Th.--Méd.--Paris, 1897-1898. / Paris, 1897-1898, tome 44, n ° 460.

Le mercure représente d'importants problèmes pour les populations riveraines en Amazonie et peut causer des conséquences dramatiques sur leur santé. De façon générale, les symptômes associés à une intoxication au mercure sont influencés par plusieurs facteurs, notamment le niveau et la durée de l'exposition. La présente étude a été réalisée en 2000 et 2001, dans un village localisé sur les rives de la Rivière Tapajós, un important tributaire de l'Amazone, et avait pour objectifs: 1) d'évaluer les performances psychomotrices (mouvements fins, dextérité manuelle, vitesse de mouvement, stabilité des mains) et sensorielles (discrimination de deux points); et 2) de mettre en relation les résultats des performances aux tests administrés et les niveaux de mercure retrouvés dans le sang et dans les cheveux, en tenant compte des covariables (âge, sexe, etc.). Les informations sociodémographiques de la population (état de santé, consommation d'alcool, régime alimentaire, etc.) ont été récoltées à partir d'un questionnaire administré sur forme d'une entrevue. Les échantillons biologiques (sang et cheveux) ont été prélevés pour la détermination de la concentration des niveaux de mercure par spectrométrie de l'absorption atomique. Des tests neurocomportementaux, servant à évaluer la performance motrice et sensorielle, ont été administrés chez les individus âgés de 15 ans et plus. De façon générale, les résultats de l'analyse de régression multiple indiquent que les niveaux de mercure mesurés dans les bioindicateurs d'exposition (cheveux et sang) sont reliés à une diminution de la performance motrice aux tests psychomoteurs. Par contre, une telle relation n'a pas été observée pour le test évaluant la sensibilité tactile. L'analyse longitudinale des concentrations de mercure dans les cheveux de 38 femmes sur une période de deux ans révèle une variation saisonnière de l'exposition. D'après ces données, on observe l'occurrence des pics de mercure (niveau le plus élevé) dans le mois correspondant à la saison des hautes eaux, où les personnes consomment davantage les poissons piscivores. Le présent mémoire met en évidence deux principales découvertes: (1) l'exposition au mercure des années antérieures aux tests semble contribuer davantage à l'apparition des dysfonctions du système nerveux que l'exposition récente et, (2) le test de Santa Ana (version Helsinki) présente une très haute sensibilité pour la détection des altérations des fonctions motrices. Ces résultats montrent l'importance de l'évaluation minutieuse des fonctions neurophysiologiques sur plusieurs années, afin de permettre une meilleure connaissance de l'évolution et la réversibilité des atteintes découlant de l'exposition au mercure. Il est possible que les désordres neuromoteurs puissent continuer à évoluer même si les doses auxquelles les populations sont soumises sont faibles. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Amazonie, Neurotoxicité, Tremblement, Pic de mercure, Poissons, Cheveux, Sang.

C'est la pluralité des modèles d'études associés à l'utilisation de techniques variées qui permet aujourd'hui de mieux appréhender le caractère multifactoriel du vieillissement et d'en mieux caractériser les mécanismes-clés : dérégulation de la sensibilité aux nutriments, dysfonctionnement des mitochondries, instabilité génomique, raccourcissement des télomères, altérations épigénétiques, modifications post-traductionnelles non-enzymatiques des protéines, altération des cellules souches, sénescence cellulaire et altération de la communication intercellulaire. Dans un premier temps, nos travaux de recherche in vivo sur le vieillissement du cheveu, chez l'homme et chez la femme, ont permis de caractériser de nouveaux marqueurs cliniques précoces de l'alopécie androgénétique, tels que les signes péripilaires et la diversité des diamètres, et d'établir un lien avec des paramètres biologiques, infiltrats inflammatoires et miniaturisation des follicules pileux, respectivement. De plus, chez la femme non ménopausée, chez qui l'alopécie peut être difficile à diagnostiquer de par son caractère multifactoriel, nous avons pu établir un lien entre le statut en fer et la chute des cheveux. Dans un second temps, nos travaux in vivo sur le vieillissement de la peau chez la femme ménopausée ont permis d'attribuer une signature biologique aux effets cliniques de la DHEA (déhydroépiandrostérone) en application topique, aussi bien au niveau du derme que de l'épiderme. Nous