Made available in DSpace on 2014-06-11T19:27:25Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2007-03-23Bitstream added on 2014-06-13T18:56:11Z : No. of bitstreams: 1 ramos_tz_me_arafcf.pdf: 394778 bytes, checksum: 49aab967f711a3d7e0d67d4dd6e703c4 (MD5) / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / Universidade Estadual Paulista (UNESP) / A triagem de crianças para bacteriúria assintomática objetivando prevenir pielonefrite e danos renais é amplamente recomendada. Amostras de urina, colhidas sem contaminação, de 500 pré-escolares com idade entre 2 a 7 anos foram submetidas ao teste com cloridrato de trifeniltetrazólio (TTC) e a urocultura. Culturas quantitativas foram realizadas usando dois diferentes meios de cultura: ágar CLED e ágar MacConkey. As colônias foram contadas, após 18-24 horas de incubação à 35-37ºC. O achado de 105 ou mais UFC/mL do mesmo microrganismo foi considerado como positivo. Para realizar o teste com TTC, 4 mL da urina foram misturados com 1 mL da solução aquosa de TTC estéril à 1% e incubados à 35-37ºC por 4 horas. Uma segunda urocultura foi realizada para as crianças que apresentaram resultado positivo. A sensibilidade aos antimicrobianos foi determinada. Uma comparação entre a urocultura e o teste com TTC foi feita, para avaliação do teste. Um questionário foi aplicado para avaliar fatores predisponentes comportamentais e funcionais. A triagem para bacteriúria assintomática, em pré-escolares em Araraquara-SP-Brasil mostrou uma prevalência de 1,4%. Escherichia coli foi o microrganismo mais isolado e a resistência a tetraciclina foi significante. Os resultados mostram que o teste com TTC possui 91,3% de sensibilidade; 64,3% de especificidade; 15,5% de valor preditivo positivo e 99,0% de valor preditivo negativo. Esses valores mostram que este teste pode ser usado como metodologia de triagem. O fato de já ter desenvolvido ITU anteriormente; usar o papel de trás para frente na higienização anal; beber menos de 1L de água por dia; e usar roupa íntima apertada foram considerados possíveis fatores de risco para o desenvolvimento de bacteriúria assintomática. / Urinary tract infection (UTI) is the most commom of bacterial infections. Screening children for asymptomatic bacteriuria to prevent pyelonephritis and renal scarring is widely recommended. Urine samples, revealed without contamination, from 500 pre-school children aged 2 to 7 years were submited to the tryphenyl tetrazolium chloride (TTC) test and urine culture. Quantitative urine cultures was performed using two different agar types: CLED and MacConkey. Colonies were count after 18-24 hours of incubation at 35-37ºC. The finding of 105 or more CFU/mL of the same microorganism constituted a positive culture. To perform the TTC test, 4 mL of the urine were mixed with 1 mL of the TTC 1% aqueous sterile solution and incubated at 35-37ºC for 4 hours. We performed a second urine culture for all children with a positive result. Antimicrobial susceptibility was determined. A comparison between the quantitative culture and the TTC test were made, for the evaluation of the test. A questionnaire were used to assess predisposing behavioral and functional abnormalities. The screening survey for asymptomatic bacteriuria in pre-school children in Araraquara-SP-Brazil showed a prevalence of 1.4%. Escherichia coli was the commonest organism isolated and resistence to tetracycline was significant. The results show that the TTC test has sensitivity 91.3%, specificity 64.3%, positive predictive value 15.5% and negative predictive value 99.0%. This test can be use as a screening test. History of the urinary tract infection, inadequate hygiene, poor fluid intake and use of tigh-fitting underwear appear to be risk factors for asymptomatic bacteriuria.

Submitted by CAMILA TAMI STRINGHETTA GARCIA null (camilatami@foa.unesp.br) on 2017-06-21T17:28:24Z No. of bitstreams: 1 ok_Tese Final.doc: 6545920 bytes, checksum: 51d301193ed9d2b145e9b2c113762000 (MD5) / Rejected by Luiz Galeffi (luizgaleffi@gmail.com), reason: Solicitamos que realize uma nova submissão seguindo a orientação abaixo: O arquivo submetido está sem a ficha catalográfica. A versão submetida por você é considerada a versão final da dissertação/tese, portanto não poderá ocorrer qualquer alteração em seu conteúdo após a aprovação. Corrija esta informação e realize uma nova submissão com o arquivo correto. Agradecemos a compreensão. on 2017-06-21T17:35:29Z (GMT) / Submitted by CAMILA TAMI STRINGHETTA GARCIA null (camilatami@foa.unesp.br) on 2017-06-21T17:47:05Z No. of bitstreams: 2 tese repositório.pdf: 1861224 bytes, checksum: e17a22f7d33f2afe16fcac0d6dca069c (MD5) Doutorado Camila Tami Stringhetta Garcia Ciências Fisiológicas.docx: 15609 bytes, checksum: 1a9fbbec0628b5693a09bbde2e6ed1d2 (MD5) / Rejected by Luiz Galeffi (luizgaleffi@gmail.com), reason: Solicitamos que realize uma nova submissão seguindo a orientação abaixo: A ficha catalográfica deve ser inserida na página subsequente à folha de rosto, de acordo com as normas de sua unidade. Corrija esta informação