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Análisis de la expresión de PD-L1 en una serie de pacientes con mesotelioma pleural maligno

Cedrés Pérez, Susana María 26 November 2014 (has links)
Introducción El mesotelioma pleural maligno (MPM) es un tumor que se caracteriza por su mal pronóstico y escasa respuesta al tratamiento, con una mediana de supervivencia de 12 meses. Se ha relacionado el asbesto como principal causante de esta enfermedad aunque recientemente se apunta a que los factores genéticos pueden tener importancia en el desarrollo del mesotelioma. Numerosos estudios han demostrado que el mesotelioma es un tumor inmunogénico, que induce reconocimiento inmune, infiltración de células inmunes y muerte mediada por inmunidad. La vía del PD1-PD-L1 es responsable de controlar la muerte celular , el daño tisular y mantener la tolerancia periférica. Estudios recientes que evalúan esta vía en cáncer de pulmón, renal y melanoma entre otros han encontrado que está activada en aproximadamente un 50% de los pacientes. Nosotros analizamos el papel de la vía de PD-L1 en el MPM. Material y métodos Analizamos 119 pacientes diagnosticados de MPM entre el periodo 2000-2014 con material archivado en el servicio de anatomía patológica del Hospital Unuversitario Vall de H´ebron y el Hospital Universitario 12 de Octubre. Se recogió la información de los pacientes y seleccionamos los casos que disponían de al menos dos laminillas no teñidas para hacer el estudio de inmunohistoquímica. Utilizamos el anticuerpo E1L3N™para realizar la tinción de PD-L1y el resultado lo consideramos positivo si teñían más del 1% de las células en cualquier localización (membrana celular, infiltrado inflamatorio y citoplasma). Los datos de supervivencia se analizaron por medio de las curvas de Kaplan Meier. Resultados Características de los 119 pacientes: edad media 69 años (rango 42-90), la mayoría eran hombres (71.4%), fumadores (51%), referían contacto con el amianto (44.5%), tenían el subtipo epitelioide (65%) y presentaban buen estado general con ECOG 1 el 64.8% de pacientes. Se disponía de material suficiente para realizar el análisis de inmunohistoquimica en 77 pacientes y encontramos que PD-L1 es positivo en 16 pacientes (20.7%).Respecto a la intensidad de la tinción 9 pacientes presentaban una intensidad leve, 4 pacientes moderada y 3 intensa. La supervivencia global de todos los pacientes fue de 9.8 meses. Los pacientes con histología epitelioide presentaban significativamente mejor pronóstico (16.8 meses frente a 5.2 meses los bifásicos y 0.8 meses los sarcomatoides, p<0.001). Cuando analizamos los pacientes evaluados para PD-L1 encontramos que su expresión es más frecuente en los tumores no epitelioides (p=0.033). En nuestra serie PD-L1 es un factor pronóstico desfavorable. Los pacientes PD-L1 positivo tenían una mediana de supervivencia de 4.7 meses frente a 16.3 los pacientes los PD-L1 negativos, (p=0.012). En el análisis multivariado el valor pronóstico desfavorable de PD-L1 se mantiene independiente del subtipo histológico (p=0.021). Conclusiones En nuestra serie encontramos que PD-L1 se expresa en el 20% de los pacientes con MPM medido por inmunohistoquímica. La presencia de PD-L1 en el tumor es un factor pronóstico desfavorable significativo e independiente de la histología. Introduction Malignant pleural mesothelioma (MPM) is a rare tumor with poor prognosis and low response to treatment, with a median survival of 12 months. Asbestos has been linked as one of the main causes of the disease but recently genetics factors has been suggested play a role in MPM. Several studies have shown that MPM is an immunologic tumor that induces immune recognition, immune cells infiltration and death mediated by immunity. PD1-PD-L1 pathway is responsible to control cell death, tissue damage and to keep peripheral tolerance. Recent studies analyzing this pathway in lung cancer, renal cancer and melanoma and other cancer have shown that is activated in more than 50% of patients. We analyzed the role of PD-L1 in MPM. Material and methods We studied 119 patients diagnosed of MPM between 2000 and 2014 with archival material in pathologic department of Vall d´Hebron University Hospital and 12 October University Hospital. The clinical information was recorded and we selected cases with at least 3 unstained slides for the immunohistoquemical analysis. We use the antibody E1L3N™ for the PD-L1 staining and the result was considered positive if more than 1% of tumor cells were stained in any localization (membrane, cytoplasm and inflammatory infiltrate). Kaplan Meier curves were used for survival analysis. Results Patients characteristics: median age 69 years (range 42-90), the majority of patients were males (71.4%), smokers (51%), had previous asbestos exposure (44.5%), epithelial subtype (65%) and had ECOG 1 64.8% of patients. Archival samples with sufficient quality to perform the immunhistoquemical analysis were available in 77 patients and we found PD-L1 positive in 16 patients (20.7%). In relation to the intensity of the staining 9 patients had low intensity, 4 patients moderate and 3 patients strong intensity. The overall survival of all the patients was 9.8 months. Patients with epitheial histology had significant better prognosis (16.8 months versus 5.2 months biphasic and 0.8 months sarcomatoid, p<0.001). When we analyzed patients evaluated for PD-L1 we found that the expression is more frequent in no epithelial tumor (p=0.03). In our series PD-L1 is an unfavorable prognostic factor .PD-L1 positive patients had median survival of 4.7 months versus 16.3 months PD-L1 negative patients (p=0.012). In the multivariate analysis the unfavorable prognostic of PD-L1 was independent of the histological subtype (p=0.021). Conclusions In our series we found that PD-L1 is expressed in 20% of MPM patients assessed by inmunhistochemistry. PD-L1 is an unfavorable prognostic factor independent of the histology
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Implicación de ascáridos no diagnosticables por estudio coproparasitológico en urticarias de origen desconocido

Viñas Domingo, Marta 24 October 2014 (has links)
Las infecciones por nematodos, tanto las de alta prevalencia clásicamente ubicadas en regiones tropicales y subtropicales del mundo, como las de distribución universal, se han convertido en la actualidad, en un problema de salud creciente en países industrializados como Estados Unidos y Europa. La toxocarosis es una parasitosis cosmopolita con mayor prevalencia en regiones templadas y tropicales del mundo. La anisakiosis también se considera una parasitación ubicua de predominio en regiones con elevado consumo de pescado crudo o poco cocinado. Debido a que las larvas de Toxocara o las de Anisakis no crecen ni se multiplican en el hospedador accidental humano y a que se distribuyen ampliamente por todos los tejidos del organismo en el primer caso o principalmente el estómago y duodeno en el caso de Anisakis, la identificación directa del parásito por los métodos parasitológicos habituales es muy dificultosa. El diagnóstico está basado en la identificación indirecta de estos parásitos principalmente mediante técnicas inmunológicas. La utilización de moléculas puras (biología molecular) ha permitido observar que este diagnóstico a través de elementos, no sólo permite identificar al parásito de forma indirecta, sino que en algunos casos, diferentes antígenos expresan diferentes situaciones clínicas. Con los antecedentes expuestos y ante la posibilidad de utilizar en la actualidad antígenos individualizados que nos permiten establecer el diagnóstico molecular; la identificación de distintos isotipos de inmunoglobulinas dirigidas contra diferentes antígenos, podría establecer unas bases mucho más sólidas y eficaces tanto en el diagnóstico como en el pronóstico de determinadas formas de parasitosis difíciles de identificar por sí mismas; o visto desde el punto de la alergología, se podrían ver como causas de reacciones de hipersensibilidad no usuales. Nematode infections, both those highly prevalent and classically located in tropical and subtropical regions of the world and those of universal distribution, have become a growing health problem in industrialized areas such as the United States and Europe. Toxocarosis is a cosmopolitan parasitosis most prevalent in temperate and tropical regions. Anisakiosis is also considered a ubiquitous parasite infestation, prevalent in areas with high consumption of raw or undercooked seafood. Because the Toxocara or Anisakis larvae do not grow or multiply in the accidental human host, in which they are widely distributed throughout all tissues of the body in the first case or primarily the stomach and duodenum in the case of Anisakis, direct identification of the parasite by standard parasitological methods is very difficult. The diagnosis is based on indirect identification of these parasites, mainly by immunological techniques. The use of pure molecules (molecular biology) has revealed that this diagnosis by elements not only indirectly identifies the parasite, but in some cases different antigens express different clinical situations. With the above background and the possibility today of using individual antigens that allow us to establish the molecular diagnosis, the identification of different immunoglobulin isotypes targeted against different antigens could establish a much more robust and effective basis in both the diagnosis and prognosis of certain types of parasitosis that are difficult to identify. From an allergology standpoint, these parasites could be the cause of unusual hypersensitivity reactions.