avons aussi caractérisé l'effet d'un C-Xyloside, précurseur de glycosaminoglycane, sur les 3 compartiments de la peau. / Today, the numerous study models associated with the use of various techniques allow a better understanding of the multifactorial nature of aging and a better characterization of the key mechanisms, including deregulated nutrient sensitivity, mitochondrial dysfunction, genomic instability, telomere shortening, epigenetic alterations, non-enzymatic post translational modification of proteins, alterations of stem cells, cellular senescence and impaired intercellular communication. Initially, our in vivo research studies on the aging hair in man and women have revealed new early clinical markers of androgenic alopecia such as peripilar signs and hair diameter diversity, and established a link with biological parameters, as inflammatory infiltrates and miniaturization of hair follicles, respectively. Furthermore, in pre-menopausal women in whom alopecia can be difficult to diagnose due to its multifactorial nature, we could establish a link between iron status and hair loss. Second, our in vivo studies on the aging skin in menopausal woman in whom the effects of age are particularly accentuated allowed to assign a biological signature to the clinical response to topical application of DHEA (dehydroepiandrosterone), both at the dermal and epidermal level of the skin. We also characterized the effect of a glycosaminoglycan C-Xyloside precursor on the 3 compartments of the skin.

Les peptidyl-arginine désiminases (PADs) catalysent une modification post-traductionnelle, appelée désimination, qui correspond à la transformation des résidus arginine en résidus citrulline. À ce jour, leur rôle est encore mal compris, bien qu'elles aient été impliquées dans divers processus physiologiques et pathologiques. Dans l'épiderme et le follicule pileux, trois d'entre elles sont exprimées, les PAD1, 2 et 3. La désimination de la filaggrine (FLG), protéine essentielle de la différenciation épidermique, semble conduire à sa dissociation des filaments de kératines et permettre sa protéolyse totale. Les acides aminés libres ainsi générés sont nécessaires à la fonction de barrière que remplit la couche cornée, couche cellulaire la plus externe de l'épiderme. Dans le follicule pileux, la désimination de la trichohyaline (TCHH), protéine apparentée à la FLG, augmente sa solubilité et permet sa liaison covalente aux kératines par la transglutaminase 3 (TGase 3), ce qui participe à la formation de la tige pilaire. La description du rôle des PADs au cours de la différenciation des kératinocytes est cependant encore incomplète, et leurs implications dans les maladies de peau peu explorée. L'objectif de mon travail de thèse a été de mieux comprendre le rôle des PADs dans le métabolisme de la FLG et, plus généralement, dans l'homéostasie de l'épiderme et du follicule pileux. Tout d'abord, j'ai montré que la désimination de la FLG humaine par la PAD1 et/ou 3 est une étape majeure qui permet de réguler sa dégradation complète en fonction du taux d'humidité extérieure. Pour cela, j'ai utilisé comme modèle expérimental des épidermes reconstruits humains (ERHs). La diminution de l'humidité relative lors de leur production, de 95% à 30-50%, augmente la protéolyse de la FLG et la genèse des acides aminés correspondants. En parallèle, l'expression de la PAD1 et le taux de désimination de la FLG sont fortement accrus alors que ni l'expression ni l'activité des protéases impliquées dans cette protéolyse ne varient. De plus, le traitement d'ERHs pendant 24 heures avec un inhibiteur des PADs, le Cl-amidine, bloque en partie l'effet de la sécheresse sur le métabolisme de la FLG. J'ai ensuite recherché si la désimination joue un rôle plus global au cours de la différenciation des kératinocytes. J'ai traité des ERHs avec différentes concentrations de Cl-amidine pendant 48 heures et analysé l'effet du traitement sur leur morphologie. L'inhibition de la désimination est dose-dépendante et non toxique. À la plus forte concentration, le Cl-amidine entraîne un amincissement de la couche cornée, une augmentation importante du nombre de cellules transitionnelles, et l'accumulation de mitochondries et de vésicules dans le cytoplasme des kératinocytes granuleux. Ceci permet de proposer que la cornification, dernière étape de la différenciation kératinocytaire, est retardée. De plus, la protéine LC3B-II, marqueur des autophagosomes, étant plus fortement détectée dans les ERHs traités, les PAD1 et/ou 3 pourraient être