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Eine ständig steigende Nachfrage nach einer auf pflanzlichen Stoffen basierenden Hormonersatztherapie für menopausale Beschwerden, macht eine verstärkte Untersuchung sogenannter Phytoöstrogene erforderlich. Bei den hier untersuchten Substanzen handelt es sich um die chemisch synthetisierten Flavanone 6-(1,1-Dimethylallyl)Naringenin (6DMAN) und 8-Prenylnaringenin (8PN), die ursprünglich in Pflanzen identifiziert wurden. 7-Oxyprenylnaringenin-4'-Azetat (7OPN) ist ein weiteres Mitglied dieser Stoffgruppe, zu dem jedoch bisher noch praktisch keine Daten vorlagen. Ebenfalls in die Untersuchungen einbezogen wurde ein isopropanolischer Extrakt aus dem Rhizom von Cimicifuga racemosa (L.) Nutt. (iCR), der schon seit langer Zeit erfolgreich zur Bekämpfung menopausaler Beschwerden eingesetzt wird, dessen Wirkmechanismus jedoch unbekannt ist und zu dem bisher noch wenige molekulare Daten bezüglich der Wirkung auf einzelne Zielorgane, insbesondere nach einer Behandlung über einen längeren Zeitraum vorliegen. Die durchgeführten Untersuchungen betrafen zum Einen den Uterus als eines der Hauptzielorgane weiblicher Sexualhormone und zum Anderen die Vena cava, repräsentativ für das Gefäßsystem. Als Modellorganismus wurden Ratten gewählt. Dabei wurde die Genexpression Östrogen (E2)-regulierter Gene auf mRNA-Ebene mittels Real-Time-PCR bestimmt. Die Wirkung von 7OPN wurde in einem in vitro-System (MVLN-Zellen) und im Uterus getestet. Zusätzlich wurden humane Nabelschnurvenen-Endothelzellen als in vitro-Modell für das Gefäßsystem eingesetzt. Mit ihnen wurde die Wirkung der Testsubstanzen auf Angiogenese und Differenzierung getestet. Die durch die E2 hervorgerufenen Effekte entsprachen weitestgehend den Erwartungen. Es konnte sowohl eine Zunahme des Uterusgewichts der Ratten als auch eine Regulation der Expression von Proliferationsmarkern und E2-abhängig regulierten Genen im Uterus auf mRNA-Ebene festgestellt werden. Auch im Gefäßsystem konnte sowohl eine Regulation E2-abhängig exprimierter Gene beobachtet werden, als auch ein proliferationsfördernde und differentiationsfördernde Wirkung auf venöse Endothelzellen in vitro. Die untersuchten Flavanone zeigten einen von den vorhandenen funktionalen Gruppen abhängigen Effekt auf die E2-regulierten Prozesse und Gene. Während es sich bei 8PN um eine rein östrogen wirkende Substanz zu handeln scheint, wirkt 6DMAN offenbar als selektiver Östrogenrezeptor-Modulator (SERM) und zeigt für einen Einsatz in der HRT sehr interessante Eigenschaften, da weder ein uterotrophe Wirkung in vivo, noch eine angiogene Wirkung in vitro beobachtet werden konnte, während gleichzeitig eine östrogene, potentiell kardioprotektive Wirkung auf die Genexpression im Gefäßsystem gezeigt werden konnte. Auch 7OPN zeigt ein differenziertes Wirkmuster. Ein in vitro-Reportergentest in einer stabil transfizierten Brustkrebszellinie deutete auf eine in Abhängigkeit von der Konzentration E2-antagonistische oder agonistische Wirkung hin. Die Genexpressionsstudien im Uterus der Versuchstiere nach dreitägiger Behandlung zeigten, daß die Wirkung von 7OPN jedoch auch abhängig vom untersuchten Gen ist. Da auch dieses Flavanon keine uterotrophe Wirkung zu besitzen scheint, ist 7OPN ebenfalls eine interessante Zielsubstanz weiterer Untersuchungen im Hinblick auf die Anwendung in der HRT. Für den in einem Arzneimittel enthaltenen Extrakt iCR konnte in einem 17-tägigen Tierversuch keine östrogene Wirkung auf Uterus und Gefäßsystem gezeigt werden. Während eine Anwendung dieses Extrakts zur Behandlung menopausaler Beschwerden im Lichte dieser Ergebnisse und langjähriger praktischer Erfahrungen zwar sicher erscheint, bleibt der Wirkmechanismus von iCR weiterhin unbekannt.

Esta Dissertação apresenta informações gerais sobre os medicamentos fitoterápicos e os aspectos toxicológicos de uma amostra de dez plantas medicinais comercializadas como medicamentos fitoterápicos no Brasil, pesquisados junto aos principais bancos de dados e fontes públicas de informação. A análise dos medicamentos fitoterápicos cobre as dimensões histórica, econômica e farmacêutica. No tocante aos aspectos toxicológicos, foram avaliados os dados de toxicidade pré-clínica de dez plantas selecionadas, e realizado um levantamento das informações publicadas para Hypericum perforatum e Piper methysticum, relacionadas ao termo toxicidade, segundo três importantes bancos de dados. Adicionalmente, este trabalho aborda as propostas para realização de ensaios de toxicidade pré-clínica para os fitoterápicos segundo a OMS e legislação brasileira, e as normas para avaliação de substâncias químicas segundo a OECD. / This thesis presents general information on herbal medicines and on the toxicological aspects of a sample of ten medicinal plants traded as herbal medicines in Brazil. The survey was carried out in the main databases and public sources of information. The analysis on the herbal medicines encompasses the historical, economic and pharmaceutical dimensions. In what concerns toxicological aspects, data on pre-clinical toxicity were evaluated for Hypericum perforatum and Piper methysticum, these keywords being related to toxicity in three important databases. In addition, this study discusses the proposals for pre-clinical toxicity trials on herbal medicines according to WHO and the Brazilian legislation, and the standards for evaluation of chemical substances according to OECD.

Esta Dissertação apresenta informações gerais sobre os medicamentos fitoterápicos e os aspectos toxicológicos de uma amostra de dez plantas medicinais comercializadas como medicamentos fitoterápicos no Brasil, pesquisados junto aos principais bancos de dados e fontes públicas de informação. A análise dos medicamentos fitoterápicos cobre as dimensões histórica, econômica e farmacêutica. No tocante aos aspectos toxicológicos, foram avaliados os dados de toxicidade pré-clínica de dez plantas selecionadas, e realizado um levantamento das informações publicadas para Hypericum perforatum e Piper methysticum, relacionadas ao termo toxicidade, segundo três importantes bancos de dados. Adicionalmente, este trabalho aborda as propostas para realização de ensaios de toxicidade pré-clínica para os fitoterápicos segundo a OMS e legislação brasileira, e as normas para avaliação de substâncias químicas segundo a OECD. / This thesis presents general information on herbal medicines and on the toxicological aspects of a sample of ten medicinal plants traded as herbal medicines in Brazil. The survey was carried out in the main databases and public sources of information. The analysis on the herbal medicines encompasses the historical, economic and pharmaceutical dimensions. In what concerns toxicological aspects, data on pre-clinical toxicity were evaluated for Hypericum perforatum and Piper methysticum, these keywords being related to toxicity in three important databases. In addition, this study discusses the proposals for pre-clinical toxicity trials on herbal medicines according to WHO and the Brazilian legislation, and the standards for evaluation of chemical substances according to OECD.

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