Memoria para optar al título de Químico / En esta tesis se realizó el estudio espectroscópico de los complejos ternarios correspondientes a 3-(2-piridil)-[1,2,3]triazolo[1,5-a] piridina (PTP) con tres ciclodextrinas, [β-ciclodextrina (βCD), 2,6 dimetil-β-ciclodextrina (DMβCD) e 2-hidroxipropil-β-ciclodextrina (HPβCD)], cada una con Cu+2, Ni+2 y Fe+2. Para la realización de este estudio, se determinaron las constantes de asociación (Ka) mediante la ecuación no lineal a 25°C, 30°C y 35°C. Posteriormente se determinaron los parámetros termodinámicos de entalpía (ΔH), entropía (ΔS) mediante la ecuación de Van’t Hoff y la energía libre de Gibbs (ΔG). De acuerdo a los valores de constantes de asociación obtenidos, el mejor proceso de formación de complejos se obtiene con βCD. Al igual que el ion metálico que se enlaza con el PTP dentro de las CDs de manera más óptima corresponde al Ni+2. Todas las formaciones de los complejos con las diferentes ciclodextrinas y metales son procesos espontáneos, ya que, el valor de ΔG es negativo. Con respecto al valor de la entalpía los complejos ternarios con βCD y DMβCD presentan valores negativos para todos los iones metálicos estudiados, indicando que corresponden a procesos exotérmicos; a diferencia de la HPβCD que con Cu+2 presenta un valor de entalpía positivo (proceso endotérmico), con Ni+2 y Fe+2 presenta un valor negativo. Además, se estudió el efecto de los iones metálicos sobre los complejos PTP-βCD, PTP-DMβCD y PTP-HPβCD mediante 1HRMN. Cu+2, Ni+2 y Fe+2 son paramagnéticos, por tanto, influyen en todos los protones del espectro (ensanchan las señales), en los cuales se observa que a mayor cantidad de electrones desapareados presentes en el metal, más protones son afectados, pero los más perturbados son los que se encuentran cercanos a la unión de los iones metálicos con el PTP / This thesis carried out the spectroscopic study of the ternary complexes between to 3-(2-pyridyl)-[1,2,3]triazolo[1,5-a]pyridine (PTP) with three cyclodextrins, [β-cyclodextrin (βCD), 2,6-dimethyl-β-cyclodextrin (DMβCD) and 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HPβCD)], each with Cu+2, Ni+2 and Fe+2. For the realization of this study, the association constants (Ka) is determined using the nonlinear equation at 25°C, 30°C and 35°C. Subsequently the thermodynamic parameters of enthalpy (ΔH) and entropy (ΔS), and free of Gibbs energy (ΔG) or were determined using the Van´t Hoff equation. According to the values of association constants obtained, the best complexing process was obtained for βCD and the Ni+2 present Ka most high for the complexes ternary. The formation of complexes with the different cyclodextrins and metals are a spontaneous processes. The enthalpy value for the ternary complexes with βCD and DMβCD have a negative values for all metals studied, indicating that they correspond to an exothermic processes. Nevertheless HPβCD have a different behavior. In the presence of Cu+2 has a positive enthalpy, instead a negative value of enthalpy is observed in the presence of Ni+2 and Fe+2. In addition, we studied the effect of the metals in the presence of PTP-βCD, PTP-DMβCD y PTP-HPβCD, through 1H-NMR. We can observe that the PTP protons closer to the pyridyl nitrogen are mores disturbed due to the presence of the paramagnetic metals. This could be indicate us that the interaction of the metal is by the nitrogen 2 of the triazolopyridine and with the nitrogen of the pyridyl moiety

Made available in DSpace on 2014-06-12T16:26:58Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo1162_1.pdf: 2407439 bytes, checksum: f4d4efcbb125ba96792163a537f8f5f1 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2010 / Fundação de Amparo à Ciência e Tecnologia do Estado de Pernambuco / A doença de Chagas é uma enfermidade endêmica na América Latina que acomete aproximadamente 9,8 milhões de pessoas, sendo classificada pela Organização Mundial de Saúde como uma doença negligenciada (mais prevalente nos países em desenvolvimento). A quimioterapia atual para essa doença ainda se baseia no único fármaco de escolha, o benznidazol (BNZ), mesmo sendo muito tóxico e de baixa solubilidade. As ciclodextrinas (CD) têm sido