Introducción: Se ha establecido una relación entre la infección del virus papiloma humano (HPV) con el cáncer de orofaringe. Los carcinomas de orofaringe relacionados con el virus cuentan con unas características epidemiológicas, clínicas, patológicas y pronósticas diferentes a los tumores no relacionados. El objetivo de nuestro estudio es evaluar la incidencia de infección por HPV en los carcinomas de orofaringe diagnosticados y tratados en nuestro centro, así como evaluar las diferencias entre las características y el pronóstico de los pacientes HPV+ y HPV-. Material y métodos: Se realizó un estudio retrospectivo de 391 pacientes con carcinomas escamosos localizados en la orofaringe diagnosticados y tratados durante el periodo 1991-2012. Se determinó la presencia de ADN-HPV mediante PCR. Para los pacientes HPV+, se llevó a cabo una determinación de la expresión de E6*ImRNA, y mediante inmunohistoquímica, la expresión de las proteínas pRb, p16, p53 y CD1. Posteriormente se evaluó la relación entre la positividad HPV y la edad, el sexo y los antecedentes en los consumos de tabaco y alcohol en los pacientes. Se analizó la relación entre la positividad HPV y la extensión de la enfermedad, el pronóstico y la existencia de diferencias en la incidencia de aparición de segundas neoplasias. Resultados: Un 12% de los pacientes con carcinomas de orofaringe fueron tumores HPV+. Este porcentaje fue significativamente superior para los pacientes con tumores localizados en la región amigdalar (16.7%) y la base de la lengua (11.2%). El genotipo mayoritario fue HPV-16, en un 87.2%. El porcentaje de pacientes con tumores HPV+ fue significativamente superior entre las pacientes del sexo femenino y entre los pacientes que no contaron con el antecedente en el consumo de tóxicos como el tabaco y el alcohol. No encontramos diferencias significativas en la edad de los pacientes en función del status HPV. No aparecieron diferencias en la categoría de extensión local de la enfermedad en función del status HPV. Sin embargo, los pacientes HPV+ contaron con una afectación regional significativamente superior en el momento del diagnóstico (76% N+ en HPV+ versus 49% N+ en HPV-). Un 66% de los pacientes HPV+ mostraron positividad frente a p16. De los pacientes HPV+/p16+, un 96.7% expresaron E6mRNA, en tanto que de los pacientes HPV+/p16-, lo expresaron en un 50%. La supervivencia ajustada a los 5 años para los pacientes HPV+ fue del 69.2%, y para los pacientes HPV- del 49.4%. Esta mejoría en la supervivencia en los pacientes HPV+ apareció a expensas básicamente de los pacientes con tumores con estadios avanzados y de aquellos tratados con radioterapia o quimioradioterapia. Los pacientes con carcinomas de orofaringe HPV+ contaron con un riesgo menor de sufrir la aparición de segundas neoplasias (14,9% versus 29%). Conclusiones: La incidencia de carcinomas de orofaringe HPV+ en nuestro medio es bajo, similar a la comunicada en otras series analizada en el resto de España. Las características epidemiológicas de los pacientes HPV+ son diferentes a las de los HPV-, contando los pacientes HPV+ un mejor pronóstico. / Introduction: A relationship has been established between human papillomavirus (HPV) infection and oropharyngeal cancer. Patients HPV+ have different epidemiological, clinical and pathological prognosis compared to tumours not related to the virus. The aim of our study was to evaluate the incidence of infection by HPV in oropharyngeal carcinomas diagnosed and treated in our Hospital, and to evaluate the differences between the characteristics and prognosis of HPV+ and HPV- patients. Methods A retrospective study of 391 patients with squamous cell carcinoma of the oropharynx, diagnosed and treated in our hospital during 1991-2012, was performed. The presence of HPV DNA was determined by PCR. For those patients HPV*, an E6*lmRNA expression was studied, and by immunohistochemistry the expression of pRB, p16, p53 and CD1 proteins. Subsequently the relationship between HPV positivity and age, sex and tobacco and alcohol consumption was assessed. We also analyzed the relevance between HPV positivity and disease extension, and prognosis. Finally we studied whether there were differences in the incidence of occurrence of second neoplasm in patients with oropharyngeal carcinomas depending on HPV status. Results 12% of patients with oropharynx carcinoma tumours were HPV+. This percentage was significantly higher for patients with tumours in the tonsillar region (16.7%) and the tongue base (11.2%). HPV -16 was the most common genotype (87.2%). The percentage of patients with HPV+ tumours, was significantly higher among female patients and patients with no history of alcohol or tobacco consumption. No significant differences were found in relation to age. There were no differences in local extension of the disease based on the HPV result. On the contrary, HPV+ patients had a regional extension significantly higher (76% N+) than HPV- patients (49% N+). 66% of HPV+ patients had a positive p16. The 96.7% of HPV+/p16+ patients expressed E6mRNA, whilst HPV+/p16- patients, 50% expressed E6mRNA. There was a significant relation between HPV result and survival. Adjusted survival at 5 years for HPV + patients was 69.2%, and 49.4% for HPV - patients. This improvement in survival in HPV+ patients occurs at the expense of patients with advanced-stage tumours and those treated with radiotherapy or chemotherapy. Finally, HPV+ oropharyngeal carcinoma patients had a lower risk of second malignancies (14.9%) than HPV- tumour patients (29%). Conclusions The incidence of HPV+ oropharyngeal carcinoma in our setting is low, similar to that reported in another series in the rest of Spain. HPV (+) patients have different epidemiological characteristics and prognosis, compared to the HPV- patients.