e realize uma nova submissão com o arquivo correto. Agradecemos a compreensão. on 2017-06-21T17:51:49Z (GMT) / Submitted by CAMILA TAMI STRINGHETTA GARCIA null (camilatami@foa.unesp.br) on 2017-06-21T18:26:14Z No. of bitstreams: 1 Tese repositório.pdf: 1864307 bytes, checksum: 332fcd04d3149c9d08b518d67f80556d (MD5) / Approved for entry into archive by Luiz Galeffi (luizgaleffi@gmail.com) on 2017-06-21T18:38:07Z (GMT) No. of bitstreams: 1 stringhettagarcia_ct_dr_araca.pdf: 1864307 bytes, checksum: 332fcd04d3149c9d08b518d67f80556d (MD5) / Made available in DSpace on 2017-06-21T18:38:07Z (GMT). No. of bitstreams: 1 stringhettagarcia_ct_dr_araca.pdf: 1864307 bytes, checksum: 332fcd04d3149c9d08b518d67f80556d (MD5) Previous issue date: 2017-05-04 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / A ocorrência de doenças crônicas e degenerativas é significativamente maior nos organismos durante o envelhecimento, dentre elas, a osteoporose, que resulta em aumento no número de fraturas. As fraturas são as consequências mais dramáticas da osteoporose, sendo que do colo do fêmur é a mais severa, com maior incidência de morbidades e mortalidade. A menor concentração plasmática de estrogênio nas mulheres menopausadas, exerce ação primordial no desenvolvimento desta doença. Desta maneira, o objetivo deste estudo foi estudar a prevenção da osteoporose em decorrência do envelhecimento reprodutivo feminino, especificamente no período de periestropausa, utilizando treinamento de força (TF), raloxifeno (Ral) ou combinação de TF e Ral. Durante 120 dias, ratas Wistar no período do envelhecimento (18 a 21 meses) realizaram TF em escada três vezes por semana, receberam Ral (1mg/Kg/dia) por gavagem, ou realizaram TF associado ao tratamento com Ral. Microarquitetura óssea cortical e trabecular, densidade mineral óssea areal (DMOa), força óssea, imunoistoquímica (OCN, TRAP e SOST) e superfície de osteoclastos do colo do fêmur foram avaliadas, além de PCR (Runx2, Sp7, Alp, Bsp, Ocn, Rank, Rankl, Opg, Trap e Ctsk) e Western Blot (p-ERα e TRAP) do tecido ósseo de todo o fêmur. Os resultados demonstram que os tratamentos modularam o ciclo de remodelamento ósseo de maneiras diferentes: TF estimulou RNAm de marcadores osteoblásticos e osteoclásticos, enquanto Ral diminuiu marcadores osteoclásticos e TF associado a Ral aumentou marcadores osteoblásticos e diminuiu osteoclásticos. Ambos tratamentos resultaram em melhora da microarquitetura trabecular do colo do fêmur de ratas na periestropausa, todavia, apenas o TF foi capaz de melhorar além da microarquitetura trabecular, a cortical e força óssea. Desta maneira, sugerimos que a realização de TF, utilização de Ral ou a associação de TF e Ral durante a periestropausa são intervenções válidas na prevenção de osteoporose em decorrência do envelhecimento reprodutivo feminino, porém os efeitos do TF parecem ser superiores. Levando em consideração que a carga mecânica gerada pelo TF age também em tecidos não esqueléticos, concluímos que TF pode ser intervenção sistêmica para osteoporose. Esses resultados adicionam novas informações à literatura sobre terapêuticas preventivas para osteoporose e fornecem informações relevantes para estudos pré-clínicos. / The association of aging with osteoporosis results in an increased number of fractures. In these fractures, the femoral neck is involved in 75% of affected women and is one of the most dramatic possible consequences. The aim of this study was to prevent female osteoporosis using strength training (ST), raloxifene (Ral) or a combination of ST plus Ral during the natural female aging process, specifically in the periestropause period. For 120 total days, aging female Wistar rats at 18-21 months of age performed ST on three times per week, and Ral was administered daily by gavage (1mg/kg/day). Bone microarchitecture, areal bone mineral density (aBMD), bone strength of the femoral neck, immunohistochemistry, western blotting (p-ERα and TRAP) and RT-PCR were assessed. We found that the treatments modulate the bone remodeling cycle in different ways. Both ST and Ral treatment resulted in improved bone microarchitecture in the femoral neck of rats in late periestropause. However, only ST improved cortical microarchitecture and bone strength in the femoral neck. In addition, ST stimulated mRNA levels of osteoclastic and osteoblastic markers, while Ral decreased mRNA levels of osteoclastic markers. The combined ST plus Ral therapy increased osteoblastic markers and decreased osteoclast markers. In this way, we suggest that SF, the use of Ral or the association of ST and Ral during periestropause are valid interventions in the prevention of osteoporosis due to female reproductive aging, but the effects of ST seem to be superior, taking into account that the mechanical load generated by ST also acts on nonskeletal tissues, we conclude that ST can be a systemic intervention for osteoporosis. These results add new information to the literature on preventive therapies for osteoporosis and provide relevant information for preclinical studies.

