n = 9) and 4) combined training (n= 9). The MSNA was evaluated by the microneurography technique and the MBF by the venous occlusion plethysmography technique. Peripheral chemoreflex control was evaluated by inhaling hypoxic gas mixture (10% O2 and 90% N2) and the central chemoreflex control by inhaling the hypercapnic gas mixture (7% CO2 and 93% O2). The functional capacity was evaluated by the cardiopulmonary test. Respiratory muscle strength was assessed by maximal inspiratory pressure (PI Max) and by esophageal, gastric and transdiaphragmatic pressure. Quality of life was assessed by the Minnesota Questionnaire. Aerobic training was conducted for four months, 3 times per week, for 40 min at moderate intensity. Respiratory training consisted of inspiratory muscle training for four months, 5 times per week for 30 min, at 60% of PI Max. Results: Respiratory, aerobic and combined training reduced the MSNA and increased the MBF at rest. The comparison between the groups did not show differences of responses among the trained groups. Aerobic and combined training increased functional capacity (peak VO2 and peak load). PI Max was higher in patients submitted to combined and respiratory training. Quality of life improved in the 3 trained groups. Aerobic training and respiratory training reduced the MSNA response during stimulation of peripheral chemoreceptors. No changes were observed in the control group. Conclusion: Both respiratory training and aerobic training improve neurovascular control at rest. However, respiratory training combined with aerobic training does not cause additional benefit in neurovascular control in patients with systolic HF. Respiratory training and respiratory training improve the MSNA response to stimulation of peripheral chemoreceptors

Introdução: Os distúrbios respiratórios do sono são comuns em pacientes com insuficiência cardíaca. Estudos recentes mostram que pacientes com insuficiência cardíaca apresentam resposta vasoconstritora muscular paradoxal durante a estimulação dos quimiorreceptores centrais e periféricos e que essa resposta está associada à disfunção endotelial e à exacerbação nervosa simpática. Porém, o que não se conhece é se essa resposta está intensificada em pacientes com a coexistência de insuficiência cardíaca e distúrbio respiratório do sono. Objetivos: Testar a hipótese de que: 1) A resposta de fluxo sanguíneo muscular (FSM) durante a hipercapnia e a hipóxia seria menor em pacientes com insuficiência cardíaca e distúrbio respiratório do sono que em pacientes com insuficiência cardíaca sem distúrbio respiratório do sono; e 2) A resposta vasoconstritora mais exacerbada em pacientes com a coexistência de insuficiência cardíaca e distúrbio respiratório do sono estaria associada à disfunção endotelial e/ou à resposta exagerada da atividade nervosa simpática muscular (ANSM). Métodos: Foram avaliados, consecutivamente, 90 pacientes com insuficiência cardíaca, classe funcional II-III (New York Heart Association). Destes, 41 preencheram os critérios de inclusão e, após o exame de polissonografia, foram alocados em dois grupos, de acordo com o índice de apneia e hipopneia (IAH): Grupo IC (IAH < 15 eventos/hora; n=13; 46 (39-53) anos) e Grupo IC+DRS (IAH >= 15 eventos/hora; n=28; 57 (54-61) anos). O consumo de oxigênio no pico do exercício ( 2 pico) e a fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) foram avaliados pelo teste cardiopulmonar em esforço e pela ecocardiografia transtorácica basal, respectivamente. Os FSM do antebraço e da panturrilha (FSMab e FSMp, respectivamente) foram avaliados pela pletismografia de oclusão venosa e a ANSM pela técnica de microneurografia. A pressão arterial média (PAM) e a frequência cardíaca (FC) foram avaliadas batimento a batimento de forma não invasiva (Finometer® PRO). O quimiorreflexo central foi estimulado por meio da inalação de uma mistura gasosa hipercápnica (7% CO2 e 93% O2) e o quimiorreflexo periférico por meio da inalação de uma mistura