En la sociedad brasileña, el `culto al cuerpo` es una práctica común y diseminada entre las mujeres. El objetivo general de la investigación es analizar si las puntuaciones del Índice de Masa Corporal (IMC), de mujeres brasileñas, interfieren en los niveles de satisfacción corporal (imagen corporal), funcionamiento sexual y autoestima. El diseño fue cuantitativo, y se han empleado cuatro instrumentos distintos, en una muestra de 102 mujeres brasileñas. Los cuestionarios utilizados fueron: un instrumento para evaluar el nivel socioeconómico (FISS), la figura corporal (BSQ); un índice de la función sexual femenina (FSFI) y la Escala de Autoestima de Rosenberg. Los resultados apuntan que entre las mujeres con algún grado de obesidad hay distintos grados de insatisfacción corporal; los índices del funcionamiento sexual son satisfactorios; no hay correlación significativa entre IMC y autoestima. En cuanto a la variable edad, no se han encontrado datos significativos en relación la satisfacción con la imagen corporal. Otro hallazgo fue la falta de homogeneidad en las respuestas del funcionamiento sexual. Estos datos desmitifican algunas creencias acerca de la sexualidad de la mujer con sobrepeso, madura, valores diseminados en la cultura brasileña. / In Brazilian society, `body worship` is a common and widespread practice among women. The overall objective of the research is to analyze whether the scores of body mass index (BMI) in Brazilian women, interfere with body satisfaction levels (body image), sexual functioning and self-esteem. The designs were quantitative, and four different instruments have been used, in a sample of 102 Brazilian women. Questionnaires were used: a tool to assess socioeconomic status (FISS), body shape (BSQ), an index of female sexual function (FSFI) and the Rosenberg Self-Esteem Scale. The results show that among women with some degree of obesity there are varying degrees of body dissatisfaction; rates of sexual functioning are satisfactory and there is no significant correlation between BMI and self-esteem. As for the age (variable?) significant data regarding satisfaction with body image is not found. Another finding was the lack of homogeneity in the responses of sexual functioning. (This data demystifies some beliefs about the sexuality of mature, overweight women, scattered in Brazilian cultural values.)

El presente trabajo de investigación doctoral lleva por título “Interseccionalidad e intertextualidad en la subjetivación de la masculinidad de hombres jóvenes en el norte de Chile: una aproximación semiótico-material desde el modelo de mapas corporales”. Este trabajo ha sido presentado en formato de “compendio de artículos”, los cuales fueron publicados entre diciembre del año 2014 y Marzo del año 2015. El ámbito temático de la tesis consiste en el estudio de las masculinidades. En ese sentido, R.K. Connell (1987; 1995) define la masculinidad como la posición que ocupan los hombres en las relaciones de género, las prácticas por las cuales los hombres y mujeres se comprometen con esa posición de género y los efectos de estas prácticas en la experiencia corporal, la personalidad y la cultura (Connell, 1987). Un cuestionamiento que sirvió de hilo conductor y eje central de este proyecto consistió en indagar cómo en el espacio de constitución y regulación de las denominadas masculinidades hegemónicas en el sistema sexo-género se articulan nociones tales como la “diferencia”, y asimismo, la generación de “subjetividades” que van a interrogar este modelo dominante. En otro sentido, el proyecto propone un énfasis en la noción de “corporeidad”, reivindicando de paso un acontecer extradiscursivo de la experiencia sexogenérica. Este “giro somático” (Cooter, 2010) se articula con el proyecto de las ciencias sociales que estudia al cuerpo no solo como producto, en el sentido de objeto, sino como agente productor de significados en la cultura (Pujol, Montenegro y Balasch, 2003). De modo que el objetivo de la presente investigación consistió en comprender los procesos de subjetivación de la masculinidad en hombres jóvenes del norte de Chile. Se buscó, por tanto, conocer cómo viven sus masculinidades jóvenes de 15 a 23 años, socializados en un escenario cultural androcéntrico, patriarcal y heterosexista que posee como telón de fondo la industria de la gran minería como principal actividad productiva de la zona. A nivel metodológico, la investigación es de tipo cualitativa y se utilizó el modelo de mapas corporales (Silva, 2013). Este modelo se inscribe en el enfoque biográfico con aportes desde epistemologías feministas, lo cual propone un análisis de tipo intertextual para dar cuenta de la dimensión corporeizada y simbólica de la socialización de género. La perspectiva teórica de la “interseccionalidad” (Crenshaw, 1989; Lugones, 2003; Platero, 2012) proveniente desde teorías feministas, deco/postcoloniales y Queer, fue el soporte analítico que permitió generar un modelo emergente de comprensión de las masculinidades juveniles en el norte Chileno con base en los siguientes ejes conceptuales: 1) Naturaleza/Cultura como mito de origen de la masculinidad; 2) Cuerpos legítimos/Cuerpos ilegítimos para la masculinidad; 3) Afectos y violencias en la subjetivación de la masculinidad; y en último término, 4) Transformaciones de la masculinidad hegemónica. Dicho modelo emergente, permite trazar tres líneas de discusión para la comprensión de las masculinidades, y asimismo, el desarrollo de futuras investigaciones: 1.- El género y las identidades sexo-genéricas como formas de subjetivación; 2.- El género como forma de re/producción de la ideología; y 3.