Submitted by Etelvina Domingos (etelvina.domingos@ufpe.br) on 2015-03-03T19:50:33Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Tese Thatiana Stamford-Arnaud.pdf: 4238948 bytes, checksum: cc5572bb63cc1af251398ed4dd44cdd8 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-03-03T19:50:33Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Tese Thatiana Stamford-Arnaud.pdf: 4238948 bytes, checksum: cc5572bb63cc1af251398ed4dd44cdd8 (MD5) Previous issue date: 2012-09 / CNPq / O desenvolvimento de novos materiais baseados no uso da quitosana, a serem empregados em aplicações tecnológicas e biomédicas, é um campo de pesquisa que tem despertado grande interesse. Partículas nanométricas de quitosana têm sido utilizadas com eficiência como carreadores de fármacos, e recentemente, estão sendo estudadas como funcionalizantes de marcadores tumorais. Alguns trabalhos relatam a incorporação de compostos fluorescentes, tais como o FITC (Isotiocianato de Fluoresceína) em nanopartículas de quitosana para a marcação de cultura de células neoplásicas. No entanto, os fluoróforos orgânicos apresentam elevada fotoinstabilidade, além de alto grau de toxicidade em relação a sistemas biológicos. Portanto, o presente trabalho propõe a síntese de quantum dots de semicondutores e sua funcionalização com nanopartículas de cloridrato de quitosana (NCQ) obtidas através do método de gelificação iônica com o tripolifosfato de pentasódio (TPP). Para saber qual a NCQ ideal para esta funcionalização foi feito um estudo preliminar variando o grau de desacetilação e despolimerização a fim de obter nanopartículas com propriedades específicas para a aplicabilidade sugerida no presente trabalho. As técnicas utilizadas para obter a caracterização estrutural, grau de desacetilação e despolimerização das quitosanas foram respectivamente: espectroscopia vibracional na região do infravermelho, análise elementar / ressonância magnética nuclear e medidas de viscosidade. A caracterização morfológica das nanopartículas de quitosana e a determinação do tamanho médio das partículas foram realizadas através da microscopia eletrônica de transmissão (MET) e por medidas de espalhamento dinâmico de luz (DLS), respectivamente. A estabilidade do nanocompósito foi verificada através de medidas de Potencial Zeta. Foram feitos testes de biocompatibilidade dos nanocompósitos através da membrana corialantóide do ovo e pelo método do MTT. A marcação deste nanocompósito inédito em células neoplásicas pulmonares (linhagem NCI-H292) foi observada pela microscopia de fluorescência. Os resultados obtidos comprovaram que o CdS passivado com Cd(OH) e funcionalizado com NCQ na proporção de 50:1 conseguiu marcar culturas de células de câncer de pulmão. Os testes realizados com as membranas corialantóide do ovo sugeriram que o CdS e o CdS/Cd(OH)2 são irritantes. No entanto, o método de MTT mostrou que o CdS/Cd(OH)2, as NCQ e o NC não apresentam atividade citotóxica.

Orientador: Cláudio Aparecido Casatti / Resumo: As teneurinas (Tens) são proteínas transmembrana do tipo II, constituídas de quatro membros homólogos (Ten-1-4). Estas proteínas são expressas principalmente durante a neurogênese do sistema nervoso central (SNC) e estão envolvidas primariamente no estabelecimento dos circuitos neuronais. Tens apresentam vários sítios de clivagens intracelular e extracelular que resultam em peptídeos bioativos, destacando-se os peptídeos associados aos terminais carboxila das teneurinas (Teneurin C-terminal-Associated Peptides, TCAPs). As latrofilinas (LPHN1-3) representam receptores associados à proteína G, sendo os principais receptores endógenos das Tens. A interação da Ten-2 com a LPHN-1 resulta na modulação nos níveis de cálcio intracelular, fato este que pode estar desbalanceado durante episódios epileptogênicos. O principal propósito deste estudo foi verificar possíveis alterações na imunorreatividade e na expressão gênica da Ten-2 no SNC em um modelo de epilepsia induzida por cloreto de lítio-cloridrato de pilocarpina em ratos adultos. Adicionalmente, as expressões gênicas do TCAP-2 e LPHN1 também foram analisadas, visto que são as principais proteínas correlacionadas à Ten-2. Para isto, ratos adultos (Rattus norvegicus; n=49) foram submetidos a indução de status epilepticus (SE) com cloreto de lítio (127 mg/kg) e cloridrato de pilocarpina (40 mg/kg) e divididos em grupos controles, grupos 2, 5 e 14 dias após SE e grupos epilepsia crônica (35 e 75 dias). Amostras do SNC destes animais... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Teneurins (Tens) are a type II transmembrane protein family composed of four homologous members (Ten-1-4). These proteins are primarily present in the central nervous system (CNS) during neurogenesis and exert an important role in the development and establishment of neuronal circuits. Tens have several intra- and extracellular cleavage sites, originating bioactive peptides, such as the carboxyl-terminal peptides named Teneurin C-terminal-Associated Peptides (TCAPs). Latrophilins (LPHN1-3) represent G protein-coupled receptors and are considered the main endogenous receptors for Tens. The Ten-2-LPHN-1interaction results in intracellular calcium modulation in neurons and this system can be changed during epilepsy induction. The main purpose of this study was to verify possible alterations in immunoreactivity and gene expression of Ten-2 in the CNS from an adult rat model of lithium chloridepilocarpine-induced epilepsy. In addition, TCAP-2 and LHPN1 gene expressions were also analyzed, as they are the main Ten-2 related proteins. For this, adult male (Rattus norvegicus; n = 49) were submitted to status epilepticus (SE) induced by intraperitoneal administration of lithium chloride (127 mg/kg) and pilocarpine hydrochloride (40 mg/kg). Subsequently, the animals were divided into control groups, 2-, 5- and 14-day groups after SE, as well as chronic epilepsy group (35-75 days). Samples were submitted to immunohistochemistry technique to identify Teneurin-2-like immunoreactive (Ten-2... (Complete abstract click electronic access below) / Doutor

Em julho de 2008, a ANVISA publicou um informe técnico esclarecendo um item importante da RE nº 1 (2005), que trata sobre os estudos de estabilidade de medicamentos. Este documento originou uma nova RDC de nº 58, publicada em dezembro de 2013, a qual estabelece limites para produtos de degradação em medicamentos. O objetivo do presente trabalho foi avaliar o comportamento do antineoplástico cloridrato de doxorrubicina frente a condições de decomposição (hidrólise ácida, básica, oxidação, temperatura e fotólise), a fim de se determinar suas principais vias de degradação e também elucidar as estruturas de seus principais produtos de degradação. Para isso foi desenvolvido e validado um método indicativo de estabilidade por HPLC-DAD-MS, o qual utiliza como fase estacionária uma coluna Luna C18(2) (150 mm x 3,0 mm, µm) com gradiente de fase móvel de tampão formiato de amônio 5 mmoles.L-1 pH 3 e metanol e fluxo de 0,3 mL.min-1. Ao longo do estudo foram encontrados diversos produtos de degradação, dentre eles a 7- deoxidehidrodoxorrubicinona, originada por hidrólise ácida e também o produto da degradação térmica de m/z 530, o qual foi encontrado nas análises do medicamento após expirado seu prazo de validade. Além disso, a avaliação da toxicidade in vitro de amostras contendo produtos de degradação de origem térmica indicou atividade citotóxica para células mononucleares. / ANVISA has published in July 2008, a technical sheet expaining an important item of the RE No. 1 (2005), which describes drugs stability studies. This document originated a new RDC No. 58, published in December 2013, which sets thresholds for degradation products in pharmaceuticals. The aim of this study was to evaluate the behavior for the antineoplastic doxorubicin when exposed to stress conditions (acid and base hydrolysis, oxidaton, photolysis and temperature) in order to determine the major pathaways of degradation and also to elucidate the stuctures of their main degradation products. To this was developed and validated a target stability indicatinf method by HPLC-DAD-MS, with Luna C18 (2) (150 mm x 3.0 mm. 3 µm) column as stationary phase and a mobile phase gradient composed of ammonium formate buffer 5 mmoles.L-1 and pH 3 and metanol with flow of 0.3 ml min-1. Throughout the study many degradation products was discovered, among them 7- deoxydehydrodoxorubicinone, formed by acid hydrolysis and also the main product of termal decomposition of m/z 530, wich was found in the analyzes of the medicine after the expiry of its validity were found. Furthermore, evaluation of the in vitro toxicity of samples containing degradation products of thermal decomposition was found to be citotoxic for mononuclear cells.

O estudo teve como objetivos avaliar a melhora precoce em uma e duas semanas no tratamento com quatro diferentes antidepressivos e placebo, assim como avaliar as medidas de acurácia da melhora precoce como preditor de resposta e remissão em oito semanas de tratamento em pacientes com TDM. Poucos estudos fizeram essa comparação. Para a análise foram utilizadas amostras de bancos de dados de quatro ensaios clínicos com dados de resposta ao tratamento com sertralina (n=50), venlafaxina (n=67), mirtazapina (n=28), fluoxetina (n=17), placebo (n=42). Todos pacientes foram avaliados pela escala de avaliação de Hamilton de 17 itens ao início do tratamento e após uma, duas e oito semanas. A ocorrência da melhora precoce foi avaliada de seis formas, utilizando-se os pontos de corte sugeridos pelo relatório da força tarefa da ISBD para avaliação de curso e desfecho. As variáveis relativas à melhora precoce estão relacionadas a seguir: (a) melhora precoce em uma semana >= 25%; (b) melhora precoce em uma semana >= 25% e < 50%; (c) melhora precoce em uma semana >= 50%; (d) melhora precoce em duas semanas >= 25%; (d) melhora precoce em duas semanas >= 25% e < 50%; (f) melhora precoce em duas semanas >= 50%. As variáveis de desfecho testadas quanto a associação com melhora precoce foram duas: (a) resposta em oito semanas (melhora >= 50%); (b) remissão em oito semanas (HAM-D-17 <= 7). Para cada par de variáveis foram calculados o valor preditivo positivo, valor preditivo negativo, sensibilidade, especificidade e acurácia. A associação foi testada pelo teste qui-quadrado de Pearson ou pelo teste exato de Fisher. Em todos os grupos houve porcentagem considerável de