bastante utilizadas no desenvolvimento de produtos farmacêuticos, particularmente devido às suas propriedades complexantes, as quais promovem incremento na solubilidade de fármacos poucos solúveis. Estas melhorias nas propriedades físico-químicas das moléculas encapsuladas podem ser identificadas através de diversas metodologias analíticas que permitem detectar a formação dos complexos. Diante do exposto, o objetivo deste trabalho foi investigar e caracterizar a formação de complexos de inclusão (CI) entre o BNZ e as CDs em solução aquosa. Foram utilizados CD naturais (α,β,γ) modificadas (metilada e randomizada). A formação do complexo foi avaliada pelo diagrama de solubilidade de fases, estudos de ressonância magnética nuclear e estudos de fotoestabilidade. A atividade tripanocida in vitro, bem como a citotoxicidade em células de mamíferos foram também investigados tanto para o BNZ como para os complexos. O diagrama de solubilidade de fases observado foi do tipo AL, evidenciando a formação de CI de inclusão solúveis de estequiometria 1:1, confirmada pelo método de variação contínua (Job s plot). Na avaliação da fotoestabilidade, os dados obtidos indicaram que a CD modificada (RM-β-CD), a qual apresentou o maior incremento de solubilidade, retardou a fotodegradação do BNZ. Os ensaios de citotoxicidade mostraram que os CI foram capazes de diminuir os efeitos tóxicos causados pelo BNZ e que a atividade tripanocida do fármaco não foi alterada pela complexação. Neste sentido, a complexação do BNZ com a CD é uma alternativa promissora para o desenvolvimento de uma forma farmacêutica líquida, segura e eficaz para o combate a doença de Chagas

Submitted by Alice Araujo (alice.caraujo@ufpe.br) on 2018-06-01T18:56:37Z No. of bitstreams: 1 DISSERTAÇÃO Risoleta Nogueira Soares.pdf: 2630670 bytes, checksum: 1f79508658ef0e95e879014957b6e397 (MD5) / Made available in DSpace on 2018-06-01T18:56:37Z (GMT). No. of bitstreams: 1 DISSERTAÇÃO Risoleta Nogueira Soares.pdf: 2630670 bytes, checksum: 1f79508658ef0e95e879014957b6e397 (MD5) Previous issue date: 2016-09-22 / CNPQ / FACEPE / A 3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H- naftol [1,2-b] pirano-5,6-diona ou β-lapachona (β-lap) destaca-se dentre as naftoquinonas devido às suas numerosas propriedades biológicas, principalmente no que diz respeito ao seu potencial anticâncer. Entretanto, sua limitada solubilidade em meio aquoso é um obstáculo a ser transposto para que a mesma torne-se um fármaco aplicável à terapêutica. Objetivando amplificar a solubilidade de moléculas lipossolúveis a tecnologia farmacêutica faz uso de múltiplos recursos, entre eles a complexação em ciclodextrinas (CDs), oligossacarídeos cíclicos capazes de solubilizar em meio aquoso moléculas orgânicas praticamente insolúveis. Estudos preexistentes apontam que β-lap apresenta potencial esquistossomicida: impedindo a penetração de cercarias na pele; inibindo a glicólise aeróbica e alterando a motilidade de vermes adultos; causando descamação, bolhas e ruptura do tegumento. Estima-se que 250 milhões de pessoas distribuídas em 78 países e territórios estejam infectadas pelo schistosoma em todo o mundo. O surgimento de cepas resistentes ou tolerantes ao praziquantel (PZQ), bem como a sugestiva atuação esquistossomicida da β-lap, nos impeliram a avaliar a atuação in vivo desta naftoquinona complexada em 2-O-metil-β-ciclodextrina (MβCD) sobre o S. mansoni (modelo murino). Os camundongos foram infectados com 50 cercarias (cepa BH), posteriormente tratados com β-lap:MβCD por via oral com 50 mg/kg/dia ou 100mg/kg/dia por 5 dias consecutivos, iniciando-se a terapia no 1° (esquistossômulo de pele), 14° (esquistossômulo pulmonar), 28° (vermes jovens) e 45° (vermes adultos) dia pós-infecção. Também foi formado um grupo controle não tratado, controle MβCD e um grupo PZQ. Todos os animais foram eutanaziados no 55°dia pós-infecção. A análise estatística foi realizada com auxílio do GraphPad Prism 6.0., utilizando o teste não paramétrico One-way ANOVA, através da análise de variância (Tukey). Os dados foram expressos como a média ± DP. Em todos os casos, os resultados foram considerados significativos quando p < 0,05. β-lap:MβCD