- Hacia una comprensión situada de las masculinidades. Lo anterior, incide en una invitación a instalar reflexiones y discusiones que nos permitan el desmantelamiento de políticas basadas en la reducción y representación identitaria, que son de alguna forma narraciones de la excepción frente a la mayoría para focalizarnos en el análisis de los afectos, y asimismo, la diversidad de experiencias semiótico-materiales de la sexualidad y el género. / This Phd research is entitled "Intersectionality and intertextuality in the subjectivity of masculinity of young men in northern Chile: A semiotic-material approach from bodily maps model". This work was presented as "compendium of articles", which were published between December 2014 and March 2015. The thematic area of research is the study of masculinities. In this regard, R.K. Connell (1987, 1995) defines masculinity as the position occupied by men in gender relations, the practices through which men and women are committed to that gender position and the effects of these practices in bodily experience, personality and culture (Connell, 1987). A question that became the main guiding and focus of this project was to investigate how in the space of constitution and regulation of so-called hegemonic masculinity in sex-gender system such notions as the "difference" articulate, and also the generation of "subjectivity" that will examine this dominant model. In another sense, the project proposes an emphasis on the notion of "embodiment", claiming to spend a happening speechless in sex-gender experience. This "somatic turn" (Cooter, 2010) articulates with the social science project that studies the body not only as a product, in the object sense, but as a producer agent of meanings in culture (Pujol, Montenegro and Balasch, 2003). So the aim of this research is to understand the processes of subjectivity of masculinity among young men in northern Chile. We sought, therefore, to know how young people between 15-23 years live their masculinities in an androcentric, patriarchal and heterosexist cultural scene that has as its backdrop the great mining industry as the main producing activity in their culture. This research is a qualitative approach trough a bodily maps model (Silva, 2013). This model fits the biographical approach with contributions from feminist epistemology, which proposes an intertextual analysis type to account the embodied and symbolic dimension of gender socialization. The theoretical perspective of "intersectionality" (Crenshaw, 1989; Lugones, 2003; Platero, 2012) coming from feminist, deco/Postcolonial and Queer theories was the analytical support allowed to generate an emerging model of understanding of masculinity in the youth population of northern Chile based on the following conceptual axes: 1) Nature / Culture as a myth of the origin of masculinity; 2) Legitimate Bodies / illegitimate bodies for masculinity; 3) Affections and violence at the subjectivity of masculinity; and ultimately 4) Transformations of hegemonic masculinity. Emerging model that allows to draw three lines of discussion for understanding masculinities, and also the development of future research: 1. Gender and sex-generic identities and forms of subjectivity; 2. Gender as a form of re / production of ideology; and 3. Towards a situated understanding of masculinities. This impinges on an invitation to install reflection and discussion that will enable us to dismantle reduction policies based on identity and representation, which are in some way of narratives against most exception for analysis to focus on the emotions, and also, the diversity of semiotic-material experiences of sexuality and gender.

Una molècula està activada quan, per acció d'un agent extern, mostra una reactivitat diferent que en el seu estat normal. Vies d'activació freqüents són per interacció amb cations metàl·lics, per absorció de radiació ionitzant o ultraviolada com també per adsorció en superfícies sòlides. Aquest treball tracta sobre l'activació de petites biomolècules, en concret d'aminoàcids i pèptids, per interacció amb cations de coure i aluminosilicats. Avui en dia es poden generar sistemes metall-lligand en fase gas i estudiar-ne la reactivitat induïda per la interacció amb els cations metàl·lics gràcies a les tècniques d'espectrometria de masses, les quals són rellevants en àrees com la proteòmica o la bioquímica. Aquesta tesi, doncs, es centra en el context de la química metal·loiònica en fase gas on es combinen càlculs teòrics amb experiments d'espectrometria de masses. No obstant, també tracta des d'un punt de vista mecanoquàntic l'activació de biomolècules per interacció amb superfícies de minerals degut a la seva importància en la química prebiòtica. / A molecule is activated when, owing to an external agent, it displays different reactivity than in its normal state. The activation can be given by interaction with metal cations, by absorption of ionizing or UV radiation as well as by adsorption on solid surfaces. This work addresses the activation of small biomolecules, in particular amino acids and peptides, by the interaction with copper cations and aluminosilicates. Nowadays generating metal-ligand systems in the gas phase and studying the reactivity induced by the metal cations is feasible by means of recent mass spectrometry techniques, which are relevant in the areas of proteomics and biochemistry. This thesis, thus, is focused on the gas phase metal ion chemistry, in which theoretical calculations are combined with mass spectrometry experiments. Nevertheless, the activation of biomolecules by interaction with mineral surfaces has also been addressed from a quantum mechanic point of view, since its importance in the prebiotic chemistry.

