Thèse ou mémoire avec insertion d'articles. / La présente thèse doctorale visait à explorer le rôle du perfectionnisme et de ses deux dimensions principales (aspirations et préoccupations perfectionnistes) dans l'adaptation psychologique au cancer de femmes traitées par chimiothérapie pour un cancer du sein non métastatique. Plus spécifiquement, cette étude a évalué : 1) les relations transversales et prospectives entre les aspirations et les préoccupations perfectionnistes et les symptômes psychologiques (anxiété, dépression, peur de la récidive du cancer [PRC]) et psychophysiologiques (insomnie, fatigue, douleur, difficultés cognitives, dysfonctions sexuelles) avant (T1), pendant (T2) et après la fin des traitements de chimiothérapie (T3), de même que six mois plus tard (T4); et 2) le rôle médiateur de l'autocompassion et de l'autodissimulation évaluées au T2 dans la relation entre les aspirations et les préoccupations perfectionnistes mesurées au T1 et les symptômes psychologiques évalués au T3. Pour ce faire, 40 patientes ayant récemment reçu un diagnostic de cancer du sein non métastatique et étant sur le point de commencer des traitements de chimiothérapie ont été recrutées au Centre des maladies du sein Deschênes-Fabia de l'Hôpital du St-Sacrement (CHU de Québec-Université Laval). Les participantes ont rempli des questionnaires auto-rapportés évaluant le perfectionnisme et ses dimensions, l'autocompassion, l'autodissimulation et les symptômes psychologiques et psychophysiologiques à l'ensemble des temps de mesure (T1 à T4). Des corrélations de Spearman, des corrélations partielles (contrôlant pour la variance partagée entre les dimensions du perfectionnisme; analyses transversales), des modèles linéaires à mesures répétées avec effet aléatoire de la participante (analyses prospectives), ainsi que des analyses de dépendance (path analysis; analyses de médiation séquentielle) ont été réalisés afin de tester les hypothèses. Les résultats ont révélé plusieurs associations significatives sur le plan transversal entre les aspirations et les préoccupations perfectionnistes et des niveaux plus élevés d'anxiété, de symptômes dépressifs et de PRC. Ces corrélations étaient relativement constantes à travers les temps de mesure (T1 à T4). Certaines associations significatives ont également été observées entre les dimensions du perfectionnisme et les symptômes psychophysiologiques, notamment une fatigue plus élevée au T2 et au T4. Ces relations étaient toutefois moins stables d'un temps de mesure à l'autre. Les corrélations partielles n'ont, quant à elles, révélé aucune association significative entre une dimension du perfectionnisme et les symptômes psychologiques et psychophysiologiques lorsqu'un contrôle statistique était effectué pour l'autre dimension du perfectionnisme. Ceci peut s'expliquer par l'importante covariance observée entre les aspirations et les préoccupations perfectionnistes dans le cadre de la présente étude (rₛ = .68 à .75, ps ≤ .001). Concernant les relations prospectives évaluées (combinant les T1 à T4), seule la dimension des aspirations perfectionnistes était significativement associée à une anxiété plus élevée, alors que seule celle des préoccupations perfectionnistes était significativement associée à des symptômes dépressifs plus sévères. Ces relations étaient stables à l'ensemble des temps de mesure. Aucune relation significative n'a été observée entre les deux dimensions du perfectionnisme et la PRC, l'insomnie, la fatigue, la douleur, les difficultés cognitives et les dysfonctions sexuelles sur le plan prospectif. Enfin, en ce qui a trait aux analyses de médiation effectuées, un niveau plus faible d'autocompassion durant la chimiothérapie (T2) était un médiateur significatif de la relation entre un niveau plus important de préoccupations perfectionnistes avant la chimiothérapie (T1) et des symptômes anxieux et dépressifs plus sévères après la fin de celle-ci (T3). La relation était marginalement significative pour la PRC. Cependant, l'autocompassion ne contribuait pas significativement à expliquer les relations entre les aspirations perfectionnistes et les symptômes psychologiques. De plus, aucune relation de médiation significative n'a été observée pour l'autodissimulation. En somme, ces résultats soulignent la pertinence d'étudier le perfectionnisme en contexte oncologique et suggèrent que les patients présentant des niveaux plus élevés d'aspirations et de préoccupations perfectionnistes seraient plus à risque de vivre de la détresse psychologique (anxiété, dépression) au cours de leur trajectoire de soins. Ils soulignent aussi le potentiel rôle protecteur d'un niveau plus élevé d'autocompassion chez les patients atteints de cancer présentant davantage de préoccupations perfectionnistes et appuient la pertinence d'inclure une composante visant la promotion de l'autocompassion dans les interventions psychologiques offertes à ces derniers.