causou redução significativa no número de vermes em comparação ao grupo controle: 33,56%, 35,7%, 35,45% e 36,45%, quando a dose administrada foi 50mg/kg/dia, e 65,00%, 60,342%, 52,721% e 65,007%, quando a dose administrada foi 100mg/kg/dia, no 1°, 14°, 28° e 45°, respectivamente. Nessa mesma fase evolutiva ainda foi possível observar redução percentual significativa no número de ovos imaturos e aumento no número de ovos maduros e mortos. Nossos dados mostram que complexar β-lap em MβCD incrementou sua solubilidade, absorção e biodisponibilidade oral, resultando na atividade esquistossomicida encontrada neste estudo. β-lap inibe a oviposição e, consequentemente, reduz os danos causados pelos antígenos do ovo ao tecido do hospedeiro. Ainda atribuímos a redução do volume médio dos granulomas ao potencial imunomodulador de β-lap. Este trabalho servirá como precedente para que futuras pesquisas sejam feitas com novas formulações alternativas, bem como estudos que visem delinear os mecanismos de ação da β-lap. Além disso, também oferece a possibilidade de que esta naftoquinona torne-se um protótipo para novos fármacos esquistosomicidas aplicáveis à terapêutica. / The 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-naphthol[1,2-b]pyran-5,6-dione or β-lapachone (β-lap) stands out among the naphthoquinones due to its numerous biological properties, especially with regard to its potential anticancer. However, its limited solubility in water is an obstacle to be overcome for it to become an applicable to therapeutic drug. Aiming to amplify the solubility of liposoluble molecules, pharmaceutical technology makes use of of multiple resources, including complexation in cyclodextrins (CDs), cyclic oligosaccharides capable of solubilizing in water practically insoluble organic molecules. Previous studies show that β-lap displays schistosomicidal activity: preventing the penetration of cercariae into skin; inhibiting aerobic glycolysis; changing the motility of adult worms; and causing flaking, blistering and rupture of the integument. It is estimated that 250 million people distributed in 78 countries and territories are infected with schistosoma worldwide. The emergence of resistant strains or tolerant praziquantel (PZQ) and suggestive schistosomicidal activity of β-lap, impelled us to evaluate in vivo performance of this naphthoquinone complexed in 2-O-methyl-β-cyclodextrin (MβCD) on S. mansoni (mouse model). Mice were infected with 50 cercariae (BH strain), subsequently treated with β-lap: MβCD orally with 50 mg/kg/day or 100mg/kg/day for 5 consecutive days, starting the treatment on the 1° (schistosomulum skin), 14° (lung schistosomulum), 28° (juvenile worms) and 45 ° (adult worms) day post-infection. It was also formed an untreated control group, MβCD control and a PZQ group. All animals were euthanized the 55th day post-infection. Statistical analysis was performed using the GraphPad Prism 6.0., using the nonparametric One-way ANOVA by analysis of variance (Tukey). Data were expressed as mean ± SD. In all cases, the results were considered significant when p <0.05. β-lap: MβCD caused a significant reduction in the number of worms: 33.56%, 35.7%, 35.45% and 36.45% when the dose was 50mg/kg/day, and 65.00%, 60.342%, 52.721% and 65.007%, when the dose was 100 mg/kg/day, 1 °, 14 °, 28 ° and 45 °, respectively. In this same evolutionary stage it was still possible to observe significant percentage reduction in the number of immature eggs and increase the number of mature eggs and dead. Our data show that complex β-lap in MβCD increased the solubility, absorption and oral bioavailability, resulting schistosomicidal activity found in this study. β-lap inhibits oviposition and hence reduces the damage caused by egg antigens to the host tissue. We still attribute the reduction in the average volume of granulomas to immunomodulatory potential of β-lap. This work will serve as a precedent for future research are made with new alternative formulations, as well as studies aimed at delineating the mechanisms of action of β-lap. It also offers the possibility that this naphthoquinone become a new prototype schistosomicidal drugs applicable to therapy.