pacientes que apresentaram melhora precoce em uma ou duas semanas, com destaque para mirtazapina, em que 53,57% dos pacientes apresentaram algum tipo de melhora precoce em uma semana e 71,43% dos pacientes apresentaram melhora precoce em duas semanas. Ao final de duas semanas o grupo que apresentou maior taxa de melhora precoce foi o grupo tratado com venlafaxina (73,13%). Foi encontrada associação da melhora precoce em uma semana com resposta em oito semanas ao nível de significância de 5% no grupo tratado com mirtazapina e no grupo que reúne todos antidepressivos. No grupo tratado com mirtazapina a melhora precoce maior ou igual a 25% tem alto valor preditivo positivo (0,94), porém baixo valor preditivo negativo (0,58). A melhora precoce em uma semana está associada à remissão em oito semanas nos tratamentos com venlafaxina e mirtazapina. Os resultados mais consistentes ocorreram no teste da associação entre melhora precoce em duas semanas e resposta em oito semanas, na qual foi encontrada associação entre as variáveis em todos os antidepressivos (exceção à fluoxetina). A melhora precoce com Mirtazapina foi a que apresentou o maior valor preditivo positivo e a melhor medida de acurácia, de 0,86, resultado mais consistente em toda a amostra analisada. Com placebo foi encontrada associação entre melhora precoce maior que 50% e resposta em oito semanas. O baixo valor preditivo positivo indica que essa melhora sustenta-se em oito semanas menos do que nos grupos tratados com antidepressivo. O valor preditivo negativo foi de 0,81, o maior entre todos os grupos, significando que quando há melhora com placebo, em geral ela ocorre em até duas semanas. Nos testes da melhora precoce em duas semanas como preditor de remissão foram encontrados resultados mais significativos na melhora precoce maior que 50% com diferentes acurácias em cada grupo. O antidepressivo com resultados mais robustos foi a mirtazapina, com uma acurácia de 0,86. Tanto no grupo tratado com mirtazapina quanto no grupo tratado sertralina tivemos altos valores preditivos negativos, respectivamente 0,89 e 0,83, indicando que ausência de melhora rápida maior que 50% diminui muito as chances de remissão / This study aimed to evaluate the early improvement in one and two weeks\' treatment with four different antidepressants and placebo, as well as evaluate the measures of accuracy of early improvement as a predictor response and remission in eight weeks of treatment with TDM patients. Few studies have done this comparison. For this analysis, data samples from four clinical trials with treatment response with sertraline (n = 50), venlafaxine (n = 67), mirtazapine (n = 28), fluoxetine (n = 17), placebo (n = 42). All patients were evaluated at baseline on the 17 item Hamilton Rating Scale of Depression (HAM-D 17) in the begging of the treatment and after one, two and eight weeks. The occurrence of early improvement was evaluated in six ways, using the cut-off points suggested by the ISBD task force report for course and outcome evaluation. The variables related to early improvement are listed below: (a) early improvement in one week >= 25%; (b) early improvement in one week >= 25% and < 50%; (c) early improvement in one week >= 50%; (d) early improvement in two weeks >= 25%; (d) early improvement in two weeks >= 25% and < 50%; (f) early improvement in two weeks >= 50%. The outcome variables tested in association with early improvement were two: (a) response at eight weeks (improvement >= 50%); (B) remission in eight weeks (HAM-D-17 <= 7). For each pair of variables were calculated the positive predictive value, negative predictive value, sensitivity, specificity and accuracy. The association was tested by Pearson\'s chi-square test or by Fisher\'s exact test. In all groups, there was considerable percentage of patients that achieved early improvement in one or two weeks, especially mirtazapine, in which 53.57% of the patients achieved early improvement in one week and 71.43% of the patients achieved early improvement in two weeks. At the end of two weeks the group that presented the highest rate of early improvement was the group treated with venlafaxine (73.13%). We found an association of early improvement in one week with an 8-week response at a significance level of 5% in the mirtazapine group. In the group treated with mirtazapine, early improvement greater than or equal 25% had high PPV (0.94), but low NPV (0.58). The early improvement in 1 week was associated to the 8 weeks remission on treatments with venlafaxine and mirtazapine. The most consistent results occurred on the association test between early improvement in two weeks and response in eight weeks, where an association between variables in all antidepressants (except fluoxetine) was found. Mirtazapine was the antidepressant that presented the highest VPP and the best measures of accuracy, of 0,86, the most consistent of all sample analyzed. With placebo, an association was found between early improvement higher than 50% and response in eight weeks. The low VPP indicates that this improvement sustains itself in eight weeks less than groups treated with antidepressant. VPP was 0,81, the highest among all groups, meaning that when there is improvement with placebo, in general it occurs in up to two weeks. Less robust results were found for the early improvement in two weeks as a remission predictor. In the tests of early improvement in two weeks as a predictor of remission, more significant results were found in early improvement higher than 50% with different accuracies in each group. The antidepressant with the most robust results was mirtazapine, with an accuracy of 0,86. Both in the group treated with mirtazapine and the one treated with sertraline, we had high VPN, 0,89 and 0,83 respectively, indicating that the lack of quick improvement higher than 50% diminishes the chances of remission significantly