La maladie de Parkinson (MP) atteint principalement les fonctions motrices, mais est également associée à plusieurs symptômes non-moteurs, incluant des altérations cognitives. Celles-ci sont associées à de nombreuses conséquences sur le fonctionnement et la qualité de vie des patients et de leur entourage. Il est donc pertinent d'identifier des facteurs qui pourraient moduler ces conséquences, de même que de comprendre leur patron de fonctionnement. Par leurs effets sur la neurotransmission dopaminergique, les antiparkinsoniens actuellement prescrits à une vaste majorité de patients MP pourraient affecter leur cognition et, par conséquent, leur fonctionnement quotidien. Considérant ce rationnel, plusieurs chercheurs se sont intéressés à étudier l'association entre ces médications et la cognition dans la MP, mais les études en découlant n'ont jamais été recensées de manière systématique. Ce mémoire étudie les effets des antiparkinsoniens actuellement prescrits en clinique sur le fonctionnement cognitif chez des patients MP en stades léger à modéré présentant ou non des atteintes cognitives légères et ce, via une recension systématique de la littérature de nature quantitative. Le Chapitre 1 établi l'état actuel des connaissances scientifiques entourant la problématique étudiée. Le Chapitre 2 présente les résultats de la recension systématique quantitative qui a été réalisée au cours de ce projet. Globalement, chaque molécule étudiée a présenté un patron distinct d'effets sur les différents domaines cognitifs, avec certaines produisant principalement des effets délétères (pramipexole, sélégiline), et d'autres apportant surtout des bénéfices ou aucun changement (levodopa, rasagiline). Enfin, le Chapitre 3 explore différentes interprétations et réflexions en lien avec les résultats. Il contient également des pistes de recherches futures, certaines implications cliniques des résultats obtenus, de même qu'une critique de l'état de la littérature sur la problématique étudiée et du présent mémoire doctoral.

Titre de l'écran-titre (visionné le 8 novembre 2023) / Un contrôle glycémique adéquat est essentiel chez les personnes vivant avec le diabète de type 2 (DT2) afin de prévenir les complications sur le long terme, dont les maladies cardiovasculaires. La prise en charge du DT2 doit donc permettre d'optimiser le contrôle glycémique via de saines habitudes de vie, dont l'alimentation est une partie intégrante, et l'utilisation de médication antihyperglycémiante. Toutefois, la relation entre la qualité alimentaire, l'intensité de la médication antihyperglycémiante et la qualité du contrôle glycémique n'a jamais été évaluée dans un contexte de vraie vie. Ce mémoire présente un portrait détaillé du DT2 et des approches préconisées pour sa prise en charge, ainsi qu'une étude transversale dont l'objectif était d'évaluer la relation entre la qualité de l'alimentation et l'intensité de la pharmacothérapie chez des adultes québécois vivant avec un DT2. Les résultats montrent que, globalement, il n'y avait aucune évidence d'association entre la qualité alimentaire et l'intensité de la médication antihyperglycémiante. Cependant, chez les personnes plus jeunes (hommes <50 ans, femmes <60 ans) et chez celles sans histoire de dyslipidémie et d'hypertension artérielle, la qualité alimentaire était inversement associée à l'intensité du traitement antihyperglycémiant. De plus, l'intensité de la pharmacothérapie antihyperglycémiante était inversement associée à la qualité du contrôle glycémique. Une tendance statistique suggérait également une relation favorable entre la qualité de l'alimentation et du contrôle glycémique. Ces résultats suggèrent un manque d'adéquation entre la qualité alimentaire et l'intensité de la pharmacothérapie au sein de cette cohorte d'adultes avec un DT2. La nature de cette relation résulte assurément d'interactions entre une multitude de caractéristiques individuelles et systémiques détaillées dans ce mémoire. Le développement d'approches favorisant la complémentarité entre de saines habitudes alimentaires et l'utilisation de médication antihyperglycémiante