El benzil GalNAc fue descrito inicialmente como un inhibidor de la O-glicosilación de tipo mucina (Kuan et al., 1989). El tratamiento crónico de células mucosecretoras HT-29 M6 con este fármaco produjo una serie de efectos entre los que destacan: i) reducción de la proliferación, ii) inhibición de la secreción de mucinas, iii) acumulación de glicoproteínas apicales en vesículas citoplasmáticas electronlúcidas y, iv) reducción de la sialilación de glicoproteínas (Huet et al., 1998; (Hennebicq-Reig et al., 1998). El benzil GalNAc también inducía estos efectos sobre la población HT-29 parental y sobre otras poblaciones celulares derivadas de ésta, independientemente de su fenotipo. El benzil GalNAc es metabolizado a benzil GalNAc-Gal, el cual a su vez inhibe competitivamente la actividad ?2,3 sialiltransferasa de células HT-29, la actividad sialiltransferasa mayoritariamente expresada en estas células. Como resultado de ésto, se sintetizan compuestos sialilados como benzil GalNAc-Gal?2,3Neu5Ac (Huet et al., 1995; Delannoy et al., 1996). Por otro lado, el tratamiento con benzil GalNAc no afectaba sensiblemente a las células Caco-2, las cuales expresan fundamentalmente ?2,6 sialiltransferasas, enzimas que no son inhibidas por los metabolitos derivados del benzil GalNAc (Huet et al., 1998).El objetivo de este trabajo ha sido determinar el factor(es) responsable(s) del origen del fenotipo de células HT-29 tratadas crónicamente con benzil GalNAc. Más concretamente, nos interesó determinar cómo un inhibidor de glicosilación produce tantos efectos diferentes y si el efecto de este inhibidor estaba restringido o no a células derivadas de HT-29. La hipótesis que se manejó inicialmente proponía que los efectos globales del tratamiento con benzil GalNAc podrían estar causados por la hiposialilación de tardíos como, Rab7 y LBPA, pero no de endosomas primarios (Rab5, EEA1) y de Golgi (GRASP65, TGN46), colocalizaban con la ?1 integrina de las vesículas. El conjunto de los resultados obtenidos indica que las vesículas-BG corresponden a una población heterogénea de endosomas aberrantes, relacionados con endosomas tardíos.Las características fenotípicas de las células tratadas con benzil GalNAc reproducen parcialmente los defectos descritos en células de algunas enfermedades de depósito lisosomal (EDL), concretamente las que se producen por la acumulación de sacáridos en compartimentos degradativos. Así, la morfología de las vesículas-BG es similar a la de las que se originan en células tratadas con sacarosa (sacarosomas) y varias EDL como la sialidosis o la infantile sialic acid storage disease (ISSD). Análisis del procesamiento de la AAG en fibroblastos de pacientes con ISSD mostraron defectos similares a los encontrados en células HT-29 M6 tratadas con benzil GalNAc. Además, las células tratadas con benzil GalNAc también acumulan LBPA y colesterol, hallazgos característicos de algunas EDL. Confirmando la idea de que el benzil GalNAc induce un fenotipo de depósito lisosomal, el tratamiento con sacarosa en células IMIM-PC-1 produjo cambios sobre la morfología de las células y la acumulación intracelular de MUC1 y ?1 integrina, de manera semejante a lo observado en las células tratadas con benzil GalNAc. La sialilación de glicoproteínas en células IMIM-PC-1 tratadas con sacarosa no estaba alterada, resultado que indica que la hiposialilación no es un requisito para la acumulación intracelular de glicoproteínas de membrana.Dado que células tratadas con benzil GalNAc acumulan una gran cantidad de oligosacáridos derivados de esta droga, situación análoga a la que ocurre en células tratadas con sacarosa y algunas EDL, proponemos que la acumulación de estos metabolitos, y no la hiposialilación de glicoproteínas, es la que origina el fenotipo global de células HT-29 M6 e IMIM-PC-1 tratadas con este fármaco. / Benzyl GalNAc was initially described as an inhibitor of mucin type O-glycosilation (Kuan et al., 1989). Long term exposure with this pharmac on mucosecretor HT-29 M6 colon cancer cells induced several effects: i) reduction of proliferation, ii) inhibition of the mucins secretion, iii) accumulation of apical glycoproteins into electron-lucid cytoplasmic vesicles (BG-vesicles) and iv) reduction of glycoprotein sialylation (Huet et al., 1998; Hennebicq-Reig et al., 1998). Moreover, these effects were induced in HT-29 parental and