A avaliação da classe biofarmacêutica dos fármacos assume importância na política de medicamentos genéricos, já que as características de solubilidade e permeabilidade de um fármaco, conforme definidas pelo Sistema de Classificação Biofarmacêutica (SCB), constituem critério essencial para bioisenção na obtenção de registro de genéricos. O propósito do trabalho foi o de determinar a classe biofarmacêutica dos fármacos benzilato de anlodipino, fluconazol e cloridrato de fluoxetina, por meio da determinação de seus parâmetros de solubilidade e permeabilidade. Para o teste de solubilidade, foram desenvolvidos e validados métodos para a quantificação do benzilato de anlodipino, fluconazol e cloridrato de fluoxetina em água e nos tampões farmacopéicos pH 1,2; pH 4,5;pH 6,8 e 7,5. O estudo de solubilidade foi realizado pelo método shake flask num período de 72 horas de agitação a 37°C. A maior dose comercializada no mercado é de 10 mg, 200 mg e 20 mg respectivamente para o besilato de anlodipino, fluconazol e cloridrato de fluoxetina. Os valores de solubilidade para o besilato de anlodipino nos meios avaliados foram de 0,88 a 2,35 mg/mL enquanto intervalo da razão dose: solubilidade (D: S) foi de 4,24 mL a 11,36 mL. Para o fluconazol os valores de solubilidade foram: 8,22 a 14,4 mg/mL, e o intervalo da razão D: S foram de 13,38 mL a 24,33 mL. Já para o cloridrato de fluoxetina a solubilidade foi de 5,12 a 44,36 mg/mL, e o intervalo razão D: S foram de 0,45 a 3,91 mL. De acordo com o SCB, para classifacar um fármaco como de alta solubilidade a dose mais alta cormecializada do fármaco deve ser solúvel em 250 mL de meio aquoso na faixa de pH de 1 a 7,5 a 37º C e um fármaco é considerado como de alta permeabilidade quando a sua fração absorvida seja &#8805; 90%. De acordo com esse critério, ambos os fármacos apresentam alta solubilidade. A avaliação da permeabilidade dos fármacos foi realizada por meio da determinação do fluxo de fármaco através de segmentos intestinais de ratos, isolados e contidos em câmaras de difusão vertical da plataforma manual para testes de permeabilidade. Os valores de permeabilidade aparente (Papp) obtidos nos experimentos indicam que o besilato de anlodipino e o fluconazol são fármacos de baixa permeabilidade, portanto, classe III e o cloridrato de fluoxetina alta permeabilidade, classe I. / The Biopharmaceutical Classification System (BCS) concept was established by Amidon and co-workers (1995) and BCS allows expectations regarding correlation between in vitro dissolution data and in vivo bioavailability data. According to the BCS, three major factors govern drug bioavailability: the drug aqueous solubility, the ability of the drug molecules to permeate biologic membranes and drug dissolution from the dosage form. Solubility criteria defined by the FDA to classify a drug as highly soluble requires the highest dose strength to be soluble in 250 mL of aqueous media over the pH range of 1-7.5 at 37°C and a drug is considered with high permeability when its fraction absorbed is &#8805; 90%. The purpose of this study was to evaluate the solubility and permeability of amlodipine benzylate, fluconazole and fluoxetine hidrochoride in order to determine them BCS class. The solubility study was performed using the drug over a 72 hours period of agitation as the shake flask method at 37 °C. The results from solubility values are given in mg/mL and dose: solubility ratio is given in mL. The highest dose marketed is 10 mg, 200 mg and 20 mg, respectively for the amlodipine besylate, fluconazole and fluoxetine hydrochloride. The solubility values for the amlodipine besylate in the tested aqueous media range from 0.88 to 2.35 mg/mL, while dose solubility ratio (D: S) values range from 4.24 to 11.36 mL. The values for fluconazole solubility were 8.22 to 14.4 mg/mL, and the D: S was 13.38 to 24.33 mL. The fluoxetine hydrochloride solubility is range from 5.12 to 44.36 mg/mL, and the ratio D: S from 0.45 to 3.91 mL. According to BCS all the drugs have high solubility. The evaluation of the drugs permeability was performed by determining the drug flow through the rat intestinal segments, isolated and contained in vertical diffusion chambers platform for manual testing permeability. The apparent permeability values (Papp) obtained in the experiments indicate that the amlodipine besylate and fluconazole are low permeability drugs and fluoxetine hydrochloride high permeability. Considering Solubility and permeability assay, amlodipine besylate and fluconazole are Class III and fluoxetine hydrochloride is Class I.