devrait tenir compte de ces facteurs afin de faciliter l'optimisation du contrôle glycémique et la prévention des complications. / Optimisation of glycemic management is essential in people living with type 2 diabetes (T2D) to prevent long-term complications, such as cardiovascular diseases. In this context, T2D management relies on healthy lifestyle habits, of which diet is a crucial part, and glucose-lowering medication use to reach and maintain glycemic targets. However, no study has yet assessed the relationship between diet quality, glucose-lowering medication intensity and glycemic management quality in a real-life setting. This thesis presents important concepts regarding T2D and its management, followed by a cross-sectional study whose objective was to assess the relationship between diet quality and glucose-lowering medication intensity among individuals living with T2D from Quebec. Results show that, overall, there was no evidence of an association between diet quality and glucose--owering medication intensity. However, in people who were younger (men <50 years, women <60 years) and in those without a personal history of dyslipidemia and hypertension, diet quality was inversely associated with pharmacotherapy intensity. Furthermore, glucose-lowering medication intensity was inversely correlated to glycemic management quality in the overall cohort. A statistical trend also suggested a favorable association between diet and glycemic management quality. These results suggest a lack of adequacy between diet quality and glucose-lowering medication intensity among this cohort of adults living with T2D. This relationship is likely the result of interactions between numerous individual and systemic characteristics, which are detailed in this thesis. Approaches promoting diet quality along with medication use in a complementary fashion should consider these elements in an effort to ease glycemic management optimization and prevent T2D complications.

La prostaglandine E₁ permet de maintenir en vie un nouveau-né atteint de cardiopathie congénitale jusqu'à sa chirurgie cardiaque. Il serait profitable de trouver une alternative aux traitements intraveineux, mieux adaptée aux nouveaux-nés prématurés. La voie transdermique serait moins douloureuse et permettrait un meilleur contrôle sur la libération du médicament. Le but de cette étude est de fabriquer une formulation liposomale adaptée à l'usage transdermique de la prostaglandine E₁. La formulation doit posséder une stabilité maximale pendant l'entreposage, un taux d'encapsulation suffisant du médicament et la capacité de traverser la peau. La comparaison de liposomes conventionnels et de proliposomes, à base de phospholipides choisis en fonction de leur température de transition de phase et de leur charge, a été effectuée. Les méthodes de fabrication de liposomes conventionnels étudiées ont été : évaporation-hydratation, congélation-décongélation, ±Reverse Phase Evaporation Vesicles¿ (REV). Pour le proliposome, des formulations avec et sans sorbitol ont été utilisées. Pour chaque échantillon, l'effet de l'entreposage à 4°C sur le diamètre pour une période de 3 mois a été évalué. Ensuite, le taux d'encapsulation des formulations les plus stables a été calculé. Finalement, des tests in-vitro ont été menés à l'aide de cellules de diffusion de Franz et de modèles cutanés pour déterminer le flux de passage transdermique des formulations. Les liposomes fabriqués par les méthodes évaporation-hydratation et REV, contenant des phospholipides chargés et 30 % de cholestérol, sont les plus stables. Pour les proliposomes, la L-α-phosphatidylcholine et le dimyristoyl phosphatidylcholine avec sorbitol et le distearoyl phosphatidylcholine avec 12 % de phospholipides chargés sans sorbitol sont les plus stables. Les proliposomes avec sorbitol ont démontré les meilleurs taux d'encapsulation et ont donnés des résultats satisfaisants quant au taux de transfert sur nos modèles cutanés. Il est possible de fabriquer des liposomes qui soient stables pendant 3 mois au réfrigérateur et qui aient un haut taux d'encapsulation de la prostaglandine E₁. Ces formulations traversent les modèles cutanés imitant la peau d'un nouveau-né prématuré