Orientador : Anita Jocelyne Marsaioli / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Quimica / Made available in DSpace on 2018-08-01T10:21:05Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Borges_RicardoBatista_M.pdf: 2371151 bytes, checksum: d643225430ea3f944d352feda12544d2 (MD5) Previous issue date: 2001 / Mestrado

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Memoria para optar al título de Químico / En la presente memoria de título se estudió el comportamiento de electrodos de carbono vítreo modificados con derivados de β-ciclodextrina (β-CD), que presentan uno o más grupos amino terminales, frente a algunos analitos de interés tales como pesticidas (carbarilo y azinfos-metil), y otro utilizado en la formulación de pesticidas (4-nonilfenol). Los electrodos fueron preparados por una oxidación electroquímica directa del grupo amino presente en el derivado de β-CD. La modificación se evaluó mediante voltametría cíclica haciendo uso del mediador electroactivo ferricianuro. La caracterización de los electrodos fue realizada mediante XPS, cuyos resultados confirmaron la unión de la CD con la superficie de carbono. Se caracterizó electroquímicamente cada analito sobre el electrodo sin modificar con el fin de optimizar condiciones de trabajo, para esto se hicieron estudios de velocidad de barrido, pH y concentración. La respuesta de los electrodos modificados frente a los analitos azinfos-metil y carbarilo fue similar con todos los derivados de β-CD usados para modificar la superficie, aunque se obtuvo una mayor interacción con el derivado de β-CD monoamino (CDex-053). 4-nonilfenol presentó una mayor afinidad con la superficie modificada con el derivado de β-CD 7-amino (CDex-021). El tiempo de acumulación óptimo para que la interacción entre el analito y la superficie modificada presente una mayor corriente y, por ende sea más efectiva, fue de 40 minutos para carbarilo y 4-nonilfenol y de 20 minutos para azinfos-metil. Las constantes de asociación para todos los complejos fueron similares, con valores cercanos a 300 M-1 / In the present report, the behavior of glassy carbon electrodes modified with β-cyclodextrin (β-CD) derivatives, having one or more terminal amino groups, against some analytes of interest such as pesticides (carbaryl and azinphos-methyl), and other used in the formulation of pesticides (4-nonylphenol) was studied. The electrodes were prepared by direct electrochemical oxidation of amino group present in the β-CD derivative. The modification was evaluated by cyclic voltammetry using electroactive ferricyanide mediator. The characterization of the electrodes was carried out by XPS, and the binding between CD and carbon surface was confirmed. The electrochemical behavior of each analyte on the unmodified electrode was performed in order to optimize working conditions for this study (scan rate, pH and concentration). The response of azinphos-methyl and carbaryl on modified electrodes is independent of β-CD derivatives used to modify the surface, although the biggest interaction is obtained using monoamino derivative (CDex-053). 4-nonylphenol showed higher affinity to surface modified with 7-amino β-CD derivative (CDex-021). The optimal accumulation time, where interaction between the analyte and the CD showed a higher current and there for is more effective, was 40 minutes for carbaryl and 4-nonylphenol and 20 minutes for azinphos-methyl. The association constants for all the complexes are similar, which are close to 300 M-1

Memoria para optar al título de Químico / En esta tesis se estudió la complejación de los ligandos 6-([1,2,3]Triazolo[1,5-a]piridin-3-il)piridin-2-il)piridin-2-il)metanona (TPPM) y 3-(1H-benzimidazol-2-il)-7-(dietilamino) cromen-2-ona (C7) con 2,6 dimetil-β-ciclodextrina (DMCD); además se analizó su posible aplicación como quimiosensores fluorescentes y las interacciones de estos con ADN. Para ello se determinaron las constantes de asociación de cada complejo mediante técnicas fluorimétricas, a tres temperaturas de trabajo (25, 30 y 35º C). Con esta información se realizó el estudio de las propiedades termodinámicas de los complejos mencionados. Los resultados muestran que el proceso de formación de los complejos tanto TPPM-DMCD como C7-DMCD es espontáneo, ambos procesos son endotérmicos, y el proceso de inclusión está determinado por el factor entrópico. A