OLIVEIRA, J. M. Eficácia e segurança do fitomedicamento aplause® (cimicifuga racemosa) em ensaio pré-clínico de periodontite: analise do envolvimento do fator de necrose tumoral-alfa(tnf-α). 2013. 70f. Dissertação (Mestrado em Biotecnologia) - Campus de Sobral, Universidade Federal do Ceará, Sobral, 2013. / Submitted by Djeanne Costa (djeannecosta@gmail.com) on 2016-10-11T14:44:06Z No. of bitstreams: 1 2013_dis_jmoliveira.pdf: 1788221 bytes, checksum: 62d57f7537264e5cc4806427322833ae (MD5) / Approved for entry into archive by Djeanne Costa (djeannecosta@gmail.com) on 2016-10-11T14:46:49Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2013_dis_jmoliveira.pdf: 1788221 bytes, checksum: 62d57f7537264e5cc4806427322833ae (MD5) / Made available in DSpace on 2016-10-11T14:46:49Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2013_dis_jmoliveira.pdf: 1788221 bytes, checksum: 62d57f7537264e5cc4806427322833ae (MD5) Previous issue date: 2013 / Periodontitis is a chronic inflammatory process that affects the supporting tissues of teeth characterized by extensive alveolar bone resorption. Cimicifuga racemosa is a herbaceous plant belonging to the family Ranunculaceae, native to Canada and the Atlantic coast of the United States, and is commonly used in traditional medicine as an analgesic, anti-inflammatory and for the treatment of menopause symptom. This study aimed to evaluate the effectiveness of Cr on alveolar bone loss in rats, investigating the involvement of cytokines (TNF-α), and the safety of this treatment. Periodontitis (PE) was induced by placing a nylon thread (3.0) in the upper molars of Wistar rats (180-200 g). Animals were weighed and treated (per os) daily for 11 days with Cimicifuga racemosa (0.1, 1 or 10 mg / kg). The control group underwent induction of periodontitis and was treated (per os) daily for 11 days with vehicle (saline). We analyzed the following parameters: alveolar bone loss, immunohistochemical analysis for TNF-α, cytokine dosage and safety assessment of Cimicifuga racemosa. Cimicifuga racemosa (0.1, 1 or 10 mg / kg) reduced (p <0.05) bone loss (1.99 ± 0.46, 1.55 ± 0.31 and 1.64 ± 0.57 respectively) compared to the control group (3.60 ± 0.31); Cimicifuga racemosa (1 mg / kg) decreased the marking of the proinflammatory cytokine TNF-α when compared to the group that received only saline. There was no difference (p> 0.05) between serum ALT / AST, creatinine and total alkaline phosphatase between treated and control groups. The animals treated with Cimicifuga racemosa (1mg/kg) had no changes in the gastric mucosa when compared to animals treated with saline. Our results suggest that Cimicifuga racemosa has a protective effect on periodontitis by inhibiting cytokine (TNF-α), and represent a safe therapeutic option in preclinical testing of periodontitis in rats. Considering that Cimicifuga racemosa is a phytomedication already in the market indicated for relief of the signs / symptoms of menopause, the possibility of a new therapeutic indication for phytomedication now available on the shelves may determine a considerable reduction in the time required to develop new drugs. / A periodontite é um processo inflamatório crônico que acomete os tecidos de sustentação dos dentes caracterizados por extensa reabsorção óssea alveolar. Cimicifuga racemosa é uma planta herbácea, pertencente à família