La leucémie est un cancer qui touche les cellules souches du sang. Il existe plusieurs types de leucémies, toutefois nous nous sommes intéressés à la leucémie lymphoblastique aiguë (LLA) pédiatrique. L’anomalie se trouve au niveau des cellules souches lymphoïdes, et se développe de manière soudaine, en quelques jours ou quelques semaines. De nombreuses conséquences néfastes sont connues au niveau cardiorespiratoire, musculaire, de l'énergie et de l’activité physique d’enfants en fin de chimiothérapie. L’objectif premier de l’étude était de mesurer les capacités cardiorespiratoires et musculaires réelles d’enfants atteints d’une LLA à trois temps de la chimiothérapie : l’induction (T1), la consolidation 2 (T2) et l’entretien (T3). Un deuxième objectif était de tester la faisabilité d’une épreuve d’effort maximal cardiorespiratoire pendant ou après l’induction. Le protocole de l’étude comprenait une épreuve d’effort physique sur ergocycle pour évaluer la consommation maximale d’oxygène (V ̇ O2max) un questionnaire sur la qualité de vie et un sur l’activité physique. La force musculaire était évaluée par un audit des dossiers (N=16) de physiothérapie d’anciens patients et des participants à l’étude. Une patiente a complété le test V ̇ O2max aux T1 et T2, et s’est améliorée de 54,5% entre les deux tests, mais restait nettement sous les valeurs normales. Pour l’ensemble des données de force musculaire : force de préhension, moment de force des extenseurs du genou et des fléchisseurs dorsaux de la cheville, les valeurs étaient inférieures à celles d’enfants sains, et avaient diminuées entre l’induction et la consolidation 2. Les résultats de ce mémoire démontrent que certains enfants atteints d’une LLA présentent un déconditionnement cardiorespiratoire et musculaire dès l’induction. Elles démontrent également la faisabilité d’un exercice cardiorespiratoire soutenu après la phase d’induction. Ces données importantes serviront aux professionnels de la santé dans la mise en place d’interventions en activité physique adaptée aux capacités d’enfants atteints d’une LLA. / Leukemia is a blood cancer and can be expressed in many forms, but the main focus of this thesis will be on acute lymphoblastic leukemia (ALL) in the pediatric population. The anomaly develops in the lymphoid stem cells and the disease develops rapidly, within a few days to a few weeks. Leukemia and chemotherapy have been shown to have many deleterious on the children cardiorespiratory and muscular status, energy level and engagement in physical activity mainly reported for children in the last phase of chemotherapy. The first aim of our work was to collect data on their cardiorespiratory and muscular status during three phases of the chemotherapy: induction (T1), consolidation 2 (T2) and maintenance (T3). The second aim was to test the feasibility of maximal oxygen consumption test ((V ̇ O2max) during or post induction. The protocol comprised a (V ̇ O2max) test on ergocycle, a quality of life and physical activity questionnaires. Data on muscular strength was collected through auditing the physical therapy files (n=16) of past and current patients. One participant completed the T1 and T2 (V ̇ O2max) testing and showed a 54.5% increase from T1 to T2. Despite this improvement, her score at T2 was still poor compared to her expected value. Data collected on muscular strength were: grip strength, moments of force of the knee extensors and the ankle dorsiflexors. They all showed lower values than expected compared to normative value at T1 and a decline from T1 to T2. The results outlined in this thesis show that children with ALL may present with decreased cardiorespiratory and muscular fitness with an onset as early as induction chemotherapy. Nonetheless, the results showed that high intensity cardiorespiratory exercise was feasible post induction. The data are of importance as they will help health care professionals build physical activity interventions adapted to the physical capacities of children with ALL.