derived cells irrespectively of their phenotype. In HT-29 cells, benzyl GalNAc is metabolized to benzyl GalNAc-Gal, which in turn inhibits ?2,3 sialyltransferase activity, the most common in these cells. As a consequence of this, diverse sialylated compounds like benzyl GalNAc-Gal ?2,3 Neu5Ac are synthesised (Huet et al., 1995; Delannoy et al., 1996). On the other hand, benzyl GalNAc treatment did not affect Caco-2 colon cancer cells, which express fundamentally ?2,6 sialyltransferases, enzymes that are not inhibited by benzyl GalNAc (Huet et al., 1998).The aim of this work has been to determine the factor(s) responsible for the origin of the phenotype of HT-29 cells treated chronically with benzyl GalNAc. More in detail, we were interested in determine how a glycosylation inhibitor could produce a spectra of different effects and whether these effects were restricted only to HT-29 cells or not. Initially we worked with the hypothesis that the global effects of benzylGalNAc were derived from the glycoprotein hiposialylation. This hypothesis presumed a requirement of sialic acid for the apical glycoprotein transport/sorting. Thus, in the absence of sialic acid, this glycoproteins would be accumulated in TGN derived exocitic carriers, corresponding to the electron-lucid cytoplasmic vesicles (BG-vesicles).Consistent with this idea, we found through lectin analysis that ?2,3 linked sialic acid was distributed mainly in the apical membrane of epithelial cells both in culture and in tissues. Notoriously, ?2,6 linked sialic acid show a broad distribution and was located both in the apical membrane or in the basolateral membrane.The analysis of the treatment with benzyl GalNAc on a panel of cell lines indicated that its effects and severity were cell type depending but were not restricted only to HT-29 cells. Thus, benzyl GalNAc treated IMIM-PC-1 pancreas cancer cells shown a similar phenotype than benzyl GalNAc treated HT-29 cells. Notoriously, in these cells both apical (eg. MUC1) and basolateral (eg. ?1-integrin) glycoproteins were accumulated and colocalised into cytoplasmic vesicles. Benzyl GalNAc treatment affected the processing of apical and lysosomal glycoproteins in HT-29 M6 cells. We found that this pharmac induced a delay in maturation of cathepsin D and the blockage -in a post-TGN compartment- of the maturation of the lysosomal ?-glucosidasa.The endosomal route was affected in IMIM-PC-1 and HT-29 cells treated with benzyl GalNAc. Thus, benzyl GalNAc induced a reduction in the endocytosis rate and an accumulation of internalised material in IMIM-PC-1 cells. This material colocalised with vesicles positive for MUC1 or ?1 integrin. Late endosomes markers (Rab7, LBPA) but not early endosomes markers (Rab5, EEA1) or Golgi markers (GRASP65, TGN46) colocalised with vesicles accumulating ?1 integrin. Altogether, these results indicate that BG-vesicles correspond to an heterogenous population of aberrant endosomes related with late endosomes.The phenotype of benzyl GalNAc treated cells partially reproduces the defects seen in cells where saccharides are accumulated in the degradative compartiments. Thus, the morphology of the BG-vesicles is similar to those originated in sucrose treated cells (sucrosomes) and in cells from lysosome storage diseases (LSD) patients. The analysis of the processing of the lysosomal ?-glucosidase in fibroblasts of Infantile Sialic acid Storage Disease patients shown similar defects to those found in benzyl GalNAc HT-29 M6 treated cells. Moreover, benzyl GalNAc treated cells accumulate LBPA and cholesterol, commonly found in some LSD patients. Consistent with the idea that benzyl GalNAc induces a lysosomal storage defect, the sucrose treatment on IMIM-PC-1 cells induced the cytoplasmic accumulation of MUC1 and ?-1 integrin. In these cells, the glycoprotein sialylation was not affected, suggesting that in benzyl GalNAc treated cells the hiposialytion of membrane glycoproteins may not originate their intracelullar accumulation.In benzyl GalNAc treated cells a huge amount of benzyl GalNAc derived metabolites are accumulated, a scenario analogous to the sucrose treated or LSD cells. Therefore, we propose that is the metabolite accumulation, but not the glycoprotein hiposialylation, the responsible for the induction of the overall phenotype seen in benzyl GalNAc HT-29 and IMIM-PC-1 treated cells.