gasosa hipóxica (10% O2 e 90% N2), com isocapnia mantida, durante 3 minutos. Resultados: Os grupos foram semelhantes em relação à etiologia da insuficiência cardíaca 2 pico, índice de massa corpórea e medicações. No basal, não houve diferença entre os grupos quanto ao FSMab e FSMp, condutância vascular do antebraço (CVab) e panturrilha (CVp). Entretanto, a ANSM foi maior no grupo IC+DRS (P<0,05). Durante a hipercapnia, as respostas vasculares (FSMab, CVab, FSMp, CVp) foram significativamente menores no grupo IC+DRS quando comparadas com o grupo IC (P<0,001, para todas as comparações). De forma semelhante, durante a hipóxia, as respostas vasculares (FSMab, CVab, FSMp, CVp) foram significativamente menores no grupo IC+DRS quando comparadas com o grupo IC (P<=0,001, para todas as comparações). A ANSM, em resposta à hipercapnia e à hipóxia, foi maior no grupo IC+DRS. Durante a hipercapnia, as respostas de FC e PAM não foram diferentes entre os grupos. Durante a hipóxia, as respostas de FC não foram diferentes entre os grupos, enquanto a resposta de PAM foi maior nos pacientes do grupo IC+DRS. Não houve diferença na resposta ventilatória entre os grupos estudados. Conclusão: Pacientes com a coexistência de insuficiência cardíaca e distúrbio respiratório do sono apresentam vasoconstrição muscular paradoxal mais exacerbada que pacientes sem o distúrbio respiratório do sono, durante a hipercapnia e a hipóxia, o que parece estar associada, pelo menos em parte, à maior resposta de ANSM / Background: Sleep disordered breathing is common in heart failure patients. Recent studies show that patients with heart failure have paradox muscle vasoconstriction during the central and peripheral chemoreceptors stimulation, which is associated with endothelial dysfunction and exaggerated sympathetic nerve activity. However, whether this vascular response is more pronounced in patients with the coexistence of heart failure and sleep disordered breathing is unknown. Objectives: To test the hypothesis that: 1) The muscle vasoconstriction responses to hypercapnia and hypoxia would be more pronounced in heart failure patients with sleep disordered breathing than in heart failure patients without sleep disordered breathing; 2) This alteration in vascular responses would be associated with endothelial dysfunction and/or exaggerated muscle sympathetic nerve activity (MSNA) responses. Methods: Ninety consecutive heart failure patients, functional class II-III (New York Heart Association), were screened for the study. Forty-one patients who fulfilled all the inclusion criteria were enrolled and allocated into two groups according to apnea-hypopnea index (AHI): HF (AIH < v15 events/hour; n=13, 46 (39-53) years) and HF+SDB (AIH >=15 events/hour; n=28, 57 (54-61) years). Peak oxygen uptake (Peak 2) and left ventricular ejection fraction (LVEF) were evaluated by maximal incremental exercise test and by echocardiography, respectively. Forearm and calf blood flow (FBF and CBF, respectively) were evaluated by venous occlusion plethysmography and MSNA by microneurography technique. Mean blood pressure (MBP) and heart rate (HR) were evaluated by beat-to-beat noninvasive technique (Finometer® PRO). Central chemoreceptors were stimulated by inhalation of a hipercapnic gas mixture (7% CO2 and 93% O2) and peripheral chemoreceptors by inhalation of a hypoxic gas mixture (10% O2 and 90% N2), with maintenance of isocapnia, for 3 minutes each one. Results: Both groups were similar regarding to heart failure etiology, LVEF, Peak 2, body mass index, and medications. At baseline, there were no differences in FBF and CBF, forearm and calf vascular conductance (FVC and CVC, respectively) between groups. However, the MSNA was greater in HF+SDB group (P < 0.05). During hipercapnia, the vascular responses (FBF, FVC, CBF, CVC) were lower in HF+SDB group when compared to HF group (P < 0.001, to all comparisions). Similarly, during hypoxia, the vascular responses (FBF, FVC, CBF, CVC) were lower in