La dépression compliquant la démence est un trouble sous-diagnostiqué, ces deux diagnostics étant étroitement liés. Cette étude transversale a évalué la prévalence de la dépression chez les patients en centre d’hébergement souffrant de démence, et la sensibilité de la détection de ce trouble par les équipes traitantes en première ligne. Le profil clinique était obtenu à l’aide de l’échelle de la dépression dans la démence de Cornell, l’inventaire neuropsychiatrique, une entrevue clinique structurée pour le DSM-IV, l’échelle de la qualité de vie dans la maladie d’Alzheimer et l’examen de Folstein. Parmi les 116 sujets de l’étude, 17 cas de dépression furent identifiés, dont 7 détectés par l’équipe traitante. Les sujets déprimés avaient une qualité de vie inférieure, et leurs soignants plus de détresse. Ainsi, la dépression compliquant la démence chez les patients en centre d’hébergement demeure un trouble peu diagnostiqué, à l’impact négatif sur la qualité de vie des patients. / Depression is an underdiagnosed complication of dementia, both disorders sharing some manifestations. The aim of this cross-sectional observational study was to examine the prevalence of depression among nursing home residents suffering from dementia, and to evaluate the sensitivity of detection of this disorder by the primary care team. Clinical profiles were assessed using the Cornell Scale for Depression in Dementia, the Structured Clinical Interview for DSM-IV, the Neuropsychiatric Inventory, the Quality of life in Alzheimer’s Disease Scale and the Mini Mental State Examination. Among 116 residents from 10 nursing homes, 17 cases of depression were diagnosed, from which only 7 had been detected by the clinical staff. Depression cases had a significantly poorer quality of life and a worse score on the NPI-NH distress scale. Overall, this study reveals that depressive syndromes are under-diagnosed in nursing homes residents and have a negative impact on quality of life of patients.

Lors d'un stress, les cellules eucaryotes activent des mécanismes de défense afin de s'adapter aux conditions extrêmes et de survivre. Ces mêmes mécanismes peuvent être exploités par les cellules cancéreuses pour survivre au stress thérapeutique. La réponse intégrée au stress (ISR) est une réaction cellulaire qui joue un rôle crucial dans l'adaptation des cellules face à différents stress notamment en régulant la transcription et la traduction de nombreux gènes cibles spécifiques. Durant cette réponse, les cellules stressées réduisent aussi leur métabolisme général, entre autres en inhibant la traduction des ARNm, et économisent ainsi l'énergie nécessaire pour réparer les dommages causés par le stress. En conditions de stress, la traduction générale des ARNm est inhibée principalement au niveau de son étape d'initiation. Un des mécanismes clés induisant l'inhibition de l'initiation de la traduction est la phosphorylation du facteur d'initiation de la traduction eIF2a (eukaryotic translation initiation factor 2a). Bien que cette phosphorylation d'eIF2a, induite par le stress, entraine une inhibition globale de la synthèse protéique, elle induit d'une part la formation d'entités cytoplasmiques à ARN appelées granules de stress mais elle favorise également la traduction spécifique des ARNm spécifiques codant pour des facteurs de réponse au stress, dont le facteur de transcription ATF4. Ce facteurjoue un rôle clé lors de la réponse au stress soit en activant les voies de survie ou au contraire en favorisant celles de mort cellulaire. Ces fonctions opposées d'ATF4 dans la réponse cellulaire au stress dépendent largement de son niveau d'expression. Ainsi, nous avons cherché à caractériser le(s) mécanismes(s) de régulation de l'expression d'ATF4 lors de stress thérapeutiques au sein de cellules cancéreuses. Nous avons montré l'implication des granules de stress (GS) dans la régulation de l'expression de l'ARNm d'ATF4 lors d'un stress thérapeutique engendré par le traitement avec l'agent chimiothérapeutique sorafenib au sein de cellules d'hépatocarcinomes. Cette régulation implique la séquestration d'une fraction de l'ARNm d'ATF4 dans les GS induites par le traitement avec la sorafenib, prévenant sa surexpression létale ; ceci permet de maintenir un niveau d'expression d'ATF4 basal mais nécessaire à la survie des cellules cancéreuses. Afin de caractériser le(s) mécanisme(s) responsable(s) de l'expression basale d'ATF4, permettant la résistance des cellules cancéreuses aux traitements thérapeutiques, un RNA