Ranunculaceae, originária do Canadá e da costa atlântica dos Estados Unidos, sendo comumente usada na medicina tradicional como agente analgésico, anti-inflamatório e para o tratamento dos sintomas da menopausa. O presente trabalho teve como objetivo avaliar a eficácia de Cr na perda óssea alveolar em ratas, investigando o envolvimento de citocinas (TNF-α), e a segurança desse tratamento. A periodontite (PE) foi induzida através da colocação de um fio de náilon (3.0) nos molares superiores de ratas Wistar (180-200 g). Os animais foram pesados e tratados (per os) diariamente, durante 11 dias, com Cimicifuga racemosa (0,1; 1 ou 10 mg/ kg). O grupo controle foi submetido à indução de periodontite e tratado (per os) diariamente, durante 11 dias, com o veículo (salina). Foram analisados os seguintes parâmetros: perda óssea alveolar, análise imunohistoquímica para TNF-α, dosagem de citocina e avaliação da segurança da Cimicifuga racemosa. Cimicifuga racemosa (0,1; 1 ou 10 mg/kg) reduziu (p< 0,05) a perda óssea alveolar (1,99±0,46, 1,55±0,31 e 1,64±0,57, respectivamente), em relação ao grupo controle (3,60±0,31); Cimicifuga racemosa (1 mg/ kg) diminuiu a marcação da citocina pró- inflamatória TNF-α quando comparados ao grupo que recebeu apenas salina. Não se observou diferença (p> 0,05) entre os níveis séricos de ALT/ AST, creatinina e fosfatase alcalina total entre grupos tratados e controle. Os animais tratados com Cimicifuga racemosa (1mg/kg) não tiveram alterações na mucosa gástrica quando comparados aos animais tratados apenas com salina. Nossos resultados sugerem que Cimicifuga racemosa possui efeito protetor na periodontite através da inibição de citocinas (TNF- α), além de representar uma opção terapêutica segura no ensaio pré-clínico de periodontite em ratas. Considerando que Cimicifuga racemosa é um fitomedicamento que já está no mercado brasileiro com indicação para alívio dos sinais/sintomas da menopausa, a possibilidade de uma nova indicação terapêutica para um fitomedicamento já disponível nas prateleiras poderá determinar uma considerável redução no tempo necessário para o desenvolvimento de novos medicamentos.

A periodontite à um processo inflamatÃrio crÃnico que acomete os tecidos de sustentaÃÃo dos dentes caracterizados por extensa reabsorÃÃo Ãssea alveolar. Cimicifuga racemosa à uma planta herbÃcea, pertencente à famÃlia Ranunculaceae, originÃria do Canadà e da costa atlÃntica dos Estados Unidos, sendo comumente usada na medicina tradicional como agente analgÃsico, anti-inflamatÃrio e para o tratamento dos sintomas da menopausa. O presente trabalho teve como objetivo avaliar a eficÃcia de Cr na perda Ãssea alveolar em ratas, investigando o envolvimento de citocinas (TNF-&#945;), e a seguranÃa desse tratamento. A periodontite (PE) foi induzida atravÃs da colocaÃÃo de um fio de nÃilon (3.0) nos molares superiores de ratas Wistar (180-200 g). Os animais foram pesados e tratados (per os) diariamente, durante 11 dias, com Cimicifuga racemosa (0,1; 1 ou 10 mg/ kg). O grupo controle foi submetido à induÃÃo de periodontite e tratado (per os) diariamente, durante 11 dias, com o veÃculo (salina). Foram analisados os seguintes parÃmetros: perda Ãssea alveolar, anÃlise imunohistoquÃmica para TNF-&#945;, dosagem de citocina e avaliaÃÃo da seguranÃa da Cimicifuga racemosa. Cimicifuga racemosa (0,1; 1 ou 10 mg/kg) reduziu (p< 