HF+SDB group when compared to HF group (P <= 0.001, to all comparisions). The MSNA in response to hypercapnia and hypoxia was greater in HF+SDB group. During hypercapnia, the HR and MBP responses were not different between groups. During hypoxia, the HR responses were similar between groups, while the MBP responses were greater in HF+SDB group. There was no difference in ventilatory response between groups. Conclusion: Patients with the coexistence of heart failure and sleep disordered breathing have more intense muscle vasoconstriction than patients without sleep disordered breathing, during hypercapnia and hypoxia, which seems to be due, at least in part, to increased responsiveness of MSNA

A hiperatividade simpática é uma característica marcante da insuficiência cardíaca (IC). Estudos apontam alterações na sensibilidade quimiorreflexa como um mecanismo potencial para essa alteração autonômica. Por outro lado, sabe-se que o treinamento aeróbico e o treinamento muscular respiratório reduzem a atividade nervosa simpática muscular (ANSM). Objetivo: Neste estudo nós testamos as seguintes hipóteses: 1) o treinamento respiratório combinado ao treinamento aeróbico potencializa a melhora na ANSM, no fluxo sanguíneo muscular (FSM) e na força muscular respiratória, em pacientes com IC; 2) o treinamento respiratório e o treinamento aeróbico melhoram o controle quimiorreflexo da ANSM. Métodos: Foram incluídos pacientes com idade entre 30 e 70 anos, fração de ejeção do ventrículo esquerdo <= 40% e classe funcional II/III (NYHA). Os pacientes foram randomizados em 4 grupos: 1) controle (não treinado, n=10), 2) treinamento respiratório (n=11), 3) treinamento aeróbico (n=9) e 4) treinamento combinado (respiratório + aeróbico, n=9). A ANSM foi avaliada pela técnica de microneurografia e o FSM pela técnica de pletismografia de oclusão venosa. O controle quimiorreflexo periférico foi avaliado pela inalação de mistura gasosa hipóxica (10% de O2 e 90% N2) e o controle quimiorreflexo central pela inalação de mistura gasosa hipercapnica (7% CO2 e 93% O2). A capacidade funcional foi avaliada pelo teste cardiopulmonar. A força muscular respiratória foi avaliada pela pressão inspiratória máxima (PI Máx) e pelas pressões esofágica, gástrica e transdiafragmática. A qualidade de vida foi avaliada pelo questionário de Minessota. O treinamento aeróbico de moderada intensidade teve duração de 40 minutos, 3 vezes por semana, durante 4 meses. O treinamento respiratório consistiu em treinamento muscular inspiratório com carga de 60% da PI Máx, 30 minutos por dia, 5 dias por semana durante 4 meses. Resultados: Os treinos respiratório, aeróbico e combinado diminuíram a ANSM e aumentaram o FSM em repouso. A comparação entre os grupos não mostrou diferenças de respostas entre os grupos treinados. Os treinamentos aeróbico e combinado aumentaram a capacidade funcional (VO2 pico e carga pico). A PI Máx foi maior nos pacientes submetidos ao treinamento respiratório e combinado. A qualidade de vida melhorou nos 3 grupos treinados. O treino aeróbico e o treino respiratório reduziram a resposta de ANSM durante a estimulação dos quimiorreceptores periféricos. Não foram observadas alterações no grupo controle. Conclusão: Ambos, o treinamento respiratório e o treinamento aeróbico, melhoram o controle neurovascular em repouso. Contudo, o treinamento respiratório combinado ao treinamento aeróbico não causa benefício adicional no controle neurovascular, em pacientes com IC. O treinamento respiratório e o treinamento respiratório melhoram a resposta de ANSM à estimulação dos quimiorreceptores periféricos / Introduction: Sympathetic hyperactivity is a hallmark of heart failure (HF). Studies indicate that changes in chemoreflex sensitivity as a potential mechanism for this autonomic alteration. On the other hand, it is known that aerobic training and respiratory muscle training reduce muscular sympathetic nerve activity (MSNA). Objective: In this study we tested the following hypotheses: 