pull-down utilisant des fragments d'ARN biotinylés d'ATF4 a l'aide d'extraits de cellules cancéreuses soumises à un stress thérapeutique a été réalisé. L'analyse par ii spectrométrie de masse des complexes protéiques associés aux fragments d'ARN d'ATF4 biotinylés a permis l'identification d'une dizaine de protéines qui pourraient interagir avec l'ARNm d'ATF4, dont l'ARN hélicase DDX3. Nous avons observé que DDX3 promeut au niveau traductionnel l'expression d'AFT4. Des tests d'interaction protéine-protéine montrent que DDX3 est un composant du complexe d'initiation de la traduction eIF4F. L'interaction entre DDX3 et le complexe eIF4F est potentiellement médiée par le facteur eIF4G, qui est également nécessaire à la traduction d'ATF4 induite en condition de stress. Enfin, la diminution de l'expression d'ATF4 au sein de cellules issues d'hépatocarcinomes résistants via la déplétion de DDX3 sensibilise les cellules cancéreuses à la mort induite par le traitement avec la sorafenib. Cette étude caractérise de nouveaux mécanismes de régulation de l'expression du facteur ATF4 qui se produit lors de stress et qui pourraient être ciblés afin de prévenir la chimiorésistance. / During physiological or environmental stress, cells activate defense mechanisms to survive. These same mechanisms may be exploited by cancer cells to survive therapeutic stresses. The integrated stressresponse (ISR) is one of the cell responses that play a crucial role in the adaptation of cells to various stresses such as the transcriptional and translational régulation of many specific target genes. During this cell response, stressed cells reduce their general metabolism in part by inhibiting mRNA translation, thereby saving energy needed to repair stress-induced damages. Under stress conditions, the regulation oftranslation occurs mainly at its initiation step through the phosphorylation of the translation initiation factor eIF2a. While this phosphorylation, induced by stress, causes a global inhibition ofprotein synthesis, it induces on the one hand the formation of cytoplasmic RNA entities called stress granules (GS) but it also promotes the preferential translation of specific mRNAs coding for stress response factors. Among those, ATF4 is a master transcription factor that orchestrates gene expression during various stresses including those involved in cancer, by either activating survival pathways or on the contrary promoting those of cell death. These opposite ATF4 functions in the cellular stress response depend largely on its expression level linked to its translational regulation by the phosphorylation of eIF2a. Thereby, we sought to characterize the mechanisms(s) that regulate the expression ofATF4 during therapeutic stresses in cancer cells. We described the implication of stress granules in the regulation of ATF4 expression during stress induced by the treatment with sorafenib, a chemotherapeutic agent used to treat hepatocellular carcinoma (HCC). This novel mechanism involves the formation of stress granules that sequester a fraction of ATF4 mRNA in its repressed form, thus preventing its lethal overexpression. This resulted in a basal level of ATF4 expression which is necessary for the survival of cancer cells. Then, in order to characterize the mechanism(s) (e.g. RNAbinding proteins and translation initiation factors such as eIF4G) responsible for the basal translation of ATF4 mRNA allowing the resistance of cancer cells to therapeutic treatments, we performed a biotinylated RNA-pulldown assay with cancer cells extracts subjected to sorafenib. Mass spectrometry analyses of the protein complexes associated with ATF4 biotinylated-RNA fragments led to the identification ofthe DEAD-boxRNA helicase DDX3, as potential interactor with ATF4 mRNA. By combining depletion experiments with various biochemical assays (e.g. luciferase assays), we showed that DDX3 drives sorafenib-induced iv ATF4 mRNA expression at the translational level. Protein-interaction assays identified DDX3 as a component of the translation initiation complex eIF4F. The interaction between DDX3 and the eIF4F complex is potentially mediated by eIF4GI, which we found to be required forsorafenib-induced ATF4 expression. Furthermore, reducing ATF4 expression in resistant HCC cellsthrough DDX3 depletion sensitizes cancer cellsto Sorafenib-induced cell death. Thus, this study identified new regulatory pathways of ATF4 factor that could be targeted to prevent drug resistance in cancer cells and improve the conventional therapies.