0,05) a perda Ãssea alveolar (1,99Â0,46, 1,55Â0,31 e 1,64Â0,57, respectivamente), em relaÃÃo ao grupo controle (3,60Â0,31); Cimicifuga racemosa (1 mg/ kg) diminuiu a marcaÃÃo da citocina prÃ- inflamatÃria TNF-&#945; quando comparados ao grupo que recebeu apenas salina. NÃo se observou diferenÃa (p> 0,05) entre os nÃveis sÃricos de ALT/ AST, creatinina e fosfatase alcalina total entre grupos tratados e controle. Os animais tratados com Cimicifuga racemosa (1mg/kg) nÃo tiveram alteraÃÃes na mucosa gÃstrica quando comparados aos animais tratados apenas com salina. Nossos resultados sugerem que Cimicifuga racemosa possui efeito protetor na periodontite atravÃs da inibiÃÃo de citocinas (TNF- &#945;), alÃm de representar uma opÃÃo terapÃutica segura no ensaio prÃ-clÃnico de periodontite em ratas. Considerando que Cimicifuga racemosa à um fitomedicamento que jà està no mercado brasileiro com indicaÃÃo para alÃvio dos sinais/sintomas da menopausa, a possibilidade de uma nova indicaÃÃo terapÃutica para um fitomedicamento jà disponÃvel nas prateleiras poderà determinar uma considerÃvel reduÃÃo no tempo necessÃrio para o desenvolvimento de novos medicamentos. / Periodontitis is a chronic inflammatory process that affects the supporting tissues of teeth characterized by extensive alveolar bone resorption. Cimicifuga racemosa is a herbaceous plant belonging to the family Ranunculaceae, native to Canada and the Atlantic coast of the United States, and is commonly used in traditional medicine as an analgesic, anti-inflammatory and for the treatment of menopause symptom. This study aimed to evaluate the effectiveness of Cr on alveolar bone loss in rats, investigating the involvement of cytokines (TNF-&#945;), and the safety of this treatment. Periodontitis (PE) was induced by placing a nylon thread (3.0) in the upper molars of Wistar rats (180-200 g). Animals were weighed and treated (per os) daily for 11 days with Cimicifuga racemosa (0.1, 1 or 10 mg / kg). The control group underwent induction of periodontitis and was treated (per os) daily for 11 days with vehicle (saline). We analyzed the following parameters: alveolar bone loss, immunohistochemical analysis for TNF-&#945;, cytokine dosage and safety assessment of Cimicifuga racemosa. Cimicifuga racemosa (0.1, 1 or 10 mg / kg) reduced (p <0.05) bone loss (1.99  0.46, 1.55  0.31 and 1.64  0.57 respectively) compared to the control group (3.60  0.31); Cimicifuga racemosa (1 mg / kg) decreased the marking of the proinflammatory cytokine TNF-&#945; when compared to the group that received only saline. There was no difference (p> 0.05) between serum ALT / AST, creatinine and total alkaline phosphatase between treated and control groups. The animals treated with Cimicifuga racemosa (1mg/kg) had no changes in the gastric mucosa when compared to animals treated with saline. Our results suggest that Cimicifuga racemosa has a protective effect on periodontitis by inhibiting cytokine (TNF-&#945;), and represent a safe therapeutic option in preclinical testing of periodontitis in rats. Considering that Cimicifuga racemosa is a phytomedication already in the market indicated for relief of the signs / symptoms of menopause, the possibility of a new therapeutic indication for phytomedication now available on the shelves may determine a considerable reduction in the time required to develop new drugs.