1) combined respiratory training and aerobic training promove a more pronuciate effect on MSNA, muscle blood flow (MBF) and respiratory muscle strength in HF patients; 2) respiratory training and aerobic training improve chemorreflex control of MSNA. Methods: Patients aged 30 to 70 years, left ventricular ejection fraction <= 40% and functional class II / III (NYHA) were included. Patients were randomized into 4 groups: 1) control (Untrained, n = 10), 2) respiratory training (n = 11), 3) aerobic training (n = 9) and 4) combined training (n= 9). The MSNA was evaluated by the microneurography technique and the MBF by the venous occlusion plethysmography technique. Peripheral chemoreflex control was evaluated by inhaling hypoxic gas mixture (10% O2 and 90% N2) and the central chemoreflex control by inhaling the hypercapnic gas mixture (7% CO2 and 93% O2). The functional capacity was evaluated by the cardiopulmonary test. Respiratory muscle strength was assessed by maximal inspiratory pressure (PI Max) and by esophageal, gastric and transdiaphragmatic pressure. Quality of life was assessed by the Minnesota Questionnaire. Aerobic training was conducted for four months, 3 times per week, for 40 min at moderate intensity. Respiratory training consisted of inspiratory muscle training for four months, 5 times per week for 30 min, at 60% of PI Max. Results: Respiratory, aerobic and combined training reduced the MSNA and increased the MBF at rest. The comparison between the groups did not show differences of responses among the trained groups. Aerobic and combined training increased functional capacity (peak VO2 and peak load). PI Max was higher in patients submitted to combined and respiratory training. Quality of life improved in the 3 trained groups. Aerobic training and respiratory training reduced the MSNA response during stimulation of peripheral chemoreceptors. No changes were observed in the control group. Conclusion: Both respiratory training and aerobic training improve neurovascular control at rest. However, respiratory training combined with aerobic training does not cause additional benefit in neurovascular control in patients with systolic HF. Respiratory training and respiratory training improve the MSNA response to stimulation of peripheral chemoreceptors

Introdução: Os distúrbios respiratórios do sono são comuns em pacientes com insuficiência cardíaca. Estudos recentes mostram que pacientes com insuficiência cardíaca apresentam resposta vasoconstritora muscular paradoxal durante a estimulação dos quimiorreceptores centrais e periféricos e que essa resposta está associada à disfunção endotelial e à exacerbação nervosa simpática. Porém, o que não se conhece é se essa resposta está intensificada em pacientes com a coexistência de insuficiência cardíaca e distúrbio respiratório do sono. Objetivos: Testar a hipótese de que: 1) A resposta de fluxo sanguíneo muscular (FSM) durante a hipercapnia e a hipóxia seria menor em pacientes com insuficiência cardíaca e distúrbio respiratório do sono que em pacientes com insuficiência cardíaca sem distúrbio respiratório do sono; e 2) A resposta vasoconstritora mais exacerbada em pacientes com a coexistência de insuficiência cardíaca e distúrbio respiratório do sono estaria associada à disfunção endotelial e/ou à resposta exagerada da atividade nervosa simpática muscular (ANSM). Métodos: Foram avaliados, consecutivamente, 90 pacientes com insuficiência cardíaca, classe funcional II-III (New York Heart Association). Destes, 41 preencheram os critérios de inclusão e, após o exame de polissonografia, foram alocados em dois grupos, de acordo com o índice de apneia e hipopneia (IAH): Grupo IC (IAH < 15 eventos/hora; n=13; 46 (39-53) anos) e Grupo IC+DRS (IAH >= 15 eventos/hora; n=28; 57 (54-61) anos). O consumo de oxigênio no pico do exercício ( 2 pico) e a fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) foram avaliados pelo teste cardiopulmonar em esforço e pela ecocardiografia transtorácica