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Morbillivirus infection in Mediterranean striped dolphins (Stenella coeruleoalba) during the 2007 epidemic and the post-epidemic years

Soto Martín, Sara 22 September 2014 (has links)
En el verano de 2007 un elevado número de delfines listados (Stenella coeruleoalba) apareció varado en la costa Mediterránea en España. Los estudios histopatológicos, inmunohistoquímicos y de RT-PCR realizados a partir de muestras de estos delfines confirmaron la reaparición de una epidemia de morbillivirus, que se extendió posteriormente por el Mediterráneo Francés. En dichas muestras se detectó un Morbillivirus del delfín (DMV, considerado una cepa de la especie Morbillivirus de cetáceos CeMV) muy próximo al virus detectado en la epidemia anterior, ocurrida en 1990. Esta tesis reune tres artículos publicados en revistas científicas y un capítulo de un libro, en los que se describen los hallazgos patológicos en delfines listados varados durante la epidemia en 2007 en Cataluña, y los hallazgos patológicos y de RT-PCR en los delfines listados varados en Cataluña, Comunidad Valenciana y Andalucía en los años posteriores. Los delfines afectados por la epidemia de 2007 mostraron lesiones similares a las descritas en la epidemia de 1990, siendo neumonía bronquiolo-intersticial, depleción linfoide y meningoencefalitis no supurativa los hallazgos microscópicos principales. También en 2007 algunos delfines presentaban lesiones asociadas a agentes infecciosos oportunistas entre los que se encontraba, además de Toxoplasma gondii y hongos compatibles con Aspergillus spp., alfaherpesvirus. Este virus ha sido detectado en varios delfines afectados durante la epidemia, causando en un caso enfermedad concomitante a la infección por morbillivirus. Los delfines listados muertos durante la epidemia de 2007 mostraron menor longitud que los muertos en la epidemia de 1990, lo que podría sugerir que los delfines de mayor edad que estuvieron en contacto con el virus en 1990 estarían protegidos frente a una reinfección. Los estudios inmunohistoquímicos realizados con tejidos de cetáceos varados en Cataluña en los años transcurridos entre ambas epidemias respaldarían la hipótesis de ausencia de circulación del CeMV en el Mediterráneo en el periodo interepidémico. En los años posteriores a 2007 numerosos delfines listados han sido hallados esporádicamente en la costa Mediterránea española afectados por la forma crónica de la infección de morbillivirus. Esta presentación crónica de la enfermedad, descrita tras la epidemia de 1990, se caracteriza por la deteccción de lesiones y virus únicamente en el encéfalo de los delfines, a diferencia de la presencia de lesiones y virus en múltiples órganos que muestran los delfines afectados durante las epidemias. La forma crónica de morbillivirus en delfines muestra similitudes con otras infecciones crónicas debidas a morbillivirus, como la panencefalitis esclerosante subaguda causada por el virus del sarampión en humanos, y la encefalitis del perro viejo causada por el virus del moquillo canino. Sin embargo, dado que actualmente son más las incógnitas que las respuestas, se requeriría continuar investigando sobre el morbillivirus del delfín para poder aclarar aspectos como la patogenia y los mecanismos de persistencia del virus en los delfines afectados por la forma crónica. In the summer 2007 high number of striped dolphins (Stenella coeruleoalba) stranded on the Spanish Mediterranean coast. Histopathological, immunohistochemical and RT-PCR analysis performed with dolphin material from these strandings confirmed the re-emergence of a morbillivirus epizootic, which afterwards spread to French Mediterranean waters. The Dolphin morbillivirus (DMV, a Cetacean Morbillivirus (CeMV) viral strain) detected showed close relationship to the DMV strain isolated in the previous epizootic, occurred in 1990. This thesis aimed to compile three articles published in peer-reviewed journals and one book chapter describing the pathological findings observed in the striped dolphins affected by the 2007 epizootic in Catalonia, and the pathological and RT-PCR findings observed in Catalonia, Valencia Region and Andalusia in the following years. The lesions observed in the dolphins affected by the 2007 epizootic were similar to those described in the 1990 epizootic, with bronchiolo-interstitial pneumonia, lymphoid depletion and non-suppurative meningoencephalitis as main microscopic findings. In addition several dolphins affected in 2007 also showed, as occurred in 1990, secondary opportunistic infections. But beside to Toxoplasma gondii and Aspergillus spp. like fungus, alphaherpesvirus systemic concomitant infection and disease were also observed in the 2007 outbreak. Striped dolphins affected in 2007 were shorter in length than those affected in 1990, suggesting that older dolphins may have been protected from the infection due to a previous exposure to the virus in the first epizootic. The immunohistochemical studies performed with cetacean tissues from strandings occurred on the Catalonian coast between the 1990 and the 2007 morbillivirus epizootics would support the hypothesis that CeMV has not circulated in the Mediterranean Sea in the interepidemic period. In the years following the 2007 epizootic numerous striped dolphins have been randomly found along the Spanish Mediterranean coast showing the chronic form of morbillivirus infection already described after the 1990 epizootic. The chronic form is characterized by the detection of lesions and virus only in the brain of the affected dolphins, instead of the classic systemic distribution of lesions and virus observed during the epizootics. This presentation of the disease in dolphins shows similarities with other chronic diseases caused by morbilliviruses, as subacute sclerosing panencephalitis due to Measles virus in humans, and old dog encephalitis due to Canine distemper virus in dogs. However, further investigations would be required in order to clarify the pathogenesis and the viral persistence mechanisms in the dolphin morbillivirus chronic form.