Le sujet de thèse s’intéresse à la chimiothérapie à domicile qui est l’effet combiné de l’augmentation des patients atteints du cancer et du succès de l’hospitalisation à domicile. Nous proposons à travers ce mémoire de thèse des solutions appropriées au pilotage de la chaîne de prise en charge de la chimiothérapie à domicile permettant d’évaluer et d’améliorer la performance de celle-ci. La première partie présente le contexte socio-économique de la chimiothérapie à domicile, ainsi que les contraintes réglementaires et organisationnelles pour sa mise en œuvre. La deuxième partie précise les spécificités d’une chaîne de prise en charge de la chimiothérapie à domicile et les problématiques liées à cette chaîne basée sur une revue de la littérature. La troisième partie se focalise sur la modélisation des processus de prise en charge de la chimiothérapie à domicile à partir d’un important travail de terrain. Un modèle générique de la chimiothérapie à domicile est dégagé du travail de modélisation qui constitue le fondement d’une proposition de classification des pratiques de la chimiothérapie à domicile. Un diagnostic individuel et comparatif des différentes familles d’approches sont également présentés dans cette partie. La quatrième partie présente les différentes applications développées pour évaluer et améliorer la performance de la chaîne de prise en charge de la chimiothérapie à domicile. En conclusion, cette thèse apporte une première contribution à la généralisation de la pratique de la chimiothérapie à domicile et au développement d’outils d’aide aux pilotages destinés à l’amélioration de sa réalisation / This thesis deals with chemotherapy at home which is the fruit of increasing cancer patients and successful development of home care services. We present in this thesis appropriate solutions to evaluate and improve management performance of chemotherapy at home network. The first part concerns the socioeconomic context of chemotherapy at home, as well as its legal and organizational constraints. The second part outlines specificities and related issues of chemotherapy at home based on a literature review. The third part focuses on chemotherapy at home process modeling depending on an important field work. A generic model of chemotherapy at home is abstracted, which is the basis of a chemotherapy at home practices classification that we proposed. An individual analysis and a comparative analysis of chemotherapy at home approaches are also proposed in this part. The fourth part presents different solutions that we developed to evaluate and improve the management performance of chemotherapy at home network. In conclusion, this thesis provides an initial contribution to promote chemotherapy at home practices and to develop management support tools for its implementation

Le cancer de l'ovaire est la première cause de décès par cancer gynécologique. Cette thèse avait pour objectif la prospection de nouvelles solutions thérapeutiques fondées sur la délivrance prolongée d'agents anti tumoraux à l'aide de systèmes macromoléculaires de synthèse. L'un des obstacles majeurs était la disposition d'un modèle de tumeur pertinent chez l'animal. Après un examen bibliographique des connaissances acquises, le deuxième chapitre examine le potentiel d'un panel de xénogreffes dérivées de tumeurs ovariennes humaines directement greffées chez la souris immunodéprimée. Il est montré que les principales caractéristiques phénotypiques et moléculaires des tumeurs originales sont maintenues au niveau des greffes. Les résultats traduisent la présence d'une hétérogénéité intra-tumorale et d'une oligoclonalité au niveau des tumeurs primaires. L'ensemble confirme l'importance du choix du modèle tumoral pour l'évaluation de nouveaux traitements et l'étude des mécanismes aboutissant aux rechutes de la maladie et au développement d'une chimiorésistance. Un troisième chapitre traite l'exemple d'un système de délivrance prolongée fondé sur le couplage d'un agent antitumoral modèle, la doxorubicine, associé de diverses manières à un vecteur macromoléculaire biorésorbable, le poly(L-lysine citramide). Le premier conjugué obtenu par couplage direct sur le vecteur étant trop stable, divers systèmes ont été conçus pour obtenir la libération souhaitée. L'utilisation d'un bras espaceur clivable de type ester-hydrazone a fourni le meilleur résultat. Pour pallier la complexité de ces conjugués, une stratégie innovante fondée sur le piégeage de la doxorubicine dans une gélatine artificielle à base de poly(N-acryloyl glycinamide) est prospectée qui devrait permettre l'utilisation simultanée de plusieurs principes actifs piégés temporairement par voie physique dans un gel adhésif et fournir des solutions mieux adaptées aux contraintes cliniques des traitements intrapéritonéaux. / Ovarian carcinoma is the most lethal gynecologic malignancy. The aim of this PhD thesis was to develop new therapeutic