basal, respectivamente. Os FSM do antebraço e da panturrilha (FSMab e FSMp, respectivamente) foram avaliados pela pletismografia de oclusão venosa e a ANSM pela técnica de microneurografia. A pressão arterial média (PAM) e a frequência cardíaca (FC) foram avaliadas batimento a batimento de forma não invasiva (Finometer® PRO). O quimiorreflexo central foi estimulado por meio da inalação de uma mistura gasosa hipercápnica (7% CO2 e 93% O2) e o quimiorreflexo periférico por meio da inalação de uma mistura gasosa hipóxica (10% O2 e 90% N2), com isocapnia mantida, durante 3 minutos. Resultados: Os grupos foram semelhantes em relação à etiologia da insuficiência cardíaca 2 pico, índice de massa corpórea e medicações. No basal, não houve diferença entre os grupos quanto ao FSMab e FSMp, condutância vascular do antebraço (CVab) e panturrilha (CVp). Entretanto, a ANSM foi maior no grupo IC+DRS (P<0,05). Durante a hipercapnia, as respostas vasculares (FSMab, CVab, FSMp, CVp) foram significativamente menores no grupo IC+DRS quando comparadas com o grupo IC (P<0,001, para todas as comparações). De forma semelhante, durante a hipóxia, as respostas vasculares (FSMab, CVab, FSMp, CVp) foram significativamente menores no grupo IC+DRS quando comparadas com o grupo IC (P<=0,001, para todas as comparações). A ANSM, em resposta à hipercapnia e à hipóxia, foi maior no grupo IC+DRS. Durante a hipercapnia, as respostas de FC e PAM não foram diferentes entre os grupos. Durante a hipóxia, as respostas de FC não foram diferentes entre os grupos, enquanto a resposta de PAM foi maior nos pacientes do grupo IC+DRS. Não houve diferença na resposta ventilatória entre os grupos estudados. Conclusão: Pacientes com a coexistência de insuficiência cardíaca e distúrbio respiratório do sono apresentam vasoconstrição muscular paradoxal mais exacerbada que pacientes sem o distúrbio respiratório do sono, durante a hipercapnia e a hipóxia, o que parece estar associada, pelo menos em parte, à maior resposta de ANSM / Background: Sleep disordered breathing is common in heart failure patients. Recent studies show that patients with heart failure have paradox muscle vasoconstriction during the central and peripheral chemoreceptors stimulation, which is associated with endothelial dysfunction and exaggerated sympathetic nerve activity. However, whether this vascular response is more pronounced in patients with the coexistence of heart failure and sleep disordered breathing is unknown. Objectives: To test the hypothesis that: 1) The muscle vasoconstriction responses to hypercapnia and hypoxia would be more pronounced in heart failure patients with sleep disordered breathing than in heart failure patients without sleep disordered breathing; 2) This alteration in vascular responses would be associated with endothelial dysfunction and/or exaggerated muscle sympathetic nerve activity (MSNA) responses. Methods: Ninety consecutive heart failure patients, functional class II-III (New York Heart Association), were screened for the study. Forty-one patients who fulfilled all the inclusion criteria were enrolled and allocated into two groups according to apnea-hypopnea index (AHI): HF (AIH < v15 events/hour; n=13, 46 (39-53) years) and HF+SDB (AIH >=15 events/hour; n=28, 57 (54-61) years). Peak oxygen uptake (Peak 2) and left ventricular ejection fraction (LVEF) were evaluated by maximal incremental exercise test and by echocardiography, respectively. Forearm and calf blood flow (FBF and CBF, respectively) were evaluated by venous occlusion plethysmography and MSNA by microneurography technique. Mean blood pressure (MBP) and heart rate (HR) were evaluated by beat-to-beat noninvasive technique (Finometer® PRO). Central chemoreceptors were stimulated by inhalation of a hipercapnic gas mixture (7% CO2 and 93% O2) and peripheral chemoreceptors by inhalation of a hypoxic gas mixture (10% O2 and 90% N2), with maintenance of isocapnia, for 3 minutes each one. Results: Both groups were similar