impliquées dans le processus d'autophagie associé à la cornification.Enfin, j'ai participé à un nouveau projet collaboratif qui a permis de découvrir l'origine d'une maladie génétique rare, le syndrome des cheveux incoiffables. Des mutations des gènes de la TCHH, de la PAD3 ou de la TGase 3 ont été identifiées dans 11 familles et sont responsables de ce syndrome. La mutation non-sens du gène de la TCHH aboutit à la synthèse, si elle a lieu, d'une forme très courte, probablement incapable d'interagir avec les kératines. Les mutations des gènes de la PAD3 et de la TGase 3 induisent des changements structuraux et une quasi-absence de l'activité des enzymes correspondantes. De plus, les souris dont le gène de la Pad3 a été inactivé présentent des anomalies de la forme des poils. Ces résultats ont permis de comprendre la physiopathologie de cette maladie des cheveux et ont prouvé que la PAD3 est essentielle à leur morphogenèse. / Peptidylarginine deiminases (PADs) catalyze a post-translational modification, named deimination, corresponding to the transformation of arginine residues into citrulline. So far, their role is still poorly understood even if they have been associated with numerous physiological and pathological processes. In the epidermis and the hair follicle, three PADs are expressed, namely PAD1, 2 and 3. Deimination of filaggrin (FLG), a major protein of epidermal differentiation, would lead to its detachment from keratin filaments and allow its full proteolysis. The resulting free amino acids contribute to the barrier function of the cornified layer, the outmost cellular layer of the epidermis. In the hair follicle, deimination of trichohyalin (TCHH), a FLG-related protein, increases its solubility and improves its crosslinking by transglutaminase 3 (TGase 3) to keratins, contributing to the hair shaft formation. However, the function of PADs during keratinocyte differentiation is incompletely described and their involvements in skin diseases have been poorly investigated. The objective of my work was to better understand the role of PADs in the metabolism of FLG, and more generally in the epidermis and hair follicle homeostasis. First of all, I demonstrated that a major step in the metabolism of human FLG is its deimination by PAD1 and/or PAD3. This regulates its complete degradation according to the external humidity level. For this purpose, I used reconstructed human epidermis (RHEs) as an experimental model. Lowering relative humidity from 95 to 30-50% during RHE generation enhanced FLG proteolysis as well as the resulting amino acid amount. In parallel, PAD1 expression and FLG deimination were highly increased while the expression or activity of proteases known to target FLG did not vary. Moreover, treatment of RHEs during 24 hours with Cl-amidine, a PAD inhibitor, partially blocked the effect of dryness on FLG metabolism. Then, I investigated whether deimination could play a more general role during keratinocyte differentiation. I treated RHEs with various concentrations of Cl-amidine during 48 hours and I analyzed the effect of treatments on the epidermis morphology. The inhibition of deimination was dose-dependent and not cytotoxic. At the strongest concentration, Cl-amidine was shown to cause thinning of the cornified layer, to highly increase the number of transitional cells and to induce accumulation of mitochondria and vesicles in the cytoplasm of granular keratinocytes. This suggested that cornification, the ultimate stage of keratinocyte differentiation, is slowed down by Cl-amidine treatment. Besides, as the autophagosome marker LC3B-II was up-regulated in Cl-amidine treated RHEs, PAD1 and/or PAD3 could be involved in the cornification-associated process of autophagy. Finally, I participated in a new collaborative work that led to discover the cause of uncombable hair syndrome, a rare genetic disorder. Mutations of the genes encoding TCHH, PAD3 and TGase 3 were identified in 11 families and were shown to be responsible for the disease. The nonsense mutation in TCHH gene results in the synthesis, if any, of a very short protein, probably not able to interact with keratins. Mutations in PAD3 and TGase3 genes were shown to induce structural changes and almost total absence of activity of the corresponding enzymes. Moreover, examination of Pad3 deficient mice revealed alterations in the hair morphology. These results allowed a better understanding of this hair disease physiopathology and proved that PAD3 is essential for the hair shaft morphogenesis.