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Distribución tisular de los receptores Toll-like (TLR) 3, 7 y 9 en el cerdo y efecto in vitro de la infección por el virus de síndrome respiratorio y reproductivo porcino en su regulación en macrófagos alveolares porcinos

Kuzemtseva, Liudmila 5 June 2012 (has links)
Los receptores Toll-like (TLRs), en particular los que se encuentran en vesículas intracelulares de origen endosomal (TLR3, TLR7 y TLR9), están involucrados en la respuesta innata antivírica. La unión a sus respectivos ligandos conduce a la activación de cascadas intracelulares que resultan en una producción de citoquinas pro-inflamatorias (TNF-α) y antivirales (interferones de tipo I). Existe muy poca información sobre la distribución celular y tisular de estos receptores en la especie porcina así como su regulación en condiciones normales o de infección. En el primer estudio de la presente tesis se valoró la distribución tisular de los TLRs endosomales en pulmón y tejidos linfoides primarios y secundarios de cerdos sanos de distintas edades. El marcaje del TLR9 se realizó con un anticuerpo comercial con reactividad específica para el porcino. En cambio, en el caso de TLR3 y TLR7 los anticuerpos se dirigían a las moléculas humanas pero, supuestamente, poseían reactividad cruzada con las moléculas de origen porcino. Los resultados obtenidos permitieron valorar la distribución del TLR9 en los distintos tejidos examinados, pero no la de los TLR3 y TLR7 ya que el uso de los anticuerpos dirigidos frente a estos dos últimos receptores no produjo resultados satisfactorios. Así, el marcaje obtenido con el anticuerpo anti-TLR3 fue muy variable en función del tejido utilizado; es decir, en algunos órganos como el pulmón, tonsila o linfonodos parecía ser específico, pero en otros como en el hígado, producía un intenso color de fondo inespecífico. Por el contrario, sí hubo un marcaje específico para el TLR9 que reveló una expresión constitutiva de dicho receptor en células de la periferia de los folículos linfoides de los linfonodos, la tonsila y las placas de Peyer, (células de tipo epitelial, dendríticas, macrófagos o linfocitos) un hecho que sugería que este receptor probablemente puede jugar un papel importante en la activación el sistema inmunitario de los cerdos a partir de las 3 semanas de vida. El segundo estudio de esta tesis consistió en determinar la variación de la expresión de TLR3, TLR7 y TLR9 a lo largo del tiempo en una población de células presentadoras de antígeno. La población de estudio elegida fue la de macrófagos alveolares porcinos (PAMs). Los resultados de la cinética de expresión mediante citometría de flujo nos mostró que estas células presentaban una expresión basal elevada de TLR3 y TLR9 pero no de TLR7. Una de las explicaciones posibles para este marcaje basal señalaría a la necesaria manipulación de estas células antes de ser congeladas como responsable de esta expresión. Por otra parte, es difícil conocer con exactitud el ambiente en el cual se encontraban los PAMs en el pulmón antes de ser recogidos (concentración de interleuquinas, quimioquinas, otras moléculas, etc). Dado que los animales donantes estaban sanos, no presentaban ningún tipo de lesión pulmonar y eran libres de los patógenos víricos comunes del cerdo (circovirus porcino de tipo 2, influenza A y virus del PRRS entre otros) la causa de esta elevada expresión no está clara. En cuanto a la expresión de TLR7, apenas se pudo detectar una expresión basal en los PAMs utilizados. Para el tercer estudio de esta tesis se buscó un modelo de infección con un virus RNA que pudiera influir en la regulación de estos TLRs y además pudiera añadir nuevos conocimientos respecto a la inmunopatogenia de dicha infección. En el campo de las enfermedades infecciosas del porcino, una de las mayores incógnitas inmunológicas del momento la encontramos en la infección con el virus del PRRS. Los resultados de este estudio demostraron que dos cepas del mismo genotipo del virus del PRRS causaban una regulación diferente del TLR3 y del patrón de citoquinas pro-inflamatorias. En concreto, en los estudios de citometría de flujo, la cepa 3262 al inducir la expresión de TLR3 en PAMs, sobre todo a dosis elevadas (m.o.i=1), activaría la producción de TNF-α+; en cambio, la cepa 3267 o la cepa vacunal DV activaron TLR3 con menor intensidad y no inducirían TNF-α; sugiriendo en definitiva, que la regulación del patrón de citoquinas antivirales o pro-inflamatorias en los macrófagos dependería del tipo de cepa utilizada. Resulta interesante señalar que a pesar de las diferencias observadas en la citometría de flujo respecto el porcentaje de células que expresaban TLR3 y en la intensidad de su expresión según el tipo de virus utilizado, la expresión relativa del mRNA no parecía modificarse. Estas diferencias resultan interesantes y apuntan a que distintas cepas de campo de genotipo europeo podrían ejercer un efecto regulador de diferente intensidad sobre moléculas inhibitorias de la cascada de señalización de los TLRs. Además esta regulación parece depender de diferentes factores tales como: la cepa vírica, el tiempo de infección y la dosis infectiva inicial. Nuestros resultados pueden ser útiles para abrir y conducir una nueva línea de investigaciones orientadas hacia el área de la inmunidad innata frente al virus del PRRS. Toll-like receptors (TLRs), particularly those found within intracellular vesicles of endosomal origin (TLR3, TLR7 and TLR9), are involved in the innate antiviral responses. Binding of those receptors to their respective ligands leads to the activation of intracellular cascades resulting in the release of pro-inflammatory cytokines (TNF-α) and antiviral (type I) interferons. The knowledge on the distribution of those receptors in porcine organs, tissues and cells and its regulation in physiological states or in infection is scarce. In the first study of the present thesis the distribution of endosomal TLRs in lung and primary and secondary lymphoid tissues of healthy pigs of different ages was assessed. Labeling of TLR9 was performed using a commercial antibody with specific reactivity for the porcine TLR9. For TLR3 and TLR7 the antibodies used in the study were directed to human molecules but they were supposed to cross-react with the porcine counterpart molecules. The results allowed the assessment of the distribution of TLR9 in the different tissues examined, but not that of TLR3 and TLR7 since the use of antibodies directed against the latter two receptors did not yield satisfactory results. Thus, labeling obtained with the anti-TLR3 antibody was highly variable depending on the tissue examined, that is, in some organs such as lungs, tonsils or lymph nodes labeling was apparently specific but in others, as in the liver, the se of that antibody resulted in an intense non-specific background. By contrast, TLR9 labeling was specific and revealed a constitutive expression of this receptor in cells of the periphery of lymphoid follicles of lymph nodes, tonsils and Peyer's patches (epithelial cells, dendritic cells, macrophages or lymphocytes) a fact suggesting that this receptor can probably play an important role in activating the immune system