approaches based on novel synthetic macromolecular drug delivery systems for intraperitoneal chemotherapy. These objectives were limited by the requirement of reliable tumor models for experimental studies. After a concise review of knowledge published in the literature, the potential interest of the establishment of a collection of tumor grafts derived from samples of human tumors is examined in a second chapter. Data show that the major phenotypic and genotypic features of the original tumors are maintained in the xenografts. They also confirm the importance of this tumor model to test new drugs and to analyze intratumoral heterogeneity and oligoclonality in primary ovarian carcinoma. The collection will be also helpful to study the mechanisms leading to disease recurrences and resistance to chemotherapies. An example of drug delivery system based on the different associations of a model chemotherapeutic drug (doxorubicin) with a bioresorbable macromolecular vector, namely poly(L-lysine citramide), is addressed in a third chapter. Direct amid linkage in the first conjugate was too stable with respect to antitumoral cytotoxicity desired after in vivo administration and different systems were generated subsequently to increase drug release in tumor deposits. The best results were obtained with a hydrazone cleavable spacer containing an ester group. To overcome the complexity of these conjugates, a novel strategy based on doxorubicin entrapment in a synthetic gelatin made of (poly(N-acryloyl glycinamide) is developed. This strategy should allow physical temporary entrapment of different drug molecules in a adhesive gel and could provide new solutions to the therapeutic challenges of intraperitoneal administration.

Cette thèse porte sur l'étude de la perception hédonique des odeurs au cours du vieillissement normal et de la maladie d'Alzheimer. Les deux premières études montrent une diminution du plaisir olfactif avec l'âge pour les odorants plaisants, alors que la perception hédonique reste constante pour les odorants déplaisants. L'effet est objectivé par une étude d'EEG (étude 1) montrant une diminution de la puissance béta avec l'âge spécifiquement pour les odorants plaisants, et par une étude d'IRMf (étude 2) montrant des différences d'activation entre sujets jeunes et sujets âgés beaucoup plus importantes et plus étendues pour les odeurs plaisantes que pour les odeurs déplaisantes. Les deux études suivantes montrent que ces troubles de la perception hédonique apparaissant au cours du vieillissement sont associés à une modification de certains paramètres de qualité de vie comme la prise alimentaire ou l'état nutritionnel. Ainsi, seule la perception hédonique des odeurs alimentaires est perturbée au cours de la chimiothérapie chez des séniors atteints d'un cancer du poumon (étude 3) ; et les réponses physiologiques aux odeurs varient en fonction de l'état nutritionnel chez les séniors (étude 4). Les deux dernières études (étude 5 et 6) montrent que le caractère hédonique est dévalué par les patients Alzheimer pour les odeurs plaisantes par rapport aux contrôles, mais reste constant pour les odorants déplaisants. Prises dans leur ensemble, ces données suggèrent que le vieillissement, qu'il soit normal ou pathologique, diminue le plaisir associé aux odeurs agréables et préserve en revanche le fonctionnement du système olfactif « aversif », la survie l'emportant sur le plaisir / This manuscript is about olfactory pleasantness perception during ageing and during Alzheimer disease. The two first studies of this manuscript show a decrease of olfactory pleasure for pleasant odors, whereas pleasantness perception for unpleasant odors is preserved. This effect was objectified using electroencephalography, with which we show a decrease of beta power during aging specifically for pleasant odors (study 1). Using functional MRI (study 2), we observed that the differences of activation between old young and subject subjects were much larger and more extensively spread for pleasant odors than for unpleasant odors. The two following studies show that the hedonic perception changes occurring during ageing are associated with some life quality parameters like food intake and nutritional state. The study 3 has shown that chemotherapy alters the hedonic perception for food odors (but not for non-food odors) in seniors with lung cancer. And we observed in the study 4 that physiological responses to odors were dependent on the nutritional status in older people (but not in young adults).The two last studies show that Alzheimer patients devalue pleasant odors compared to controls, whereas pleasantness perception for unpleasant odors is preserved. Taken as a whole, these data suggest that aging, whether normal or pathological, reduces the pleasure associated with pleasant smells and preserves the operation of the "aversive" olfactory system, survival outweighing pleasure