O estudo teve como objetivos avaliar a melhora precoce em uma e duas semanas no tratamento com quatro diferentes antidepressivos e placebo, assim como avaliar as medidas de acurácia da melhora precoce como preditor de resposta e remissão em oito semanas de tratamento em pacientes com TDM. Poucos estudos fizeram essa comparação. Para a análise foram utilizadas amostras de bancos de dados de quatro ensaios clínicos com dados de resposta ao tratamento com sertralina (n=50), venlafaxina (n=67), mirtazapina (n=28), fluoxetina (n=17), placebo (n=42). Todos pacientes foram avaliados pela escala de avaliação de Hamilton de 17 itens ao início do tratamento e após uma, duas e oito semanas. A ocorrência da melhora precoce foi avaliada de seis formas, utilizando-se os pontos de corte sugeridos pelo relatório da força tarefa da ISBD para avaliação de curso e desfecho. As variáveis relativas à melhora precoce estão relacionadas a seguir: (a) melhora precoce em uma semana >= 25%; (b) melhora precoce em uma semana >= 25% e < 50%; (c) melhora precoce em uma semana >= 50%; (d) melhora precoce em duas semanas >= 25%; (d) melhora precoce em duas semanas >= 25% e < 50%; (f) melhora precoce em duas semanas >= 50%. As variáveis de desfecho testadas quanto a associação com melhora precoce foram duas: (a) resposta em oito semanas (melhora >= 50%); (b) remissão em oito semanas (HAM-D-17 <= 7). Para cada par de variáveis foram calculados o valor preditivo positivo, valor preditivo negativo, sensibilidade, especificidade e acurácia. A associação foi testada pelo teste qui-quadrado de Pearson ou pelo teste exato de Fisher. Em todos os grupos houve porcentagem considerável de pacientes que apresentaram melhora precoce em uma ou duas semanas, com destaque para mirtazapina, em que 53,57% dos pacientes apresentaram algum tipo de melhora precoce em uma semana e 71,43% dos pacientes apresentaram melhora precoce em duas semanas. Ao final de duas semanas o grupo que apresentou maior taxa de melhora precoce foi o grupo tratado com venlafaxina (73,13%). Foi encontrada associação da melhora precoce em uma semana com resposta em oito semanas ao nível de significância de 5% no grupo tratado com mirtazapina e no grupo que reúne todos antidepressivos. No grupo tratado com mirtazapina a melhora precoce maior ou igual a 25% tem alto valor preditivo positivo (0,94), porém baixo valor preditivo negativo (0,58). A melhora precoce em uma semana está associada à remissão em oito semanas nos tratamentos com venlafaxina e mirtazapina. Os resultados mais consistentes ocorreram no teste da associação entre melhora precoce em duas semanas e resposta em oito semanas, na qual foi encontrada associação entre as variáveis em todos os antidepressivos (exceção à fluoxetina). A melhora precoce com Mirtazapina foi a que apresentou o maior valor preditivo positivo e a melhor medida de acurácia, de 0,86, resultado mais consistente em toda a amostra analisada. Com placebo foi encontrada associação entre melhora precoce maior que 50% e resposta em oito semanas. O baixo valor preditivo positivo indica que essa melhora sustenta-se em oito semanas menos do que nos grupos tratados com antidepressivo. O valor preditivo negativo foi de 0,81, o maior entre todos os grupos, significando que quando há melhora com placebo, em geral ela ocorre em até duas semanas. Nos testes da melhora precoce em duas semanas como preditor de remissão foram encontrados resultados mais significativos na melhora precoce maior que 50% com diferentes acurácias em cada grupo. O antidepressivo com resultados mais robustos foi a mirtazapina, com uma acurácia de 0,86. Tanto no grupo tratado com mirtazapina quanto no grupo tratado sertralina tivemos altos valores preditivos negativos, respectivamente 0,89 e 0,83, indicando que ausência de melhora rápida maior que 50% diminui muito as chances de remissão / This study aimed to evaluate the early improvement in one and two weeks\' treatment with four different antidepressants and placebo, as well as evaluate the measures of accuracy of early improvement as a predictor response and remission in eight weeks of treatment with TDM patients. Few studies have done this comparison. For this analysis, data samples from four clinical trials with treatment response with sertraline (n = 50), venlafaxine (n = 67), mirtazapine (n = 28), fluoxetine (n = 17), placebo (n = 42). All patients were evaluated at baseline on the 17 item Hamilton Rating Scale of Depression (HAM-D 17) in the begging of the treatment and after one, two and eight weeks. The occurrence of early improvement was evaluated in six ways, using the cut-off points suggested by the ISBD task force report for course and outcome evaluation. The variables related to early improvement are listed below: (a) early improvement in one week >= 25%; (b) early improvement in one week >= 25% and < 50%; (c) early improvement in one week >= 50%; (d) early improvement in two weeks >= 25%; (d) early improvement in two weeks >= 25% and < 50%; (f) early improvement in two weeks >= 50%. The outcome variables tested in association with early improvement were two: (a) response at eight weeks (improvement >= 50%); (B) remission in eight weeks (HAM-D-17 <= 7). For each pair of variables were calculated the positive predictive value, negative predictive value, sensitivity, specificity and accuracy. The association was tested by Pearson\'s chi-square test or by Fisher\'s exact test. In all groups, there was considerable percentage of patients that achieved early improvement in one or two weeks, especially mirtazapine, in which 53.57% of the patients achieved early improvement in one week and 71.43% of the patients achieved early improvement in two weeks. At the end of two weeks the group that presented the highest rate of early improvement was the group treated with venlafaxine (73.13%). We found an association of early improvement in one week with an 8-week response at a significance level of 5% in the mirtazapine group. In the group treated with mirtazapine, early improvement greater than or equal 25% had high PPV (0.94), but low NPV (0.58). The early improvement in 1 week was associated to