of pigs of 3 week-old piglets. The second study of this thesis was aimed to determine the variation of the expression of TLR3, TLR7 and TLR9 over time in a population of antigen-presenting cells. Porcine alveolar macrophages (PAMs) were used for this purpose. The results of the kinetics of expression as assessed by flow cytometry showed that PAMs had a high basal expression of TLR3 and TLR9 but not of TLR7. A possible explanation for this basal labeling could point to the unavoidable manipulation of PAMs needed for their collection. Moreover, it is difficult to know precisely the environmental conditions in which PAMs were in the lungs before being collected (concentration of interleukins, chemokines, presence of other molecules, etc.). Since PAM donors were healthy, showed no lung lesions and were demonstrated to be free of common viral pathogens of pigs (porcine circovirus type 2, influenza A and PRRS virus among others) the cause of this elevated expression remains unclear. As for TLR7, basal expression in the PAMs used was low or nil. The third study of the present thesis aimed to a model of infection with an RNA virus that might influence the regulation of these TLRs and also could add new knowledge regarding the pathogenesis of the infection. In the field of infectious diseases of swine, one of most interesting models of RNA virus infections is PRRS virus for which immunopathogenesis is largely understood. The results of this study showed that two strains of the same genotype of PRRS virus resulted in a different regulation of TLR3 and in a different pattern of pro-inflammatory cytokines. Specifically, in flow cytometry experiments, strain 3262, induced the expression of TLR3 in PAMs, particularly at high multiplicities of infection (m.o.i = 1) and triggered the production of TNF-α+ whereas strain 3267 or the vaccine strain DV resulted in lower TLR3 expression and did not induce TNF-α, suggesting ultimately that the regulation of the antiviral or pro-inflammatory cytokine patterns in macrophages depends on the strain used. Interestingly, despite the differences observed in flow cytometry for TLR3, the relative mRNA expression did not apparently change under different circumstances. This was an interesting observation that suggests that different field strains of genotype I PRRSV might exert a regulatory effect of different intensity on inhibitory molecules of the signaling cascade of TLRs. Furthermore, this regulation seems to depend on various factors such as the viral strain, the time of infection and the multiplicity of infection. Our results may be useful as a basis for further studies in the area of innate immunity against PRRS virus.
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Utilización de cepas de bacteroides spp. como probiótico en conejos

Pérez de Rozas Ruiz de Gauna, Ana Mª 28 October 2014 (has links)
La utilización de antimicrobianos, de forma metafiláxica, para mantener la salud de los animales en las granjas de producción, puede ser problemático en un futuro próximo, debido a las altas tasas de resistencias que se están observando. Esta situación obliga a replantearse medidas alternativas, las más habituales basadas en el uso de prebióticos, probióticos o la combinación de ambos (simbióticos). El objetivo principal de este trabajo ha sido el de seleccionar cepas de diferentes especies del género Bacteroides para ser utilizadas en conejos como probiótico. El género Bacteroides constituye uno de los principales componentes de la microbiota intestinal de los mamíferos (hasta 1011 UFC/g heces, en humanos). Degradan moléculas complejas, especialmente carbohidratos, y juegan un papel importante en el control de la colonización del tracto digestivo por parte de patógenos; también, en algún caso, pueden actuar como patógenos oportunistas. Están implicados además en la maduración del sistema inmunitario asociado a la mucosa intestinal. Los Bacteroides spp. podrían tener actividad probiótica por dos mecanismos diferentes: bien produciendo sustancias inhibidoras del crecimiento de otros componentes de la microbiota intestinal (bacteriocinas, metabolitos secundarios…), bien estimulando al sistema inmune, incrementando las defensas de forma inespecífica (inmuno-moduladores). Basándonos en la colección de Bacteroides spp. del CReSA, en este trabajo se han realizado estudios in vitro para seleccionar cepas, con ausencia de características negativas y presencia de características positivas, que pudieran utilizarse en estudios in vivo, en gazapos durante la fase de lactación, y poder analizar su rol como posible probiótico. La presencia de resistencias a determinados antibióticos, especialmente de marcadores transferibles, ha sido la característica más restrictiva a la hora de seleccionar las cepas a analizar in vivo. Después de seleccionar cuatro cepas, se procedió al estudio in vivo, en una granja comercial, examinando el efecto sobre la microbiota intestinal y diferentes parámetros inmunitarios. De los resultados obtenidos podemos inferir que algunas de las cepas probadas pueden ser candidatos para el desarrollo de un probiótico para conejo. The metaphylactic use of antimicrobials to maintain the health of animals in food production farms can be problematic in the near future, due to the high rate of resistances observed. This situation forces to looking for alternative measures, the most common based on the use of prebiotics, probiotics or a combination of both (symbiotic). The main objective of this work was to select strains of different species of the Bacteroides genus that could be used as probiotic in rabbits. Bacteroides genus is one of the main components of the mammalian intestinal microbiota (1011 CFU/g feces, in humans). These bacteria degrade complex molecules, especially carbohydrates, and play an important role in the control of the colonization of the digestive tract by pathogens; but, in some cases, they can act as opportunistic pathogens. Furthermore, they are involved in the maturation of the immune system associated with intestinal mucosa. The Bacteroides spp. could have probiotic activity in two different ways: producing inhibitory substances against other components of intestinal microbiota (bacteriocins, secondary metabolites…) or stimulating the immune system, increasing the nonspecific defenses of host (immune-modulators). Using the collection of Bacteroides spp. of CReSA, in this work different in vitro studies were conducted to select strains, looking for the absence of negative characteristics and the presence of positive characteristics, to be used for the in vivo studies on rabbits during the lactation period and to analyze their role as probiotic. The presence of resistances against antimicrobials, especially when transferable markers were present, was the most restrictive characteristic for the selection of the strains that were analyzed in vivo. After the selection of four strains, the in vivo study on a commercial farm was conducted, examining the effect on the intestinal microbiota and on different immune parameters. By the analysis of the obtained results can be inferred that some of the tested strains may be candidates for the development of probiotics for rabbit.