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FROTA, A.F. Cimicifuga racemosa: uma nova perspectiva para o tratamento de distúrbios neurológicos. 2015. 177 f. Dissertação (Mestrado em Biotecnologia) - Campus de Sobral, Universidade Federal do Ceará, Sobral, 2015. / Submitted by Djeanne Costa (djeannecosta@gmail.com) on 2017-08-23T12:27:12Z No. of bitstreams: 1 2015_dis_affrota.pdf: 3809994 bytes, checksum: 86de1758f657f30a3d0d2dbbee957f96 (MD5) / Approved for entry into archive by Djeanne Costa (djeannecosta@gmail.com) on 2017-09-25T15:24:49Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2015_dis_affrota.pdf: 3809994 bytes, checksum: 86de1758f657f30a3d0d2dbbee957f96 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-09-25T15:24:49Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2015_dis_affrota.pdf: 3809994 bytes, checksum: 86de1758f657f30a3d0d2dbbee957f96 (MD5) Previous issue date: 2015 / Aplause’s phytotherapic is a compound derived from ethanolic extract of the plant rhizome Cimifuga racemosa (Cr), commercially used for treatment of symptoms occurring at menopause. Cr shows as the main bioactives predominant the phytoestrogens. Despite reports in the literature indicate others activities with pharmacological potential, the effects of the chronic administration of this phytotherapic on the Central Neurvous System (CNS) remain uncleair. Thus, the present study investigated the possible neuropsychopharmacologic effects and a potential neuroprotective activity of Cr by in vivo and in vitro models. For this study, we used the ethanolic extract isolated from Cr present in the Aplause’s phytotherapic. Initially, male Swiss mice (25-30 g) were chronically treated with Cr (1; 5; 10; 25; 50; 100 e 200 mg/Kg/21 days/ per os) or Saline (0.9%). After, animals were submitted to neuropsychopharmacological preliminary evaluation and possible physiological alterations, following by locomotor, anxiolytic, anti-depressive and hypnotic/sedative assays, respectively. To investigate the potential neuroprotective action, Wistar rats (250-300 g) were submitted to Parkinson’s disease model (PD) induced by unilateral injection of 6-hydroxydopamine (6-OHDA) on striatum, following by treatment with Cr (1.25; 2.5 e 5 mg/Kg/ 21 days/ per os) or Saline (0.9%). At 21st day, rats were submitted to neurobehavioral assays (Open field test, Rota rod and apomorphine-induced rotational test). Then, animals were euthanized and cerebral areas were dissected and used to perform neurochemical and transcriptional analyses. In addition, to evaluate a possible antioxidant activity in vitro, we performed assays to determine the effect of Cr (50, 100 and 200 µg/mL) on structural and electro-chemical alterations induced by pro-oxidant agents in mitochondria. Our results shows that the treatment with Cr promotes anxiolotyc and sedative effects in mice, modulation and transcriptional changes on hippocampus like Imipramine. Cr shows neuroprotective activity against neurobehavioral, neurochemical and transcriptional alterations induced by 6-OHDA into striatum from rats. Cr exhibited antioxidant activity in vivo and in vitro models used in this study, which can be associated with neuroprotective effects observed in vivo. Additionally, Cr shows pharmacologic safety in animal models. Therefore, Cr represents a phytotherapic with possible neuropsychopharmacologic implications and as a potential therapeutic strategy against neurodegenerative disorders. / O fitoterápico Aplause é um composto derivado do extrato etanólico do rizoma da planta Cimicifuga racemosa (Cr), comercialmente utilizado no tratamento de sintomas ocorrentes na menopausa, e cujos princípios ativos associados à bioatividade são os fitoestrógenos, predominantes neste composto. Apesar de relatos na literatura