regarding to heart failure etiology, LVEF, Peak 2, body mass index, and medications. At baseline, there were no differences in FBF and CBF, forearm and calf vascular conductance (FVC and CVC, respectively) between groups. However, the MSNA was greater in HF+SDB group (P < 0.05). During hipercapnia, the vascular responses (FBF, FVC, CBF, CVC) were lower in HF+SDB group when compared to HF group (P < 0.001, to all comparisions). Similarly, during hypoxia, the vascular responses (FBF, FVC, CBF, CVC) were lower in HF+SDB group when compared to HF group (P <= 0.001, to all comparisions). The MSNA in response to hypercapnia and hypoxia was greater in HF+SDB group. During hypercapnia, the HR and MBP responses were not different between groups. During hypoxia, the HR responses were similar between groups, while the MBP responses were greater in HF+SDB group. There was no difference in ventilatory response between groups. Conclusion: Patients with the coexistence of heart failure and sleep disordered breathing have more intense muscle vasoconstriction than patients without sleep disordered breathing, during hypercapnia and hypoxia, which seems to be due, at least in part, to increased responsiveness of MSNA

A intolerância ao exercício físico na insuficiência cardíaca (IC) está relacionada a alterações hemodinâmicas e neurohumorais pela complexa interação dos reflexos cardiovasculares. Os quimiorreflexos central e periférico e o ergorreflexo estão envolvidos na hiperventilação de repouso e durante o exercício, contribuindo para intolerância ao esforço. Os objetivos do estudo foram avaliar o efeito da terapêutica com beta-bloqueador (betab) na resposta dos quimiorreflexos central e periférico e do ergorreflexo por meio das alterações da resposta ventilatória durante o teste de caminhada de seis minutos (T6M); e avaliar o efeito da sua otimização também sobre as catecolaminas plasmáticas e peptídeo natriurético do tipo B (BNP). Foram estudados 15 pacientes masculinos, 49.5 ± 2.5 anos, com diagnóstico de IC há mais de 3 meses, sem histórico de tratamento com betab, com fração de ejeção (FEVE) 25.9 ± 2.5%, classe funcional I-III (NYHA). Estes pacientes poderiam estar em uso de inibidores da enzima conversora da angiotensina, bloqueadores do receptor da angiotensina II e antagonista do receptor da aldosterona. Todos os indivíduos realizaram testes: ergoespirométrico em esteira segundo o protocolo de Naughton, três T6M em esteira com controle de velocidade pelo paciente randomizados (um com sensibilização dos quimiorreceptores centrais, um com sensibilização dos quimiorreceptores periféricos e um controle em ar ambiente - AA). Também realizaram T6M com e sem oclusão circulatória regional em membro inferior. Em relação aos exames laboratoriais, foram feitas análises de catecolaminas plasmáticas em repouso e BNP. Os pacientes foram então submetidos a tratamento medicamentoso padrão da Instituição, com introdução e otimização da terapêutica com ßb e, após seis meses, foram reavaliados. Após otimização do betab, houve melhora significativa na FEVE, de 26 ± 2,5 para 33 ± 2,6 (p < 0,05); diminuição de níveis de BNP (775 ± 163 para 257 ± 75; p < 0,01) e de catecolaminas plasmáticas (598 ± 104 para 343 ± 40; p < 0,05). Foi também observada diminuição significativa na frequência cardíaca de repouso, de 95.6 ± 4.5 para 69.0 ± 1.6 (p < 0,01), e aumento do pulso de O2 de repouso (3.7 ± 0.3 para 4.4 ± 0.3; p < 0,01) pós betab. Em relação ao pico do esforço, houve diminuição significativa da frequência cardíaca, de pico 144.0 ± 4.6 para 129.5 ± 4.2 (p < 0,05), aumento do pulso de O2 (11.9 ± 1.1 para 15.5 ± 0.8; p < 0,01), diminuição do VE/VCO2 slope 29.4(25.8-36.2) para 24.6 (22.5-27.5); p=0,03) e aumento do tempo de exercício (12.3 ± 1.3 para 16.1 ± 1.2; p=0,01), sem, entretanto, aumento do consumo de oxigênio. Houve diferença significativa em relação à distância percorrida no T6M entre os dois momentos (pré e pós) em todas as análises, tanto controle (AA) quanto