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Noves estratègies vacunals i diagnòstiques per al control de la tuberculosi. El model caprí

Pérez de Val, Bernat 1 October 2013 (has links)
L'Organització Mundial de la Salut va declarar la tuberculosi (TB) com "una emergència global" ara fa vint anys. En l’actualitat la TB continua sent la principal causa de mortalitat i morbiditat per malaltia infecciosa a nivell mundial. La TB és causada pels bacteris del complex Mycobacterium tuberculosis, dels quals M. bovis i M. caprae en són els patògens zoonòtics més importants, presentant una àmplia varietat d'hostes animals, tant domèstics com silvestres. Per tant, la TB té repercussions en la salut pública i la sanitat animal, així com en l'economia dels sectors públic i ramader. Les cabres poden ser particularment susceptibles a la infecció per TB i el recent augment de casos reportats indiquen que la TB caprina podria ser una malaltia emergent. Així doncs, es necessiten noves eines específiques per al control de la TB en el cabrum. Les estratègies de control de la TB depenen en gran mesura de la disponibilitat d'una vacuna segura i eficaç. El Bacil Calmette Guerin (BCG), l'única vacuna disponible en l'actualitat, té una eficàcia variable tant en els éssers humans com en animals, i els esforços actuals de la recerca es centren en desenvolupar noves vacunes que reemplacin la BCG, o que n’incrementin l’eficàcia. També són necessaris nous reactius de diagnòstic associats a les vacunes que siguin capaços de distingir els individus vacunats dels infectats. Aquesta tesi pretén abordar aquests reptes mitjançant un nou model animal experimental. La tesi es divideix en cinc seccions: introducció general, objectius, estudis, discussió general i conclusions: La introducció descriu una visió global sobre l'epidemiologia, les característiques de l’agent etiològic, la patogènia, la immunitat i el desenvolupament de noves vacunes i estratègies de vacunació, per contextualitzar els objectius que s’enumeren a continuació. Els quatre estudis contenen cada un dels experiment duts a terme durant el decurs del programa de doctorat. El primer estudi descriu el model experimental de TB en la cabra domèstica, incloent la caracterització dels paràmetres immunològics i post-mortem que seran utilitzats en els estudis posteriors. La tomografia computeritzada va ser validada en aquest estudi per al seu ús com a mètode quantitatiu de valoració de lesions tuberculoses. El segon i tercer estudi estan enfocats en l’avaluació de l'eficàcia de la vacuna BCG i de dues noves vacunes adenovirals recombinants de reforç de la pròpia BCG, basades en antígens que són reconeguts pel sistema immune durant la infecció tuberculosa. La BCG va protegir les cabres front a la disseminació extra-pulmonar de la infecció, mentre que quan es reforçava amb les vacunes adenovirals es millorava la protecció en termes de reducció de les lesions tuberculoses i de la càrrega bacteriana. Finalment, el quart estudi va mostrar que les campanyes de vacunació contra la paratuberculosi (PTB) en cabres poden causar interferències en el diagnòstic de la TB quan s'utilitzen les eines de diagnòstic actualment disponibles. La protecció creuada de la vacuna de PTB Silirum® també es va avaluar en aquest estudi. En els quatre experiments es van avaluar nous reactius de diagnòstic dissenyats seguint el principi DIVA (diferenciació d’animals infectats i vacunats) i marcadors immunològics específics associats amb la protecció o la progressió de la infecció. Els resultats globals i la seva aplicació en els programes de control i eradicació de la TB en animals domèstics, així com en assaigs clínics de vacunes antituberculoses, es discuteixen en la secció de discussió general. Finalment s’enumeren les principals conclusions de la tesi. The World Health Organization (WHO) declared tuberculosis (TB) “a global public emergency” twenty years ago. Nowadays, TB is still the leading cause of infectious disease mortality and morbidity worldwide. TB is caused by Mycobacterium tuberculosis complex (MTBC) bacteria. M. bovis and M. caprae are the most important zoonotic pathogens among the MTBC, and have a wide range of animal hosts, including both livestock and wildlife. Therefore, TB has repercussions on public and animal health and on the economy of both public and livestock sectors. Goats seem to be particularly susceptible to TB. The recent increase of caprine TB reported cases points to its consideration as an emerging disease. Thus, specific measures to control TB in goat herds need to be implemented. The TB control strategies depend strongly on the availability of a safe and effective vaccine. The Bacillus Calmette Guerin (BCG), the unique currently available vaccine, has variable efficacy both in humans and animals. Current research efforts are focused on the development of new vaccine candidates to replace BCG, or improve its protective effect. In addition, novel vaccine-associated diagnostic reagents are also needed to distinguish vaccinated from infected individuals. The present thesis addresses these concerns using a new experimental animal model. The thesis is divided in five sections: General introduction, objectives, studies, general discussion and conclusions: The introduction describes a global overview of the epidemiology, etiological agent characteristics, pathogenesis, immunity and development of new vaccines and vaccination strategies against TB, to contextualize the thesis objectives. Each of the four studies contains one of the experiments conducted during the PhD program. The first study addresses a comprehensive description of the experimental model of TB in goats, including the characterization of immunological and post-mortem parameters used in subsequent studies. Computed Tomography was validated for use as quantitative method to evaluate gross TB lesions. The second and third studies are focused on assessing the efficacy of BCG and two BCG-booster recombinant adenoviral vaccines. The latter are based on antigens recognized by the immune system during the TB infection. BCG protected goats against extra-pulmonary dissemination. However, boosting BCG with the adenoviral vaccines showed improved protection by reducing TB gross lesions and bacterial load. Finally, the fourth study showed that vaccination campaigns against paratuberculosis (PTB) in goats may cause interferences on the diagnosis of TB when using the currently available diagnostic tools. Cross-protective effect of the PTB vaccine Silirum® was also evaluated in this study. In addition, throughout the four experiments, new vaccine-associated diagnostic reagents, designed following the DIVA (differentiation of infected and vaccinated animals) principle were assessed, as well as specific immunological markers associated with protection or the progression of the infection. The global results and their application in the TB control and eradication programs in domestic animals, as well as in TB vaccines clinical trials are discussed in the general discussion section and the main conclusions are subsequently listed.