La presente Tesis se centra en la importancia que tienen los flujos de energía para explicar la evolución de las economías en el tiempo, de menor a mayor organización, de menor a mayor complejidad. El desarrollo económico es un proceso, no un objetivo final para ninguna sociedad. Está relacionado con la evolució n de los sistemas humanos así como con su interacción con el entorno. Por lo tanto, se necesita un enfoque biofísico para poder entender mejor el proceso de desarrollo. Por ello esta tesis incluye una primera parte teórica y una parte empírica.La primera parte consiste en 5 capítulos, principalmente de contenido teórico. Esta parte trata la relación entre la teoría económica, la teoría de los sistemas complejos y la termodinámica. El Capítulo 1 presenta de forma breve la relación entre complejidad, energía y economía, que son tratadas con más detalle en el resto de la tesis. El Capítulo 2 presenta el análisis energético bajo el enfoque de las diferentes escuelas de pensamiento económico. Se da particular énfasis al retorno al interés clásico en la producció n, tal y como recientemente surge entre aquellos que se llaman "economistas ecológicos". De hecho, uno de los mayores avances de éstos ha sido la incorporación de aspectos de la termodinámica al análisis económico. En particular, se habla de la importancia de la Segunda Ley de la Termodinámica y de su resultado más importante, la irreversibilidad de los procesos, que pone de manifiesto la importancia de la Historia. El Capítulo 3 trata de forma breve los temas de complejidad y autoorganización. El Capítulo 4 usa los conceptos desarrollados en capítulos anteriores para caracterizar a los sitemas humanos (p.e. economías) como sistemas abiertos lejos del equilibrio (termodinámico). Se presentan, a su vez, sus principales características, entre las que destacan su carácter jerárquico y su funcionamiento a través de ciclos auto-catalíticos que unen los diferentes niveles del sistema. La evolución de los sistemas económicos es el tema del Capítulo 5, tanto desde una perspectiva económica tradicional como desde una evolutiva, en la que 'la historia cuenta'. La explicación se basa en el análisis termodinámico, en donde el énfasis está en la relación entre la disipación de energía y el desarrollo. La segunda parte de la tesis consiste en 4 artículos publicados en revistas internacionales (capítulos 6 a 9), y un artículo que será enviado próximamente a una revista y que será presentado en una conferencia internacional en el verano de 2005. El primero de los artículos (Capítulo 6) es todavía de tipo teórico, tratando el tema del empirismo en economía ecológica para analizar la evolución de las sociedades. El Segundo (Capítulo 7) presenta la primera aplicación que hice en 2001 de la metodología MSIASM, para analizar la evolución de la economía española en el tiempo, y ayuda al lector a familiarizarse con la metodología.El tercer artículo (Capítulo 8) vuelve a ser de carácter teórico, pero representa un avance y desarrollo teórico, y ayuda a entender las potencialidades que presenta la metodología utilizada, por medio de la inclusión de conceptos como el 'efecto mosaico' o el 'análisis de ciclos impredicativos', que ayudan a desarrollar mejor la narrativas a usar cuando analizamos temas de sustentabilidad. El cuarto artículo (Capítulo 9) presenta otra aplicación de MSIASM. En este caso se trata de entender las posibilidades que ofrece la metodología para ayudar a explicar trayectorias pasadas de desarrollo, así como para elaborar escenarios futuros de desarrollo. El quinto artículo (Capítulo 10) es la última aplicación, hasta el momento, de la misma metodología. El artículo representa un análisis del desarrollo económico de un actor principal en la economía mundial en la actualidad, China, para ofrecer respuestas diferentes a las típicas preguntas sobre la relación entre desarrollo y disipación de energía. / The present dissertation deals with the issue of the importance of energy flows in driving the evolution of economies on time, from less to more organised structures. From less to more complex systems. Economic development is a process, not a final goal to be achieved by any society. It is related to the economic evolution of human systems as well as with their interaction with the environment. Therefore, a biophysical analysis is needed to fully understand the process. The Thesis comprises both a theoretical and an empirical part. The first one consists of Chapters 1 to 5, which are mainly of theoretical content. This is the part dealing with the relationship between economic theory, complex systems theory and thermodynamics. Chapter 1 briefly presents the relationships between complexity, energy, and economics that are developed with more detail throughout the Thesis. Chapter 2 presents energy analysis under the framework of the different schools of economic thought. Stress is given to the revival of the classical interest in production, as we can find among those who call themselves "ecological economists". In fact, one of their major advances of this school has been the incorporation of the insights of thermodynamics to economic analysis. They have mainly used the Second Law of thermodynamics and its major result, the irreversibility of processes, and therefo re the importance of History. Chapter 3 deals with the issue of complexity and self-organisation. Chapter 4 uses the concepts developed in previous chapters to characterise human systems (i.e. economies) as open complex systems far from (thermodynamic) equilibrium. Their major characteristics are presented, focusing on their hierarchical structure and their functioning via autocatalytic loops that link each level of the system. The evolution of economic systems is analysed in Chapter 5, both from a traditional economic perspective and from an evolutionary one, in which 'history counts'. The explanation is based on thermodynamic analysis, in the sense than the relation between energy dissipation and development is the focus. The second part consists of 4 published papers in international refereed journals (Chapters 6 to 9) and one paper to be submitted soon after it is presented at an international conference in July 2005 (Chapter 10). The first of the papers (Chapter 6) is still theoretical, dealing with the issue of empiricism in the field of ecological economics to analyse the evolution of societies. The second one (Chapter 7) presents the first application I made back in 2001 of the MSIASM methodology, to analyse the evolution of the Spanish economy over time, and helps the reader to be familiar with the methodology. The third paper (Chapter 8) represents a step forward in the theoretical development of the approach used, and helps in fully understanding the potentialities of such methodology, by introducing key concepts such as 'mosaic effect' or 'impredicative loop analysis', that help developing better narratives for using when analysing sustainability. The fourth paper (Chapter 9) presents another application of MSIASM, this time for understanding its possibilities to help explain past trajectories of development and to help elaborate scenarios of future development. The fifth paper (Chapter 10) is the last application of the methodology. The paper represents an analysis of the economic development of a major actor nowadays, China, by applying MSIASM to try to get different answers to the usual questions regarding the relationship between economic development and energy dissipation.

