A Hemofilia B (HB) é uma doença hemorrágica causada pela redução ou ausência da atividade do Fator IX da coagulação (FIX), devido a mutações no gene que codifica a proteína. O padrão de herança é recessivo ligado ao sexo. O FIX ativado, em complexo com o fator VIII (FVIII) ativado, forma o complexo Xase intrínseco, o qual leva à ativação do fator X (FX). O FX ativado transforma a protrombina em trombina, a qual converte fibrinogênio em fibrina, formando o coágulo sanguíneo. O gene do FIX localiza-se no cromossomo Xq27.1, ele compreende 33kb e está organizado em 8 éxons (a-h). Existem 1.094 mutações descritas que resultam em hemofilia B nas formas grave, moderada ou leve, sendo que mais da metade dessas mutações estão associadas à forma grave da hemofilia B. O presente estudo tem por objetivo geral a caracterização molecular das mutações em pacientes diagnosticados com hemofilia B residentes no Rio Grande do Sul. Esse estudo das mutações possibilita uma melhor compreensão da genética molecular da doença na população estudada; fornece ferramentas importantes para análises bioquímicas e predição de alterações na estrutura tridimensional da molécula do FIX e melhora o entendimento da relação genótipo/fenótipo. Um total de 52 pacientes masculinos com hemofilia B está incluído no estudo. A estratégia utilizada para a detecção de mutações na hemofilia B foi iniciada pela investigação da presença de grandes deleções, utilizando-se a técnica de PCR. Não foram encontradas, porém, quaisquer grandes deleções. A seguir, foi feito o sequenciamento direto dos 8 éxons do gene do fator IX e suas regiões flanqueadoras. Os produtos de PCR foram purificados para o sequenciamento e, após, essas amostras foram encaminhadas a uma empresa terceirizada para o sequenciamento. Serão apresentados resultados dos éxons 1 a 8, nos quais foram encontradas 19 diferentes mutações, sendo 15 mutações de sentido trocado, 1 pequena deleção de dois nucleotídeos e 3 mutações sem sentido. Esses resultados foram comparados com as informações existentes no banco de dados mundial e estudos específicos anteriores desenvolvidos no Brasil, Argentina e México. / Hemophilia B (HB) is a hemorrhagic disorder caused by the reduction or absence of activity from the coagulation Factor IX (FIX), due to mutations in the protein encoding gene. The pattern of inheritance is sex-linked recessive. The activated FIX, along with the activated Factor VIII (FVIII), originates the intrinsic Xase complex, which leads to the activation of Factor X (FX). The activated FX transforms prothrombin into thrombin, which converts fibrinogen into fibrin, resulting in blood clot. The FIX gene is located on chromosome Xq27.1, comprises 33kb and is arranged in 8 exons (a-h). There are 1,094 described mutations that result in Hemophilia B in its severe, moderate or mild forms, and more than half of these mutations are associated with Hemophilia B’s severe form. The overall purpose of the present study is to present the molecular characterization of mutations in patients diagnosed with Hemophilia B who are residents in Rio Grande do Sul. This study on mutations allows a better understanding of molecular genetics of the disease in the analyzed population; it also provides important tools for biochemical analyses and for the prediction of changes in the three-dimensional structure of the FIX molecule, and it improves the understanding of the genotype/phenotype relationship. A total of 52 male patients diagnosed with Hemophilia B, is included in the study. The strategy used to detect mutations in Hemophilia B was first to examine the presence of major deletions, using PCR methods. No large deletions, however, were found. Afterwards, we performed the direct sequencing of the 8 exons of the Factor IX gene and its flanking regions. The PCR products were purified for the sequencing process, and then these samples were sent to a third-party company for sequencing. The results for exons 1 to 8 are presented; we found 19 different mutations, from which 15 are missense mutations, 1 is a small deletion of two nucleotides and 3 are non-sense mutations. These results were compared with those of the world database and specific previous studies performed in Brazil, Argentina and Mexico.