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Depresión postparto, hostilidad y hábitos de salud

Adam Torres, Gloria 14 March 2014 (has links)
Existen numerosos trabajos sobre el papel de la hostilidad en la propensión a los trastornos coronarios y acerca de su impacto sobre los hábitos de salud. Sin embargo, pocas investigaciones han examinado la influencia de la hostilidad en los trastornos emocionales, siendo todavía más escasos los estudios sobre la repercusión de la hostilidad en la forma de afrontar la transición a la maternidad y los cambios que ésta acarrea. La presente investigación se dividió en tres estudios: en el primero se analizaron los principales modelos factoriales propuestos en la literatura anterior para el instrumento Buss-Perry Aggression Questionnaire (BPAQ) en una muestra de mujeres puérperas y a través de una serie de análisis factoriales confirmatorios. Los resultados mostraron que el modelo reducido de 12 ítems del BPAQ es el único que alcanza los criterios psicométricos (nivel de ajuste y consistencia interna adecuados) para la evaluación de la hostilidad tanto en mujeres puérperas sanas como deprimidas. En el segundo, se llevó a cabo un estudio transversal en dos fases para identificar las variables asociadas a la depresión postparto en el puerperio y un estudio prospectivo de cohortes para analizar la influencia de la hostilidad sobre el curso evolutivo de la sintomatología depresiva al año del parto. Los resultados obtenidos mostraron que la hostilidad actúa como factor predictor de la aparición de un episodio depresivo mayor en el puerperio y como factor de mantenimiento de la sintomatología depresiva al año del parto. El objetivo del tercer estudio fue evaluar las diferencias entre las madres con puntuaciones elevadas en hostilidad y las madres con puntuaciones bajas en hostilidad en relación a los hábitos de salud y la calidad de vida en el postparto. Entre las mujeres más hostiles se evidenció la presencia de un mayor consumo de tabaco y alcohol durante el postparto, peores hábitos de salud reproductiva (menor planificación del embarazo y lactancia artificial) y peor bienestar emocional. Los resultados de esta tesis tienen aplicabilidad clínica orientada a la detección precoz de mujeres con rasgos de personalidad de riesgo para el desarrollo de una depresión postparto y que se podrían beneficiar de intervenciones preventivas y/o tempranas. Numerous studies have attempted to explain the role of hostility in the propensity to coronary disorders and its influence on health habits. Nonetheless, little research has examined the influence of hostility on the emotional disorders, with even fewer studies focusing on the impact of hostility on the transition to motherhood and the changes that it involves. This research was divided into three studies. The first study used confirmatory factor analyses with data from postpartum women to examine de psychometric properties of three previously proposed models for the Buss-Perry Aggression Questionnaire (BPAQ). The 12-item refined model received strong overall support, showing good fit to the data and adequate internal consistency, both in depressed and healthy postpartum women. In the second study, a two-stage cross-sectional study was performed to explore the factors associated with PPD in the puerperium. In addition, a prospective cohort study was carried out to analyze the influence of hostility on the course of depressive symptomatology one-year after delivery. The results showed that hostility is associated with the onset of major postpartum depression, and also with the maintenance of depressive symptomatology at one-year follow-up. The aim of the third study was to evaluate the differences between mother with high scores on hostility and mothers with low scores on hostility in relation to health habits and the quality of life in the puerperium. Among the most hostile women was found the presence of an increased consumption of alcohol and tobacco during the postpartum, worse reproductive health habits (lower pregnancy planning, and artificial breastfeeding), and worse mental well-being. Our findings have clinical implications focused on the detection of subgroups of women with an increased vulnerability to postpartum depression in whom early intervention may be of benefit.
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Acontecimientos vitales estresantes, perfil de personalidad y correlatos neurales en la ansiedad social

Binelli, Cynthia 10 July 2014 (has links)
A pesar de ser uno de los trastornos de ansiedad más frecuentes y de asociarse a un importante deterioro de la vida personal, académica y profesional, el Trastorno de Ansiedad Social continúa siendo uno de los trastornos de ansiedad menos estudiados. El presente proyecto tiene como objetivo general profundizar en el estudio de tres factores que han sido asociados al inicio y/o mantenimiento de la ansiedad social en la literatura previa: los acontecimientos vitales estresantes, los rasgos temperamentales y de personalidad, y la actividad neural durante el procesamiento emocional. Cuatro estudios fueron realizados para alcanzar estos objetivos: (i) un estudio epidemiológico en el que se estudió la asociación entre cinco acontecimientos vitales estresantes experimentados en la infancia y/o adolescencia (pérdida de una persona querida; abuso físico; abuso emocional; violencia familiar y abuso sexual) y la ansiedad social en la edad adulta en una muestra de adultos jóvenes universitarios; (ii) un estudio caso-control en sujetos con un diagnóstico clínico de Trastorno de Ansiedad Social (DSM-IV) y sujetos controles sanos en el que se estudiaron dos perfiles de personalidad heterogéneos basados en los rasgos temperamentales “Búsqueda de Novedad” y “Evitación del Daño”; (iii) una revisión sistemática con meta-análisis comparativa de los estudios de resonancia magnética funcional disponibles hasta la fecha examinando paradigmas de procesamiento emocional a través de la expresión facial en sujetos con Trastorno de Ansiedad Social y sujetos con Síndrome de Williams-Beuren, un trastorno del neurodesarrollo raro caracterizado por un fenotipo clínico de escasa ansiedad social y algunas características clínicas opuestas al las observadas en el Trastorno de Ansiedad Social, incluidas las alteraciones en el contacto visual y las alteraciones en el procesamiento de estímulos emocionales/sociales; (iv) y por último, un estudio de resonancia magnética funcional utilizando el paradigma de procesamiento emocional a través de la expresión facial de Hariri en una muestra de sujetos con Trastorno de Ansiedad Social, una muestra de sujetos con Síndrome de Williams y un grupo de sujetos controles sanos emparejados por edad, sexo y lateralidad. Los resultados del primer estudio demostraron que la violencia familiar experimentada durante la infancia y/o adolescencia se asocia a la presencia de ansiedad social en la vida adulta, y que un alto porcentaje de estudiantes universitarios sufre de síntomas de ansiedad social. Mediante el segundo estudio, demostramos que no todos los sujetos con un Trastorno de Ansiedad Social presentan el perfil de personalidad prototípico inhibido-evitativo, y que al menos un subgrupo de sujetos muestra alta búsqueda de novedad y conductas del espectro impulsivo. Y por último, mediante el tercer trabajo profundizamos en el estudio de las bases neurales del Trastorno de Ansiedad Social y del Síndrome de Williams y realizamos el primer estudio de resonancia magnética funcional comparativo entre ambos trastornos. Los resultados de la comparación directa de sujetos con Trastorno de Ansiedad Social y Síndrome de Williams mientras realizaban una tarea de procesamiento emocional a través de la expresión facial revelaron diferencias significativas entre ambos trastornos en la activación del giro temporal superior, una región involucrada en el procesamiento de la mirada. Los resultados del estudio reflejaron interesantes hallazgos para ambos grupos en la activación de regiones visuales involucradas en el procesamiento del rostro, y la implicación de regiones corticales pre-frontales involucradas en los mecanismos de regulación top-down de la ansiedad para sujetos con TAS. Estos resultados sugieren un modelo complejo en el que alteraciones en y entre regiones visuales, límbicas y prefrontales podrían contribuir a explicar las alteraciones en el procesamiento emocional observadas en el Trastorno de Ansiedad Social y el Síndrome de Williams, y el fenotipo social característico de cada trastorno. Although is one of the most common anxiety disorder, Social Anxiety Disorder remains one of the least studied anxiety disorders. This project has the overall aim to deepen the study of three factors that have been associated with the onset and/or maintenance of social anxiety in the previous literature: Early Stressful Life Events, Personality and Temperamental Traits, and Neural Activity during Emotional Processing. Four studies were conducted to achieve these goals: (i) an epidemiological study in which we tested the association of five stressful life events experienced in childhood and/or adolescence (loss of someone close, physical abuse, emotional abuse, family violence, and sexual abuse) and social anxiety in adulthood in a large sample of university students; (ii) a case-control study in subjects with a clinical diagnosis of Social Anxiety Disorder (DSM -IV) and healthy control subjects in which we studied two heterogeneous personality profiles based on temperamental traits "Novelty Seeking" and "Harm Avoidance"; (iii) a comparative systematic review and meta-analysis of functional magnetic resonance imaging (fMRI) studies available to date examining facial emotion processing paradigms in cases with Social Anxiety Disorder and cases with Williams-Beuren Syndrome, a rare neurodevelopmental disorder characterized by a clinical phenotype of low social anxiety and some opposite clinical features to those observed in Social Anxiety Disorder; such as altered processing of gaze and altered processing of emotional and social cues; (iv) and finally, a functional magnetic resonance imaging study using Hariri’s facial emotion processing paradigm in a sample of subjects with Social Anxiety Disorder, a sample of subjects with Williams Syndrome and a healthy control group matched for age, sex and laterality. The results of the first study showed that family violence is associated with the presence of social anxiety in adulthood, and that a high proportion of university students suffer from social anxiety symptoms. With the second study we demonstrated that not all cases with Social Anxiety Disorder have the prototypical inhibited-avoidant personality profile, and that a subgroup of subjects shows high novelty seeking and impulsive high-risk behaviors. Finally, with the third study we deepened into the study of the neural basis of Social Anxiety Disorder and Williams Syndrome and conducted the first functional magnetic resonance study comparing the two disorders. The results of the direct comparison of subjects with Social Anxiety Disorder and Williams Syndrome while performing a facial emotional processing task revealed significant differences between the two disorders in the activation of the superior temporal gyrus, a region that has been involved in gaze processing. The study reported interesting findings for both groups in the activation of visual regions involved in face processing, and the involvement of cortical prefrontal regions involved in the top-down regulation of anxiety in patients with SAD. These results suggest a complex model in which the alteration within and between visual, limbic, and prefrontal regions, may explain the changes observed in emotional processing in Social Anxiety Disorder and Williams Syndrome, and social phenotype characteristic of each disorder.