the 8 weeks remission on treatments with venlafaxine and mirtazapine. The most consistent results occurred on the association test between early improvement in two weeks and response in eight weeks, where an association between variables in all antidepressants (except fluoxetine) was found. Mirtazapine was the antidepressant that presented the highest VPP and the best measures of accuracy, of 0,86, the most consistent of all sample analyzed. With placebo, an association was found between early improvement higher than 50% and response in eight weeks. The low VPP indicates that this improvement sustains itself in eight weeks less than groups treated with antidepressant. VPP was 0,81, the highest among all groups, meaning that when there is improvement with placebo, in general it occurs in up to two weeks. Less robust results were found for the early improvement in two weeks as a remission predictor. In the tests of early improvement in two weeks as a predictor of remission, more significant results were found in early improvement higher than 50% with different accuracies in each group. The antidepressant with the most robust results was mirtazapine, with an accuracy of 0,86. Both in the group treated with mirtazapine and the one treated with sertraline, we had high VPN, 0,89 and 0,83 respectively, indicating that the lack of quick improvement higher than 50% diminishes the chances of remission significantly

Orientador: Fabio Furlan Ferreira / Dissertação (mestrado) - Universidade Federal do ABC, Programa de Pós-Graduação em Nanociências e Materiais Avançados, 2013

A avaliação da classe biofarmacêutica dos fármacos assume importância na política de medicamentos genéricos, já que as características de solubilidade e permeabilidade de um fármaco, conforme definidas pelo Sistema de Classificação Biofarmacêutica (SCB), constituem critério essencial para bioisenção na obtenção de registro de genéricos. O propósito do trabalho foi o de determinar a classe biofarmacêutica dos fármacos benzilato de anlodipino, fluconazol e cloridrato de fluoxetina, por meio da determinação de seus parâmetros de solubilidade e permeabilidade. Para o teste de solubilidade, foram desenvolvidos e validados métodos para a quantificação do benzilato de anlodipino, fluconazol e cloridrato de fluoxetina em água e nos tampões farmacopéicos pH 1,2; pH 4,5;pH 6,8 e 7,5. O estudo de solubilidade foi realizado pelo método shake flask num período de 72 horas de agitação a 37°C. A maior dose comercializada no mercado é de 10 mg, 200 mg e 20 mg respectivamente para o besilato de anlodipino, fluconazol e cloridrato de fluoxetina. Os valores de solubilidade para o besilato de anlodipino nos meios avaliados foram de 0,88 a 2,35 mg/mL enquanto intervalo da razão dose: solubilidade (D: S) foi de 4,24 mL a 11,36 mL. Para o fluconazol os valores de solubilidade foram: 8,22 a 14,4 mg/mL, e o intervalo da razão D: S foram de 13,38 mL a 24,33 mL. Já para o cloridrato de fluoxetina a solubilidade foi de 5,12 a 44,36 mg/mL, e o intervalo razão D: S foram de 0,45 a 3,91 mL. De acordo com o SCB, para classifacar um fármaco como de alta solubilidade a dose mais alta cormecializada do fármaco deve ser solúvel em 250 mL de meio aquoso na faixa de pH de 1 a 7,5 a 37º C e um fármaco é considerado como de alta permeabilidade quando a sua fração absorvida seja &#8805; 90%. De acordo com esse critério, ambos os fármacos apresentam alta solubilidade. A avaliação da permeabilidade dos fármacos foi realizada por meio da determinação do fluxo de fármaco através de segmentos intestinais de ratos, isolados e contidos em câmaras de difusão vertical da plataforma manual para testes de permeabilidade. Os valores de permeabilidade aparente (Papp) obtidos nos experimentos indicam que o besilato de anlodipino e o fluconazol são fármacos de baixa permeabilidade, portanto, classe III e o cloridrato de fluoxetina alta permeabilidade, classe I. / The Biopharmaceutical Classification System (BCS) concept was established by Amidon and co-workers (1995) and BCS allows expectations regarding correlation between in vitro dissolution data and in vivo bioavailability data. According to the BCS, three major factors govern drug bioavailability: the drug aqueous solubility, the ability of the drug molecules to permeate biologic membranes and drug dissolution from the dosage form. Solubility criteria defined by the FDA to classify a drug as highly soluble requires the highest dose strength to be soluble in 250 mL of aqueous media over the pH range of 1-7.5 at 37°C and a drug is considered with high permeability when its fraction absorbed is &#8805; 90%. The purpose of this study was to evaluate the solubility and permeability of amlodipine benzylate, fluconazole and fluoxetine hidrochoride in order to determine them BCS class. The solubility study was performed using the drug over a 72 hours period of agitation as the shake flask method at 37 °C. The results from solubility values are given in mg/mL and dose: solubility ratio is given in mL. The highest dose marketed is 10 mg, 200 mg and 20 mg, respectively for the amlodipine besylate, fluconazole and fluoxetine hydrochloride. The solubility values for the amlodipine besylate in the tested aqueous media range from 0.88 to 2.35 mg/mL, while dose solubility ratio (D: S) values range from 4.24 to 11.36 mL. The values for fluconazole solubility were 8.22 to 14.4 mg/mL, and the D: S was 13.38 to 24.33 mL. The fluoxetine hydrochloride solubility is range from 5.12 to 44.36 mg/mL, and the ratio D: S from 0.45 to 3.91 mL. According to BCS all the drugs have high solubility. The evaluation of the drugs permeability was performed by determining the drug flow through the rat intestinal segments, isolated and contained in vertical diffusion chambers platform for manual testing permeability. The apparent permeability values (Papp) obtained in the experiments indicate that the amlodipine besylate and fluconazole are low permeability drugs and fluoxetine hydrochloride high permeability. Considering Solubility and permeability assay, amlodipine besylate and fluconazole are Class III and fluoxetine hydrochloride is Class I.