A borracha natural é uma matéria-prima importante na fabricação de urna variedade de artefatos. Atualmente, o Estado de São Paulo é o maior produtor de borracha natural do país. Para as indústrias de transformação de materiais poliméricos é importante que a matéria-prima tenha qualidade e uniformidade. Neste sentido, esse trabalho avaliou as variações intra e interclonais e os efeitos do tipo de coagulação e do porta-enxerto nas propriedades da borracha natural, visando à avaliação da uniformidade da mesma. Foram estudados diferentes clones de seringueira como o RRIM 600, IAN 873 e GT 1. O projeto foi desenvolvido em colaboração com o Instituto Agronômico de Campinas (IAC), que vem avaliando a interação genótipo versus ambiente de clones seringueira [Hevea brasilienses (Willd. Ex Adr. de Juss.) Muell. Arg.] recomendados para o plantio no Estado de São Paulo. A avaliação da borracha natural foi realizada através de ensaios padrões e técnicas de espectroscopia na região do infravermelho, calorimetria diferencial de varredura (DSC), análise termogravimétrica (TG), análise termo dinâmico-mecânica (DMTA) e nanoindentação. Os resultados mostraram que as propriedades da borracha são uniformes dentro de um mesmo clone. Já o estudo da variação interclonal das propriedades avaliadas mostrou que existem diferenças significativas entre as borrachas dos clones para todas as propriedades estudadas. As propriedades da borracha são uniformes independentemente do porta-enxerto (RRIM 600, PB 235, SNS, GT 1, IAN 873), utilizado nos clones, com exceção da viscosidade Mooney. No estudo do efeito dos tratamentos de estocagem e coagulação, os resultados mostraram que a coagulação química do látex resulta em borrachas com altos valores de plasticidade e viscosidade. Já para as amostras coaguladas espontaneamente, observou-se que aquelas estocadas por períodos não superiores a 7 dias apresentaram melhores propriedades de plasticidade, viscosidade e PRI, de acordo com as normas da ABNT e da literatura internacional. No estudo das propriedades da borracha natural via técnica de nanoindentação, concluiu-se que a técnica é uma ferramenta que deve ser melhor explorada para a determinação das propriedades da borracha em nanoeseala. De uma forma geral, o trabalho desenvolvido nesta tese de doutorado apresenta resultados inéditos de um estudo sistemático sobre a variação das propriedades da borracha natural e vem contribuir com mais uma etapa do estudo que vem sendo feito pela Embrapa e pelo IAC de avaliação dos aspectos agronômicos da seringueira e das propriedades do produto pós-colheita / Natural rubber is an important raw material used for manufacturing a large variety of products. Nowadays the state of São Paulo is the largest producer of natural rubber in Brazil. Polymeric material industries need raw materiais with high quality and uniformity. In this sense, the proposal of this work was to study and evaluate the properties of natural rubber in order to assess the quality of the product. In the study reported here, the intra and inter dona! variations were analyzed systematically. In addition, the effect of rootstocks and methods of coagulation on the properties of natural rubber were investigated. This project was developed in collaboration with Agronomic Institute of Campinas that investigates the agronomic aspects of rubber tree [Hevea brasilienses (Willd. Ex Adr. de Juss.) Muell. Arg.] clones for wide-scale plantation in various regions of São Paulo State. The evaluation of natural rubber\'s quality was done using standard methods of industry and other techniques such as infrared spectroscopy, differential scanning calorimeter (DSC), thermal gravimetric analyzer (TGA), dynamic mechanical analyzer (DMTA) and nanoindentation. Results showed that the properties of natural rubber do not change among trees of the same clone. Besides, it was found that the rootstocks (RRIM 600, PB 236 SNS, GT 1 and IAN 873) have no marked influence in the properties of natural rubber clones (RRIM 600 and PB 235). On the other hand, the results of interclonal study have shown highly and significant variations among clones for the rubber properties evaluatcd. Other investigation carried out was the effect of coagulation and storage. Results showed that chemical coagulation and larger periods of storage yields rubber with high values of plasticity and viscosity. Nanoindentation studies of natural rubber demonstrated that this technique might be improved to study elastomers at nanoscale levei. In this sense, the work developed shows a systematic study on the evaluation of natural rubber clones that has not previously performed. It contributes with one more step in the study that has been developed by Embrapa and IAC to improve the quality of natural rubber in São Paulo

A Intervenção Coronariana Percutânea (ICP) provoca o rompimento da integridade vascular, desencadeando o processo da coagulação. O uso de anticoagulantes durante a ICP é fundamental para prevenção de eventos tromboticos associados ao procedimento. Sabe-se que o efeito anticoagulante da heparina não fracionada é errático, mesmo após ajuste da dose por peso do paciente. Portanto, para que haja anticoagulação adequada evitando eventos tromboticos ou hemorrágicos, o uso da heparina requer monitorização de seus efeitos. Esta monitorização pode ser feita através do Tempo de Coagulação Ativada (TCA), que é uma medida do nível de anticoagulação executada a beira do leito. Diversos estudos investigaram qual o TCA ideal para pacientes submetidos a ICP. Este artigo revisa a literatura a respeito, demonstrando que o nível de anticoagulação obtida com heparina é variável, dependendo das condições clínicas do paciente, da terapêutica adjunta e do equipamento utilizado para sua medida, devendo o nível de anticoagulante ser ajustado para obter-se o TCA desejado. Pacientes submetidos a ICP devem receber heparina não fracionada na dose necessária para atingirem TCA de 300s; quando associado ao Inibidor da Glicoproteína IIb/IIIa Abxicimab, o TCA deve ser de 200 a 250s, medidos através do Hemochron.