OBJETIVOS:Conocer la epidemiología global de los familiares consanguíneos del foco balear de la Polineuropatía amiloidótica familiar (PAF) y en especial de los portadores asintomáticos.MATERIAL Y MÉTODOS:Estudio descriptivo desde principios del año 1986 hasta diciembre del 2006 de familiares consanguíneos asintomáticos del foco balear de la PAF, en los que se ha realizado la investigación molecular (proteómica y genómica).Se incluyen 50 familias de las 55 existentes (5 rehusaron el estudio). Recogida de datos a través del protocolo denominado "consejo genético integral" que consiste en obtener información sintetizada a través de la entrevista con el paciente, árbol genealógico familiar y selección de pacientes para la investigación molecular proteómica (marcador bioquímico: TTRMet30) por técnica ELISA con anticuerpos monoclonales específicos y genómica (detección de la mutación TTRVal30Met) por técnica de PCR.RESULTADOS:Se ha realizado el estudio a 307 familiares consanguíneos: 56 ascendientes (18%), 91 colaterales (30%) y 160 descendientes (52%), entre los que se han detectado 125 portadores asintomáticos (41%):17 ascendientes, 29 colaterales y 79 descendientes. Del total de portadores, el 52% fueron mujeres.Todos ellos han presentado la mutación TTRVal30Met y han sido heterocigotos. Según el antecedente de PAF en los probandos de las 50 familias estudiadas un 40% fueron familiares frente a un 60% aislados.El origen de la mutación ha sido paterno en el 46% de los portadores, materno en el 32% y desconocido en el 22%. De los 125 portadores: 40 tenian el padre afecto de PAF, 24 la madre, 18 el padre portador, 16 la madre portadora y en 27 el origen fue desconocido. Se practicó el rastreo por décadas predominando la 2º,3º y 4º décadas. La edad media de los portadores fue 35,3± 1,9 (1-87), mediana 31. Fallecieron durante el estudio 11 portadores (8,8%). La edad media fue 73,1± 5,3 (36-91), mediana 76. Entre la 7ª y la 10ª décadas se encuentran el 90% de los fallecidos. La incidencia ha sido de 11,98 portadores por 100.000 habitantes y la prevalencia de 11,38 portadores por 100.000 habitantes.Fueron portadores el 64% de los hijos de progenitores con PAF y el 48% de los hijos de progenitores portadores. En el 47,9% de progenitores con PAF y en el 35,7% de progenitores portadores el 100% de sus hijos fueron portadores. De los 125 portadores 29 desarrollaron PAF (23%). El inicio clásico de la enfermedad se observó en el 69%. La edad media fue 39,7± 3,3 (20-76), mediana 33. La anticipación en la edad de inicio fue positiva en el 77%. Se realizó trasplante hepático (TXH) en 22 pacientes (75%). Falleció 1 paciente. La supervivencia estimada fue 95%. El intervalo de edad desde el inicio de la PAF hasta el trasplante fue entre 1 y 3 años en 20 pacientes. El trasplante hepático dominó (DTXH) se realizó en 17 pacientes (77%).DISCUSIÓN:El 40% de familiares rechazó la investigación molecular. Es llamativo el predominio de casos aislados (60%). La variante TTRMet30 suele presentar un curso clínico menos agresivo en los pacientes respecto a otras variantes amiloidogénicas menos frecuentes y por otra parte el trasplante hepático es más agradecido. Hasta la fecha sólo se ha detectado la variante TTRMet30, aunque en el futuro es posible la aparición de nuevas variantes en el foco balear. CONCLUSIONES:La prevalencia de portadores en el foco balear fue de 11,38 por 100.000 habitantes. Todos ellos han presentado la mutación TTRVal30Met y han sido heterocigotos. De los 307 familiares consanguíneos rastreados se han detectado 125 portadores asintomáticos y han iniciado la PAF 29 (23%). La anticipación en la edad de inicio fue positiva en el 77%. Se ha realizado TXH en 22 pacientes (75%). El DTXH se practicó en el 77% de ellos. El intervalo entre la edad de inicio de la PAF y el TXH fue entre 1 y 3 años en el 91% de pacientes. La supervivencia fue 95%. Los resultados del TXH han sido mejores cuanto más temprana fue su realización. La PAF constituye un problema de salud pública en las Islas Baleares. / OBJECTIVES:To know the global epidemiology of blood relatives of the Balearic focus of Familial Amyliodotic Polyneurothapy (FAP) and especially in asymptomatic carriers.MATERIAL AND MÉTHODS:Descriptive study from the beginning of 1986 to December 2006 in asymptomatic blood relatives of the Balearic focus of FAP, on whom molecular research (proteomic and genomic) was performed.Fifty out of the 55 existing families were included (5 refused to take part in the study). Data collection by means of protocol called "integral genetic advice" that consists in obtaining synthesized information through interviewing the patient, family trees, and patient selection for the proteomic molecular research (biochemical marker: TTRMet30) by ELISA technique with specific monoclonal antibodies and genomic (detection of the TTRVal30Met mutation) by PCR technique.RESULTS:The study was performed on 307 blood relatives: 56 ancestors (18%), 91 collateral (30%) and 160 descendants (52%), among whom 125 asymptomatic carriers were detected (41%):17 ancestors, 29 collateral and 79 descendants. Fifty two percent of all the carriers were women.All presented the TTRVal30Met mutation and were heterocygotes. According to FAP clinical history in the probands of the 50 families studied 40% were familial and 60% isolated.The origin of the mutation was paternal in 46% of the carriers, maternal in 32% and unknown in 22%. Of the 125 carriers: in 40 the father was affected with FAP, in 24 the mother, in 18 the father was a carrier, in 16 the mother was a carrier and in 27 the origin was unknown. Tracking was carried out by decades with the 2nd, 3rd and 4th decades predominant. The mean age of the carriers was 35.3± 1.9 (1-87), median 31. Eleven carriers died during the study (8.8%). The mean age was 73.1± 5.3 (36-91), median 76. Ninety percent of the deceased died between the 7th and 10th decades. The incidence was 11.98 carriers for 100,000 inhabitants and the prevalence of 11.38 carriers for 100,000 inhabitants.Sixty four percent of the children of progenitors with FAP were carriers and 48% of the children of progenitor carriers. In 47.9% of progenitors with FAP and in 35.7% of the progenitor carriers 100% of their children were carriers. Twenty nine of the 125 carriers developed FAP (23%). The classic age-at-onset was observed in 69%. The mean age was 39.7± 3.3 (20-76), median 33. The anticipation of age-at-onset was positive in 77%. Liver transplantation (LT) was performed on 22 patients (75%). One patient died. Estimated survival was 95%. The period between the start of FAP and the transplant was between 1 and 3 years in 20 patients. Domino liver transplantation (DLT) was performed on 17 patients (77%).DISCUSSION:40% of relatives rejected molecular research. The predominance of isolated cases (60%) is noteworthy. The TTRMet30 variant normally presents a less aggressive clinical course in patients with respect to other less frequent amyloidogenic variants and in any case hand liver transplant is more appreciated. Up until now only the TTRMet30 variant has been detected, although in the future the appearance of new variants in the balearic focus is possible. CONCLUSIONS:The prevalence of carriers in the balearic focus was 11.38 for 100,000 inhabitants. All presented the TTRVal30Met mutation and were heterocygotes. Of the 307 blooded relatives tracked 125 asymptomatic carriers were detected and 29 started FAP (23%). The anticipation of age-at-onset was positive in 77%. LT was performed on 22 patients (75%). DLT was practised on 77% of them. The period between the starting of FAP and the LT was between 1 and 3 years in 91% of patients. Survival was 95%. The results of LT were better the earlier it was performed. FAP constitutes a public health problem in the Balearic Islands.