ambos complejos de inclusión se les realizó el estudio frente a diferentes metales divalentes (Zn (II), Ni (II), Mg (II), Cu (II), Co (II), Cd (II), Mn (II), Ca (II) y Fe (II)). Con el complejo de inclusión C7-DMCD no hubo grandes cambios por la presencia de los diferentes metales. En cambio el complejo TPPM-DMCD frente a Zn (II) presenta un aumento de intensidad de fluorescencia de casi 10 veces, presentándose como un buen quimiosensor fluorescente. Se determinó la unión de los ligandos y complejos con ADN, mediante una titulación de ADN y posterior análisis fluorimétrico. El ligando C7 y el complejo C7-DMCD no presentaron sitios de unión o variaciones frente a ADN. Mientras que el ligando TPPM y el complejo TPPM-DMCD presentan interacción con ADN y un sólo sitio de unión, además se analizó el complejo TPPM-DMCD-Zn, el cual destacó por poseer un sólo sitio de unión y una constante de asociación de 1,2*106 M-1 / In this thesis was studied the complexation of ligands 6 - ([1,2,3] Triazolo [1,5-a] pyridin-3-yl) pyridin-2-yl) pyridin-2-yl) methanone (TPPM) and 3- (1H-benzimidazol-2-yl) -7- (diethylamino) chromen-2-one (C7) with 2,6-dimethyl-β-cyclodextrin (DMCD). The possible application of these complexes as fluorescent chemosensors and the interactions of these with DNA were also analyzed. For that, the association constants of each complex were determined by fluorimetric techniques, at three working temperatures (25, 30 and 35°C). With this information was carried out the study of the thermodynamic properties of the mentioned complexes. The results show that the formation process of the complexes both TPPM-DMCD and C7-DMCD is spontaneous, both processes are endothermic, and the inclusion process is determined by the entropic factor. Both inclusion complexes were subjected to the study of different divalent metals (Zn (II), Ni (II), Mg (II), Cu (II), Co (II), Cd (II), Mn (II), Ca (II) y Fe (II)); With the inclusion complex C7-DMCD there were no major changes in presence of different metals. In contrast, the TPPM-DMCD complex in presence of Zn, exhibits an increase in fluorescence intensity of almost 10 times, presenting as a good fluorescent chemosensor. Binding of the ligands and complexes with DNA was determined by DNA titration and subsequent fluorimetric analysis. The C7 ligand and the C7-DMCD complex did not show binding sites or variations against DNA. While the TPPM ligand and the TPPM-DMCD complex exhibit interaction with DNA and a single binding site, the TPPM-DMCD-Zn complex was also analyzed, Which stands out for having a single binding site and an association constant of 1.2*106 M-1

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En la presente memoria se informan los resultados del comportamiento electroquímico y espectrofotométrico del complejo de inclusión formado por la interacción de bentazona con β-ciclodextrina (β-CD) y sulfobutileter-β-ciclodextrina (SBE-β-CD) en solución, y una evaluación espectroscópica (IR) de la formación del complejo en estado sólido. El estudio en solución se efectuó en medio acuoso haciendo uso de técnicas electroquímicas como voltametría de pulso diferencial (VPD) y voltametría cíclica (VC) y técnica espectrofotométrica UV-visible. Bentazona presentó una respuesta anódica correspondiente a su oxidación electroquímica en medio acuoso (buffer fosfato 0,1M). La intensidad de corriente disminuyó a medida que aumentó la concentración de las ciclodextrinas (CDs) lo que evidenció la formación de un complejo de inclusión. La variación de la corriente asociada a la concentración de las CDs permitió obtener las constantes de formación del complejo de inclusión Por espectrofotometría UV-Visible se determinó el aumento de solubilidad de bentazona en presencia de las CDs que resultó ser de 1,8 y 8,6 veces para β-CD y SBE-β-CD, respectivamente. Por medio de espectroscopía IR se observó una disminución en la intensidad de las señales correspondientes a la bentazona cuando interactúa con las CDs pudiendo evidenciar la formación del complejo de inclusión. Bentazona mostró una menor afinidad por la β-CD, lo que se refleja en los valores inferiores de constante de formación y solubilidad en comparación con la SBE-β-CD.

Orientador: Clodoaldo Machado. / Dissertação (mestrado) - Universidade Regional de Blumenau, Centro de Ciências Exatas e Naturais, Programa de Pós-Graduação em Química.