Made available in DSpace on 2016-06-02T20:25:01Z (GMT). No. of bitstreams: 1 1900.pdf: 3775703 bytes, checksum: d3cd812f3e824aefd002315eda15caff (MD5) Previous issue date: 2008-08-04 / Universidade Federal de Minas Gerais / Notre recherche problématise les discours qui soutiennent la construction de l égalité raciale au Brésil (ou bien, l effort pour), représentés par des énoncés sur les Politiques d Actions Positives transmis par les médias imprimées. Ces politiques represéntent une nouvelle façon de combat au préjugé au Brésil grâce à l adoption, a partir 1996, des politiques d identité, au détriment des politiques d intégration. Ainsi, le combat au racisme est mené selon une optique affirmative, en ratifiant de manière positive, les différences par les biais du discours de la fierté noire. Nous avons comme objectif débattre la trajectoire discoursive des ces politiques, en analysant comment ces discours sont produits, soutenus ou modifiés, par de médias imprimée et de quelle façon ils construisent des identités. Le corpus de notre recherche est constitué, plus particulièrement, par les discours qui sont inscrit dans le magazine Raça Brasil. Ce magazine a été publié, pour la première fois, en septembre 1996, à l apogée de toutes les discussions sur la question raciale au Brésil. Il se présente comme Le magazine des noires brésiliens, dont le but est celui de redonner aux noirs l estime de soi et de visibilité dans le marché médiatique et de la mode, donc, ouvrir une voie pour la valorisation des races qui ne soient que basée sur le combat au racisme, mais sur l affirmation de l identité. Avec le but de comprendre et de discuter de la production de ces identités dans les médias, surtout dans le magazine Raça, nous avons essayé de lancer quelques lumières sur le rapport établi par le biais du discours entre les noires et son esthétique. Dans ce context-là, nous trouvons dans le signe du cheveu crépu, frisé, un symbole producteur des signifiés pluriel, variable en accord avec les conditions de production discursifs. Basées sur ce contexte de pouvoir dans lequel s inscrit dans les discours médiatiques les rapports de gens noirs avec son cheveu, nous voulons démontrer comment les discours sur les usages des cheveux, et ainsi les sens qui lui sont attribués, font partie du processus de construction d une certaine identité. Notre recherche est, donc, une analyse des discours des politiques affirmatives, des rapports de pouvoir qui les traversent et des modes de production d identité qui sont inscrit dans les médias imprimées. / Nossa pesquisa problematiza os discursos que sustentam a construção da igualdade racial no Brasil (ou a tentativa desta), focando os enunciados veiculados pela mídia impressa acerca das Políticas de Ações Afirmativas. Essas políticas representam uma nova forma de combate ao preconceito: o Brasil assume, a partir de 1996, políticas de identidade em detrimento das políticas de integração. Desse modo, o combate ao racismo passa a ser operado por uma ótica afirmativa: ratificando positivamente as diferenças, através do discurso do orgulho negro. Nosso objetivo é discutir a trajetória discursiva dessas políticas, analisando como esses discursos são construídos, mantidos ou modificados pela mídia impressa, captando seus enfrentamentos discursivos e o modo como constroem identidades. Para tanto, teremos a revista Raça Brasil como foco. Lançada em setembro de 1996, no auge de todas as discussões acerca da questão racial no Brasil, a Raça apresenta-se como A revista dos negros brasileiros, com fins de proporcionar auto-estima e visibilidade ao negro no mercado da mídia e da moda, abrindo uma via de valorização racial que não esteja pautada apenas no combate ao racismo, mas na afirmação de uma identidade. E, a fim de entendermos e discutirmos a produção dessas identidades, lançamos luz sobre a relação que o negro estabelece com sua estética. Nesse contexto, encontramos no cabelo crespo um símbolo produtor de sentidos a partir do modo como é significado e re-significado. Cenário de relações de poder, a relação do negro com o cabelo não é unilateral, queremos demonstrar como os usos e os sentidos atribuídos a ele são parte do processo de construção de uma identidade. Nossa pesquisa é, portanto, uma análise dos efeitos de sentido inscritos nos discursos das políticas afirmativas, das relações de poder que os atravessam e dos modos de produção identitária que daí emerge.