La Hipertensió Arterial (HTA) és la principal causa de malaltia i mortalitat en el món. La seva capacitat lesiva ve mitjançada principalment a través de la lesió vascular ateroscleròtica. Aquesta lesió s'inicia amb una disfunció endotelial, afavorida per la HTA a més d'altres factors de risc vascular. La disfunció de les cèl·lules endotelials és el pas previ al desenvolupament de la placa ateroscleròtica. En la HTA refractària en concret, el remodelatge vascular i cardíac es relaciona encara més intensament amb aquesta disfunció endotelial, i els malalts que la pateixen són subjectes amb un risc més elevat de patir complicacions cardiovasculars. D'altra banda, les cèl·lules endotelials madures tenen un baix potencial proliferatiu. Ara se sap que les cèl·lules progenitores endotelials (CPE) són fonamentals en la formació de nous capil·lars i en la reparació dels vasos danyats. A més de reflectir la integritat i l'homeòstasi vascular, les CPE han mostrat tenir un valor pronòstic quant a la possibilitat de patir complicacions cardiovasculars. De manera semblant, s'ha observat una correlació inversa entre el número i funció de les CPE i els diversos factors de risc cardiovascular. Així, la diabetis, la dislipèmia, el tabaquisme, el sedentarisme, la hiperhomocisteïnèmia o la insuficiència renal, s'han relacionat amb una reducció en el número i funció de les CPE. En el cas de la HTA, s'ha observat una associació amb una disminució de la capacitat migratòria de les CPE en malalts coronaris. No obstant, no s'ha demostrat una correlació inversa amb el número de CPE. Creiem que seria lògic que hi hagués una reducció també en el número de CPE en els malalts amb HTA, si bé això podria dependre del grau de severitat de la mateixa. Per això, en la present Tesi Doctoral es pretén demostrar si en malalts amb HTA refractària, i per tant de grau sever, hi ha una reducció en els nivells circulants de CPE i després de cultiu, si això es tradueix en una pitjor funció endotelial i per tant les CPE serien d'utilitat per determinar el risc d'aquests malalts, i si en conseqüència aquests són individus susceptibles d'un abordatge terapèutic diferent. Per això en una primera part es va estudiar el número de CPE i la seva proliferació després de cultiu en un grup de 39 malalts amb HTA refractària confirmada per monitoratge ambulatori de pressió arterial de 24h (MAPA), comparant-ho amb un grup de 30 voluntaris sans normotensos. A partir de cèl·lules mononuclears aïllades de sang perifèrica amb centrifugació per gradient de densitat, es van identificar les CPE mitjançant citometria de flux, i per determinar el seu fenotip es va utilitzar tècniques d'immunohistoquímica, considerant CPE aquelles que eren positives pel triple marcatge immunoquímic CD34, CD133 i CD45. En una segona part, en 29 d'aquests malalts amb HTA refractària es va mesurar la capacitat de vasodilatació endoteli-dependent mitjançant pletismografia d'oclusió venosa i es va analitzar quins factors es correlacionaven amb la mateixa en aquesta població. D'altra banda, en els malalts es va realitzar també mesura de pressió arterial clínica, analítica en sang i orina, estudi de marcadors inflamatoris i ecocardiografia, així com determinació de paràmetres antropomètrics i demogràfics i avaluació dels factors de risc cardiovascular clàssics. D'acord amb això, en la present Tesi Doctoral es demostra la disminució de CPE circulants en malalts amb HTA refractària respecte a voluntaris sans normotensos, amb independència d'altres factors (31 [7; 56] vs. 51 [30; 82] CPE/105MN; p=0.014) i de la seva proliferació en cultiu (96 [12; 248] vs. 518 [320; 715] CPE/camp; p<0.001). A la vegada, es demostra que un menor número de CPE circulants es relaciona de forma independent amb una pitjor vasodilatació endoteli-dependent (p=0.027), com també s'hi relacionen els nivells elevats d'homocisteïna plasmàtica (p=0.004). / Hypertension is the main responsible for worldwide morbidity and mortality. Its associated damage is produced through the atherosclerotic vascular lesion. Such a lesion starts with endothelial dysfunction, favoured by hypertension asides other vascular risk factors. Endothelial cell dysfunction is the initial step to the atherosclerotic plaque development. Vascular and cardiac remodelling is specially related to the endothelial dysfunction in patients with refractory hypertension and patients who suffer from refractory hypertension are more prone to suffer from adverse cardiovascular outcomes. On the other hand, mature endothelial cells have a low proliferative capacity. It is now known that endothelial progenitor cells (EPC) have a key role in capillary development and in damaged vessels repair. Besides reflecting the vascular integrity and homeostasis, EPC have demonstrated to have a prognostic value as for the occurrence of cardiovascular diseases. Similarly, an inverse relationship has been observed between EPC number and function and several cardiovascular risk factors. Thus, diabetes, dislipidemia, tobacco smoking habit, physical inactivity, hyperhomocysteinemia or renal dysfunction, have been related to a lower number and a poor function activity of EPC. It has been observed a clear relationship between a reduced migratory capacity of EPC and arterial hypertension in patients with coronary artery disease. However, an inverse relationship between peripheral EPC concentration and hypertension has not been demonstrated yet. We believe that patients with hypertension should also have a reduced circulating EPC levels, although this could be linked to the severity of the degree of hypertension. This Doctoral Thesis is aimed to explore if circulating EPC number and proliferation after culture are independently and significantly reduced in patients with refractory hypertension, mirroring a worst endothelial function and, as a consequence, showing that EPC could be a good risk biomarker for these patients. If it was the case, patients with refractory hypertension could be deserved a different therapeutic approach. Thus, we first analyzed the number of circulating EPC and after in vitro culture in 39 patients with refractory hypertension confirmed through 24h-ambulatory-blood pressure-monitoring (ABPM) in comparison to 30 healthy voluntaries. EPC were identified by flux cytometry from mononuclear cells isolated in peripheral blood by Ficoll density-gradient centrifugation. Immunohistochemistry was used to determine EPC phenotype, and EPC were considered when they were positive for CD34, CD133 and CD45. Furthermore, venous occlusion plethysmography was applied in 29 of these refractory hypertensives in order to measure their endothelium-dependent vasodilatation. Moreover, office blood pressure, blood and urine biochemistry, circulating inflammatory markers and echocardiography were also assessed in these patients, as well as anthropometric and demographic parameters and classical cardiovascular risk factors. According to that, this Doctoral Thesis demonstrates a lower circulating EPC number in patients with refractory hypertension in comparison with healthy normotensives, independently of other factors (31 [7; 56] vs. 51 [30; 82] CPE/105MN; p=0.014), as well as a reduced number of EPC after culture (96 [12; 248] vs. 518 [320; 715] CPE per field; p<0.001). Moreover, it is shown that a lower number of circulating EPC in these patients is independently related to a worst endothelium-dependent vasodilatation (p=0.027), similarly to what occurs as for high plasma homocysteine levels (p=0.004).