para a sensibilização dos quimiorreceptores centrais e periféricos, além de diminuição da resposta ventilatória nas sensibilizações dos quimiorreflexos quando comparados com o controle. A otimização da terapêutica medicamentosa na IC, especialmente com betab, promove melhora hemodinâmica, metabólica e neurohormonal. O presente estudo, que examinou os efeitos da terapêutica com betab na resposta dos quimiorreflexos e ergorreflexo em pacientes com IC, documentou que o betab diminui a resposta dos quimiorreflexos durante o exercício em hipóxia e hipercapnia sem, entretanto, alterar a resposta dos ergorreflexos. Essa modulação reflexa pode ser responsável pelo aumento da tolerância ao esforço sem o aumento do consumo de oxigênio / In heart failure (HF), exercise intolerance is related to hemodynamic and neurohumoral alterations by the complex interaction of cardiovascular reflexes. The central and peripheral chemoreflex and the ergoreflex are involved in hyperventilation at rest and during exercise, contributing to exercise intolerance. The aims of the study were to assess the effect of beta-blocker (betab) therapy on the central and peripheral chemoreflexes and ergoreflex responses through ventilatory changes during the six-minute walk test (6MWT), and to assess the effect of betab optimized therapy on plasma catecholamines and B-type natriuretic peptide (BNP). We studied 15 male patients, 49.5 ± 2.5 years, diagnosed with HF for more than three months, never-treated with ßb, ejection fraction (LVEF) 25.9 ± 2.5%, functional class I-III (NYHA). These patients could be in use of angiotensin-converting enzyme inhibitors, angiotensin receptor blockers and aldosterone antagonists. All subjects underwent the following tests: cardiopulmonary exercise treadmill test according to the Naughton protocol, three randomized treadmill 6MWT with speed controlled by the patient (one with sensitization of central chemoreceptors, one with an awareness of peripheral chemoreceptors and another control in ambiental air - AA). Also all subjects underwent 6MWT with and without regional circulatory occlusion on the lower limb. Regarding laboratory tests, plasma catecholamines concentration at rest and BNP were also analyzed. Patients were then submitted to the institution standard drug therapy, with introduction and optimization of betab and were reassessed six months later. After optimization, there was a significant improvement in LVEF from 26 ± 2.5 to 33 ± 2.6 (p < 0.05); and a decrease in BNP levels (775 ± 163 to 257 ± 75, p < 0.01) and plasma catecholamines (598 ± 104 to 343 ± 40, p < 0.05). There was also a significant decrease in resting heart rate from 95.6 ± 4.5 to 69.0 ± 1.6 (p < 0.01) but O2 pulse at rest increased post optimization (3.7 ± 0.3 to 4.4 ± 0.3, p < 0.01). Regarding the peak exercise, there was a significant decrease in peak heart rate 144.0 ± 4.6 to 129.5 ± 4.2 (p < 0,05) and VE/VCO2 slope 29.4(25.8-36.2) to 24.6(22.5-27.5), p=0.03); and an increase in O2 pulse (11.9 ± 1.1 to 15.5 ± 0.8, p < 0.01), and exercise time (12.3 ± 1.3 to 16.1 ± 1.2, p=0.01), without, however, increasing oxygen consumption. There was significant difference in walked distance during the 6MWT between the two time points (before and after) in all analyzes, both control (AA) and for the sensitization of central and peripheral chemoreceptors. Also, there was a decreased ventilatory response in sensitization of chemoreflexes when compared with the control. The optimization of drug therapy in HF, especially with ßb, promotes hemodynamic, metabolic and neurohormonal improvements. This study, which examined the effect of therapy with betab on the response of the chemoreflexes and ergoreflex in HF patients, documented that ßb decreases the response of chemoreflexes during exercise in hypoxia and hypercapnia without, however, altering the ergoreflex response. This reflex modulation may be responsible for the increased exercise tolerance without increasing oxygen consumption