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Sustrato electroanatómico de la taquicardia ventricular de probable origen epicárdico en pacientes con miocardiopatía dilatada no isquémica

Cano Pérez, Óscar 14 October 2014 (has links)
La incidencia de taquicardia ventricular monomórfica sostenida (TVMS) en pacientes con miocardiopatía dilatada no isquémica (MCDNI) es baja, estimándose que ocurre en menos de un 5% de los pacientes. Sin embargo, sus implicaciones clínicas son muy importantes ya que su aparición conlleva un elevado riesgo de muerte. El tratamiento de las arritmias ventriculares en este contexto se basa fundamentalmente en el implante de un desfibrilador automático implantable (DAI). No obstante, en los últimos años la ablación con catéter ha emergido como una terapia adyuvante de primera línea. La ablación endocárdica de TV en pacientes con miocardiopatía dilatada es un procedimiento frecuente en la práctica clínica actual. Los datos de la literatura muestran que la tasa de éxito de esta aproximación terapéutica es mayor en los casos de miocardiopatía dilatada de origen isquémico (MCDI) que en aquellos pacientes con MCDNI. Estas diferencias podrían explicarse por la presencia de circuitos de TV epicárdicos con mayor frecuencia en la MCDNI en comparación con la MCDI que no podrían ser abordados mediante un procedimiento convencional de ablación endocárdica. La presente tesis doctoral describe el sustrato electroanatómico de pacientes con MCDNI y TV de probable origen epicárdico. Estudios previos han establecido los valores de referencia para el mapeo electroanatómico endocárdico. De este modo se consideran normales aquellas señales endocárdicas con voltajes superiores a 1.5mV. Se habla de zona de escara cuando los voltajes obtenidos son inferiores a 1.5mV y de escara densa para valores inferiores a 0.5mV. Sin embargo, no disponemos de unos valores de referencia para las señales obtenidas en el epicardio. Hasta la publicación del primer artículo incluido en la presente tesis los valores de referencia para el mapeo electroanatómico del endocardio de VI se utilizaban también durante el mapeo epicárdio. Sin embargo, esta aproximación puede ser errónea ya que la grasa epicárdica distribuida alrededor de los vasos coronarios y en el surco aurículoventricular (AV) puede provocar disminución del voltaje de las señales obtenidas sin que ello sea patológico. Por este motivo en primer lugar establecimos los valores de referencia o normalidad para las señales eléctricas obtenidas en el epicardio de corazones sanos utilizando 8 pacientes sin cardiopatía estructural a los que se les realizó un mapeo electroanatómico en el epicardio durante procedimientos de ablación de taquicardias ventriculares idiopáticas. Una vez obtenidos estos valores de referencia los aplicamos durante el mapeo electroanatómico endo y epicárdico de 22 pacientes con MCDNI y TVMS de probable origen epicárdico. El mapeo detallado en estos pacientes mostró la presencia de un abundante sustrato epicárdico, expresado en forma de presencia de áreas confluentes de cicatriz epicárdica en el 82% de los pacientes frente a tan sólo un 54% de los pacientes que presentaban áreas confluentes de cicatriz endocárdica. Además, la superficie de escara epicárdica fue significativamente superior a la superficie de escara endocárdica. Las zonas de cicatriz epicárdica se caracterizaron no sólo por la presencia de señales de bajo voltaje, sino también por una abundante presencia de señales fragmentadas y de potenciales tardíos. La ablación del sustrato epicárdico en estos pacientes consiguió mejorar los resultados de la ablación de TV en la MCDNI con una tasa de éxito agudo del 71% en nuestra serie. En el segundo de los artículos que conforman esta tesis se describe la importancia de delimitar el trayecto del nervio frénico izquierdo durante los procedimientos de ablación epicárdica de TV en pacientes con MCDNI. La mayor parte de los pacientes con MCDNI presentan zonas de cicatriz epicárdica que preferentemente se localizan en la pared lateral del ventrículo izquierdo, que es justamente la zona de transcurso habitual del nervio frénico izquierdo. Mediante la estimulación con el catéter de ablación situado en el epicardio se puede delimitar su curso y de este modo evitar la parálisis frénica durante la aplicación de radiofrecuencia en estas zonas. The incidence of sustain monomorphic ventricular tachycardia (SMVT) in patients with non-ischaemic cardiomyopathy (NICM) is low. However the clinical implications are very important considering that this condition is associated with a great risk of sudden cardiac death or cardiac arrest. The implantable cardioverter defibrillator (ICD) is currently the cornerstone for the treatment of patients with ventricular arrhythmias. Nevertheless, catheter ablation has emerged during the last years as a first-line adjuvant therapy. Endocardial ablation of VT in patients with NICM is a routine procedure in the daily clinical practice. Current data show that successful VT ablation procedures are more frequent among patients with ischaemic cardiomyopathy when compared with NICM patients. These differences may be explained by the presence of epicardial VT circuits in NICM which cannot be approach with a conventional endocardial ablation procedure. The present doctoral thesis describes the electroanatomical substrate in patients with NICM and VT of probable epicardial origin. Previous studies have described the referente values for the signals obtained during endocardial electroanatomical mapping. Thus, normal endocardial signals are considered those with amplitude >1.5mV. Scar is defined by the presence of signals <1.5mV and dense scar is defined when amplitude is below 0.5 mV. However, there is a lack of reference values for the signals obtained during epicardial mapping. Traditionally the same reference values previously described for the endocardium have been applied in the epicardium, but this assumption may be inaccurate. Epicardial fat, which is normally distributed around the coronary vessels and the auriculo-ventricular groove may be responsible for low voltage signals obtained in the epicardium that are not real pathologic scars. For that reason we firstly established normal criteria for the signals obtained in the epicardium of 8 patients without structural heart disease who underwent epicardial electroanatomical mapping during ablation of idiopathic VT. These reference values were then applied to the electroanatomical endo and epicardial mapping of 22 patients with NICM and VT suspected to be of epicardial origin. Detailed mapping showed the presence of substantial epicardial substrate with confluent areas of epicardial scar in 82% of patients compared with only 54% of patients showing confluent areas of scar in the endocardium. Moreover, the epicardial scar area was significantly larger in the epicardium when compared with endocardial scar areas. Epicardial scar areas were characterized not only by the presence of low voltage but also by the presence of wide, split and late potentials. In these patients , the ablation of the epicardial substrate was associated with a high success rate of 71%. The second article configuring this doctoral thesis describes the significance of a proper delimitation of the left phrenic nerve curse during epicardial VT ablation in patients with NICM. Most patients with NICM show confluent epicardial scar areas typically located in the left lateral wall, which is also the typical left phrenic nerve course. High output pacing with the ablation catheter can deliniate the phrenic nerve course in order to avoid the phrenic nerve palsy during radiofrequency application in these areas.