indicarem outras atividades com potencial farmacológico, os efeitos da administração crônica deste fitoterápico sobre o sistema nervoso central (SNC), ainda permanecem não esclarecidos na literatura. Por este motivo, o presente estudo investigou os possíveis efeitos neuropsicofarmacológicos e uma potencial atividade neuroprotetora de Cr em modelos in vivo e in vitro. Para este estudo, utilizou-se o fitoterápico Aplause®. Camundongos machos Swiss (25-30 g), tratados com Cr (1; 5; 10; 25; 50; 100 e 200 mg/Kg/21 dias/per os) ou salina (0,9%), foram submetidos a uma avaliação neuropsicofarmacológica preliminar, seguido pela realização de ensaios para análise de atividade locomotora, ansiolítica, anti-depressiva e de ação sedativa/hipnótico. Para a investigação do potencial neuroprotetor, utilizaram-se ratos machos Wistar (250-300 g), os quais foram submetidos ao modelo de doença de Parkinson (DP), induzido por injeção unilateral de 6-hidroxidopamina (6-OHDA) em corpo estriado e, posteriormente, seguido pelo tratamento com Cr (1,25; 2,5 e 5 mg/Kg/21 dias/per os) ou salina (0,9%). No 21º dia, após a indução da DP, realizaram-se os seguintes ensaios comportamentais: Campo aberto, Rota Rod e teste Rotacional induzido por apomorfina. Após eutanásia, áreas cerebrais (camundongos e ratos) foram dissecadas e submetidas a análises neuroquímicas e transcricionais. Adicionalmente, para análise de uma possível atividade antioxidante in vitro, realizaram-se ensaios para a determinação de alterações estruturais e eletroquímicas em mitocôndrias pré-incubadas em solução contendo Cr (50, 100 ou 200 µg/mL) e submetidas a estresses pró-oxidativos. De acordo com os resultados, Cr promoveu ação ansiolítica e sedativa em camundongos, com efeito dose-dependente, e com alterações transcricionais no hipocampo, similares ao antidepressivo Imipramina. Cr demonstrou atividade neuroprotetora contra alterações neurocomportamentais, neuroquímicas e transcricionais induzida por 6-OHDA, em corpo estriado de ratos. Cr apresentou atividade antioxidante nos modelos in vivo e in vitro, os quais podem estar associados aos efeitos neuroprotetores observados in vivo. Portanto, Cr apresenta-se como um fitoterápico com possíveis implicações neuropsicofarmacológicas e como uma potencial estratégia terapêutica contra desordens neurodegenerativas.

CoordenaÃÃo de AperfeÃoamento de Pessoal de NÃvel Superior / O fitoterÃpico Aplause à um composto derivado do extrato etanÃlico do rizoma da planta Cimicifuga racemosa (Cr), comercialmente utilizado no tratamento de sintomas ocorrentes na menopausa, e cujos princÃpios ativos associados à bioatividade sÃo os fitoestrÃgenos, predominantes neste composto. Apesar de relatos na literatura indicarem outras atividades com potencial farmacolÃgico, os efeitos da administraÃÃo crÃnica deste fitoterÃpico sobre o sistema nervoso central (SNC), ainda permanecem nÃo esclarecidos na literatura. Por este motivo, o presente estudo investigou os possÃveis efeitos neuropsicofarmacolÃgicos e uma potencial atividade neuroprotetora de Cr em modelos in vivo e in vitro. Para este estudo, utilizou-se o fitoterÃpico AplauseÂ. Camundongos machos Swiss (25-30 g), tratados com Cr (1; 5; 10; 25; 50; 100 e 200 mg/Kg/21 dias/per os) ou salina (0,9%), foram submetidos a uma avaliaÃÃo neuropsicofarmacolÃgica preliminar, seguido pela realizaÃÃo de ensaios para anÃlise de atividade locomotora, ansiolÃtica, anti-depressiva e de aÃÃo sedativa/hipnÃtico. Para a investigaÃÃo do potencial neuroprotetor, utilizaram-se ratos machos Wistar (250-300 g), os quais foram submetidos ao modelo de doenÃa de Parkinson (DP), induzido por injeÃÃo unilateral de 6-hidroxidopamina (6-OHDA) em corpo estriado e, posteriormente, seguido pelo tratamento com Cr (1,25; 2,5 e 5 mg/Kg/21 dias/per os) ou salina (0,9%). No 21 dia, apÃs a induÃÃo da DP, realizaram-se os seguintes ensaios comportamentais: Campo aberto, Rota Rod e teste Rotacional induzido por apomorfina. ApÃs eutanÃsia, Ãreas cerebrais (camundongos e ratos) foram dissecadas e submetidas a anÃlises neuroquÃmicas e transcricionais. Adicionalmente, para anÃlise de uma possÃvel atividade antioxidante in vitro, realizaram-se ensaios para a determinaÃÃo de alteraÃÃes estruturais e eletroquÃmicas em mitocÃndrias prÃ-incubadas em soluÃÃo contendo Cr (50, 100 ou 200 Âg/mL) e submetidas a estresses prÃ-oxidativos. De acordo com os resultados, Cr promoveu aÃÃo ansiolÃtica e sedativa em camundongos, com efeito dose-dependente, e com alteraÃÃes transcricionais no hipocampo, similares ao antidepressivo Imipramina. Cr demonstrou atividade neuroprotetora contra alteraÃÃes neurocomportamentais, neuroquÃmicas e transcricionais induzida por 6-OHDA, em corpo estriado de ratos. Cr apresentou atividade antioxidante nos modelos in vivo e in vitro, os quais podem estar associados aos efeitos neuroprotetores observados in vivo. Portanto, Cr apresenta-se como um fitoterÃpico com possÃveis implicaÃÃes neuropsicofarmacolÃgicas e como uma potencial estratÃgia terapÃutica contra desordens neurodegenerativas. / Aplauseâs phytotherapic is a compound derived from ethanolic extract of the plant rhizome Cimifuga racemosa (Cr), commercially used for treatment of symptoms occurring at menopause. Cr shows as the main bioactives predominant the phytoestrogens. Despite reports in the literature indicate others activities with pharmacological potential, the effects of the chronic administration of this phytotherapic on the Central Neurvous System (CNS) remain uncleair. Thus, the present study investigated the possible neuropsychopharmacologic effects and a potential neuroprotective activity of Cr by in vivo and in vitro models. For this study, we used the ethanolic extract isolated from Cr present in the Aplauseâs phytotherapic. Initially, male Swiss mice (25-30 g) were chronically treated with Cr (1; 5; 10; 25; 50; 100 e 200 mg/Kg/21 days/ per os) or Saline (0.9%). After, animals were submitted to neuropsychopharmacological preliminary evaluation and possible physiological alterations, following by locomotor, anxiolytic, anti-depressive and hypnotic/sedative assays, respectively. To investigate the potential neuroprotective action, Wistar rats (250-300 g) were submitted to Parkinsonâs disease model (PD) induced by unilateral injection of 6-hydroxydopamine (6-OHDA) on striatum, following by treatment with Cr (1.25; 2.5 e 5 mg/Kg/ 21 days/ per os) or Saline (0.9%). At 21st day, rats were submitted to neurobehavioral assays (Open field test, Rota rod and apomorphine-induced rotational test). Then, animals were euthanized and cerebral areas were dissected and used to perform neurochemical and transcriptional analyses. In addition, to evaluate a possible antioxidant activity in vitro, we performed assays to determine the effect of Cr (50, 100 and 200 Âg/mL) on structural and electro-chemical alterations induced by pro-oxidant agents in mitochondria. Our results shows that the treatment with Cr promotes anxiolotyc and sedative effects in mice, modulation and transcriptional changes on hippocampus like Imipramine. Cr shows neuroprotective activity against neurobehavioral, neurochemical and transcriptional alterations induced by 6-OHDA into striatum from rats. Cr exhibited antioxidant activity in vivo and in vitro models used in this study, which can be associated with neuroprotective effects observed in vivo. Additionally, Cr shows pharmacologic safety in animal models. Therefore, Cr represents a phytotherapic with possible neuropsychopharmacologic implications and as a potential therapeutic strategy against neurodegenerative disorders.

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Eine ständig steigende Nachfrage nach einer auf pflanzlichen Stoffen basierenden Hormonersatztherapie für menopausale Beschwerden, macht eine verstärkte Untersuchung sogenannter Phytoöstrogene erforderlich. Bei den hier untersuchten Substanzen handelt es sich um die chemisch synthetisierten Flavanone 6-(1,1-Dimethylallyl)Naringenin (6DMAN) und 8-Prenylnaringenin (8PN), die ursprünglich in Pflanzen identifiziert wurden. 7-Oxyprenylnaringenin-4'-Azetat (7OPN) ist ein weiteres Mitglied dieser Stoffgruppe, zu dem jedoch bisher noch praktisch keine Daten vorlagen. Ebenfalls in die Untersuchungen einbezogen wurde ein isopropanolischer Extrakt aus dem Rhizom von Cimicifuga racemosa (L.) Nutt. (iCR), der schon seit langer Zeit erfolgreich zur Bekämpfung menopausaler Beschwerden eingesetzt wird, dessen Wirkmechanismus jedoch unbekannt ist und zu dem bisher noch wenige molekulare Daten bezüglich der Wirkung auf einzelne Zielorgane, insbesondere nach einer Behandlung über einen längeren Zeitraum vorliegen. Die durchgeführten Untersuchungen betrafen zum Einen den Uterus als eines der Hauptzielorgane weiblicher Sexualhormone und zum Anderen die Vena cava, repräsentativ für das Gefäßsystem. Als Modellorganismus wurden Ratten gewählt. Dabei wurde die Genexpression Östrogen (E2)-regulierter Gene auf mRNA-Ebene mittels Real-Time-PCR bestimmt. Die Wirkung von 7OPN wurde in einem in vitro-System (MVLN-Zellen) und im Uterus getestet. Zusätzlich wurden humane Nabelschnurvenen-Endothelzellen als in vitro-Modell für das Gefäßsystem eingesetzt. Mit ihnen wurde die Wirkung der Testsubstanzen auf Angiogenese und Differenzierung getestet. Die durch die E2 hervorgerufenen Effekte entsprachen weitestgehend den Erwartungen. Es konnte sowohl eine Zunahme des Uterusgewichts der Ratten als auch eine Regulation der Expression von Proliferationsmarkern und E2-abhängig regulierten Genen im Uterus auf mRNA-Ebene festgestellt werden. Auch im Gefäßsystem konnte sowohl eine Regulation E2-abhängig exprimierter Gene beobachtet werden, als auch ein proliferationsfördernde und differentiationsfördernde Wirkung auf venöse Endothelzellen in vitro. Die untersuchten Flavanone zeigten einen von den vorhandenen funktionalen Gruppen abhängigen Effekt auf die E2-regulierten Prozesse und Gene. Während es sich bei 8PN um eine rein östrogen wirkende Substanz zu handeln scheint, wirkt 6DMAN offenbar als selektiver Östrogenrezeptor-Modulator (SERM) und zeigt für einen Einsatz in der HRT sehr interessante Eigenschaften, da weder ein uterotrophe Wirkung in vivo, noch eine angiogene Wirkung in vitro beobachtet werden konnte, während gleichzeitig eine östrogene, potentiell kardioprotektive Wirkung auf die Genexpression im Gefäßsystem gezeigt werden konnte. Auch 7OPN zeigt ein differenziertes Wirkmuster. Ein in vitro-Reportergentest in einer stabil transfizierten Brustkrebszellinie deutete auf eine in Abhängigkeit von der Konzentration E2-antagonistische oder agonistische Wirkung hin. Die Genexpressionsstudien im Uterus der Versuchstiere nach dreitägiger Behandlung zeigten, daß die Wirkung von 7OPN jedoch auch abhängig vom untersuchten Gen ist. Da auch dieses Flavanon keine uterotrophe Wirkung zu besitzen scheint, ist 7OPN ebenfalls eine interessante Zielsubstanz weiterer Untersuchungen im Hinblick auf die Anwendung in der HRT. Für den in einem Arzneimittel enthaltenen Extrakt iCR konnte in einem 17-tägigen Tierversuch keine östrogene Wirkung auf Uterus und Gefäßsystem gezeigt werden. Während eine Anwendung dieses Extrakts zur Behandlung menopausaler Beschwerden im Lichte dieser Ergebnisse und langjähriger praktischer Erfahrungen zwar sicher erscheint, bleibt der Wirkmechanismus von iCR weiterhin unbekannt.