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Factores predictores de recaída en pacientes adictos y la importancia de la evaluación y tratamiento del insomnio para mantener la abstinencia

Grau-López, Lara 15 October 2014 (has links)
Introducción: La recaída de pacientes drogodependendientes es frecuente tras períodos de abstinencia. Es importante identificar factores relacionados con la recaída que puedan ser tratados, ya que la corrección de los mismos se podría relacionar con una mayor probabilidad de abstinencia a largo plazo. La prevalencia del insomnio, su importancia y su tratamiento han sido poco estudiados en la población adicta, a pesar de que les preocupa a los pacientes y afecta a su calidad de vida. Objetivos: Los objetivos del presente trabajo son: a) analizar los factores relacionados con la recaída a los 3 y 6 meses; b) estimar la prevalencia del insomnio y los factores relacionados con el mismo y c) analizar si la corrección del insomnio con un tratamiento farmacológico adecuado se relaciona con una menor probabilidad de recaída. Material y Métodos: Se incluyeron pacientes dependientes de sustancias que ingresaron en la unidad de desintoxicación hospitalaria del Hospital de Vall Hebron desde junio 2008 hasta mayo 2013. Se realizó seguimiento ambulatorio durante seis meses tras el alta. Se recogieron variables sociodemográficas, clínicas referidas al consumo, clínicas relacionadas con la comorbilidad médica y psiquiátricas y variables terapeúticas. Para el diagnóstico se utilizaron cuestionarios y entrevistas semiestructuradas (SCID-I y II y CAADID). Para estudiar el insomnio se utilizó la escala COS y la agenda de sueño nocturno. Para el primer y segundo objetivo se realizó un estudio de cohortes y prospectivo. Para el tercer objetivo se realizó un estudio cuasiexperimental en el que los pacientes con insomnio recibieron fármacos con función hipnótica (antidepresivos, antipsicóticos, antiepilépticos). Resultados: Se incluyeron 481 pacientes. El 48,4% recayeron a los 3 meses y el 66,7% a los 6 meses tras el ingreso de desintoxicación. El 84,3% presentó insomnio en el consumo activo de la sustancia y el 66,5% en las fases iniciales de la abstinencia. Los pacientes con insomnio tuvieron mayor probabilidad de recaída precoz, a los 3 meses tras el ingreso hospitalario, tanto durante el consumo activo (71,7% vs 61,3%, p=0,01) como en las fases iniciales de la abstinencia (71,7% vs 61,7%, p=0,02). Los pacientes con corrección del insomnio tras tratamiento farmacológico tuvieron una probabilidad de recaída significativamente menor que aquellos con insomnio no corregido (62% vs 75%, p=0,04), igualando el porcentaje de recaída de los pacientes sin insomnio. Conclusiones: La recaída en el consumo de sustancias es frecuente. El insomnio en pacientes adictos se relaciona con la probabilidad de recaída a corto plazo y la corrección del insomnio con un tratamiento eficaz, se relaciona con una mejor evolución de la adicción. Introduction: Addict patients relapsed frequently after periods of abstinence. It is important to identify factors for relapse to be treated, since the correction of the same could be related to an increased likelihood of long-term abstinence. The prevalence of insomnia, its important and its treatment have not been studied extensively in the addicted population, although they care to patients and affect their quality of life. Objectives: The objectives of this work are: a) to evaluate factors associated with relapse at 3 and 6 months; b) estimate the prevalence of insomnia and related factors; c) consider whether the correction of insomnia with appropriate drug therapy is associated to a lower probability of relapse. Material and Methods: Substance dependent patients admitted to the inpatient detoxification unit Vall Hebron Hospital from June 2008 to May 2013 were included. Outpatient follow was carried out for six months after discharge. Sociodemographic, clinical factors referred to consumption, clinical related to medical clinics and psychiatric comorbidity and therapeutic variables were collected. To diagnostic questionnaires and semi-structured interviews (SCID-I and II and CAADID) were used. To study the insomnia, COS scale was used and the schedule of nighttime sleep. For the first and second targets a prospective cohort study was performed. For the third objective, a quasi-experimental study in which patients received drugs with hypnotic insomnia function (antidepressants, antipsychotics, antiepileptics) was performed. Results: 481 patients were included. 48.4% relapsed at 3 months and 66.7% at 6 months after admission for detoxification. 84.3% had insomnia in the active substance use and 66.5% in the initial phases of abstinence. Patients with insomnia were more likely to relapse early, at 3 months after hospital admission, both during active use (71.7% vs 61.3%, p = 0.01) and during the initial phases of abstinence (71.7% vs 61.7%, p = 0.02). Patients with insomnia correction after pharmacological treatment had a significantly lower probability of relapse than those with uncorrected insomnia (62% vs 75%, p = 0.04), equaling the relapse rate of patients without insomnia. Conclusions: The relapse into substance use is common. Insomnia addicted patients is related to the probability of relapse in the short term and the correction of insomnia with effective treatment, is associated with better outcomes of addiction.

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