Im Rahmen des demographischen Wandels kommt es zu einem kontinuierlichen Anstieg des Anteils postmenopausaler Frauen an der Weltbevölkerung, so dass die Therapie postmenopausaler Erkrankungen zu einem wichtigen Thema der ärztlichen Behandlung geworden ist. Seit Beginn des 21. Jahrhunderts werden hinsichtlich der klinischen Wirksamkeit und der Sicherheit der Hormonersatztherapie vermehrt Bedenken im Hinblick auf das erhöhte Risiko für das kardiovaskuläre System und Brustkrebs geäußert. Aus diesem Grund rücken alternative Therapieansätze verstärkt in den Mittelpunkt der Forschung. In unterschiedlichen Projekten hat sich hierbei CR als effektives, in der klinischen Praxis anwendbares Medikament gezeigt. Die vorliegende Dissertation setzt sich mit der Wirkung von Subfraktionen der Testsubstanz CR auf die klimakterisch bedingten Veränderungen bzw. Erkrankungen der Skelett- und der Herzmuskulatur auseinander. Vor diesem Hintergrund wurden 100 weibliche, zuvor ovariektomierte Sprague-Dawley-Ratten in 10 Gruppen unterteilt und über einen Zeitraum von 4 Wochen die verschiedenen Substanzen von Cimicifuga racemosa (CR) (Saponin-, S1-, S2-, S3-Fraktion und Rest-, R1-, R2- und R3-Fraktion) oder Östradiolbenzoat (EB) verabreicht. Über denselben Zeitraum wurde eine Kontrollgruppe mit sojafreiem Futter versorgt. Mittels histologischer Untersuchung der Herz- und Skelettmuskulatur wurden die Auswirkungen von EB und den verschiedenen Fraktionen und Subfraktionen aus CR ermittelt und untereinander und mit den Ergebnissen der Kontrollgruppe verglichen. Die Skelettmuskelfaserfläche hat unter dem Einfluss der Saponinfraktion, der S1-Subfraktion, der Restfraktion, der R2-Subfraktion und der EB-Gruppe signifikant im Vergleich zur Kontrollgruppe zugenommen. Eine signifikante Zunahme des elastischen Faseranteils bezogen auf die Skelettmuskelfaserfläche bestand unter dem Einfluss der Saponinfraktion, ihrer S1- und S2-Subfraktion und der R1-Subfraktion als auch der EB-Gruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe. Die Kardiomyozytenfläche zeigte einen signifikanten Größenzuwachs im Vergleich zur Kontrollgruppe unter dem Einfluss der Saponinfraktion und all ihrer 3 Subfraktionen als auch der Restfraktion und ihrer 3 Subfraktionen und der EB-Gruppe. Eine signifikante Zunahme des elastischen Faseranteils bezogen auf die Kardiomyozytenfläche bestand unter dem Einfluss der Saponinfraktion, ihrer S1-Subfraktion und der Restfraktion und ihrer R3-Subfraktion als auch der EB-Gruppe im Vergleich mit der Kontrollgruppe. Ableiten lässt sich, dass die Subfraktionen der Saponin- und Restfraktion keine gleichmäßige Wirkung auf die strukturellen Bestandteile von Herz- und Skelettmuskulatur zeigen. Die Ergebnisse sprechen dafür, dass bestimmte Subfraktionen von CR anabol auf die Skelettmuskelfaser- und Kardiomyozytenfläche und die EZM beider Gewebe wirken. Nahezu regelmäßig erweist sich die vor allem Actein und Deoxyactein enthaltende S1-Fraktion als wirksamste Substanzgruppe. Die Wirkungen von CR sind noch Gegenstand der aktuellen Forschung. Eines der Ziele weiterer Untersuchungen sollte die Ermittlung der Kombination der jeweiligen Fraktionen und Subfraktionen oder deren Subsubstanzen sein, um eine bestmögliche osteoprotektive und anabole Wirkung auf Herz- und Skelettmuskulatur und den Knochen zur Linderung oder Beseitigung klimakterischer Beschwerden zu entfalten.

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