A Hemofilia B (HB) é uma doença hemorrágica causada pela redução ou ausência da atividade do Fator IX da coagulação (FIX), devido a mutações no gene que codifica a proteína. O padrão de herança é recessivo ligado ao sexo. O FIX ativado, em complexo com o fator VIII (FVIII) ativado, forma o complexo Xase intrínseco, o qual leva à ativação do fator X (FX). O FX ativado transforma a protrombina em trombina, a qual converte fibrinogênio em fibrina, formando o coágulo sanguíneo. O gene do FIX localiza-se no cromossomo Xq27.1, ele compreende 33kb e está organizado em 8 éxons (a-h). Existem 1.094 mutações descritas que resultam em hemofilia B nas formas grave, moderada ou leve, sendo que mais da metade dessas mutações estão associadas à forma grave da hemofilia B. O presente estudo tem por objetivo geral a caracterização molecular das mutações em pacientes diagnosticados com hemofilia B residentes no Rio Grande do Sul. Esse estudo das mutações possibilita uma melhor compreensão da genética molecular da doença na população estudada; fornece ferramentas importantes para análises bioquímicas e predição de alterações na estrutura tridimensional da molécula do FIX e melhora o entendimento da relação genótipo/fenótipo. Um total de 52 pacientes masculinos com hemofilia B está incluído no estudo. A estratégia utilizada para a detecção de mutações na hemofilia B foi iniciada pela investigação da presença de grandes deleções, utilizando-se a técnica de PCR. Não foram encontradas, porém, quaisquer grandes deleções. A seguir, foi feito o sequenciamento direto dos 8 éxons do gene do fator IX e suas regiões flanqueadoras. Os produtos de PCR foram purificados para o sequenciamento e, após, essas amostras foram encaminhadas a uma empresa terceirizada para o sequenciamento. Serão apresentados resultados dos éxons 1 a 8, nos quais foram encontradas 19 diferentes mutações, sendo 15 mutações de sentido trocado, 1 pequena deleção de dois nucleotídeos e 3 mutações sem sentido. Esses resultados foram comparados com as informações existentes no banco de dados mundial e estudos específicos anteriores desenvolvidos no Brasil, Argentina e México. / Hemophilia B (HB) is a hemorrhagic disorder caused by the reduction or absence of activity from the coagulation Factor IX (FIX), due to mutations in the protein encoding gene. The pattern of inheritance is sex-linked recessive. The activated FIX, along with the activated Factor VIII (FVIII), originates the intrinsic Xase complex, which leads to the activation of Factor X (FX). The activated FX transforms prothrombin into thrombin, which converts fibrinogen into fibrin, resulting in blood clot. The FIX gene is located on chromosome Xq27.1, comprises 33kb and is arranged in 8 exons (a-h). There are 1,094 described mutations that result in Hemophilia B in its severe, moderate or mild forms, and more than half of these mutations are associated with Hemophilia B’s severe form. The overall purpose of the present study is to present the molecular characterization of mutations in patients diagnosed with Hemophilia B who are residents in Rio Grande do Sul. This study on mutations allows a better understanding of molecular genetics of the disease in the analyzed population; it also provides important tools for biochemical analyses and for the prediction of changes in the three-dimensional structure of the FIX molecule, and it improves the understanding of the genotype/phenotype relationship. A total of 52 male patients diagnosed with Hemophilia B, is included in the study. The strategy used to detect mutations in Hemophilia B was first to examine the presence of major deletions, using PCR methods. No large deletions, however, were found. Afterwards, we performed the direct sequencing of the 8 exons of the Factor IX gene and its flanking regions. The PCR products were purified for the sequencing process, and then these samples were sent to a third-party company for sequencing. The results for exons 1 to 8 are presented; we found 19 different mutations, from which 15 are missense mutations, 1 is a small deletion of two nucleotides and 3 are non-sense mutations. These results were compared with those of the world database and specific previous studies performed in Brazil, Argentina and Mexico.

A hemofilia A (HA) é uma doença hemorrágica hereditária ligada ao cromossomo X, causada pela atividade reduzida ou ausente do fator VIII da coagulação (FVIII). Essa doença é o resultado de mutações heterogêneas no gene do FVIII. A identificação das mutações patogênicas é importante para o aconselhamento genético e para a avaliação das manifestações clínicas. Embora mais de 700 mutações no gene já tenham sido descritas como responsáveis pela HA grave (nível de FVIII <1%), não existem dados a respeito na população do Rio Grande do Sul. O objetivo desse trabalho é a identificação das alterações genéticas em 48 pacientes hemofílicos graves, de diferentes famílias, com resultado negativo para a presença das inversões nos íntrons 22 e 1. Tais inversões são as mutações mais comumente encontradas (40-50% e 5%, respectivamente) em hemofílicos A graves. Todos os pacientes foram analisados para a presença de grandes deleções por PCR multiplex, utilizando-se 35 pares de primers que abrangem os 26 éxons e as regiões 5’ e 3’UTR do gene. Os pacientes que não apresentaram grandes deleções foram analisados por sequenciamento direto dos exons. As variações nas sequências foram verificadas com os softwares Codon Code Aligner e MEGA5.04, para realizar alinhamentos múltiplos e para analisar a tradução da proteína mutada. O software PolyPhen-2 foi utilizado para verificar se as mutações alterariam a estrutura e a função da proteína; o software SDM foi utilizado para verificar se as mutações alterariam a estabilidade da proteína. Uma figura com a localização das mutações no gene do FVIII foi desenhada com o programa Pymol. Foram encontradas em 70% dos pacientes: uma grande deleção (incluindo os éxons 4, 5 e 6), nove pequenas deleções, cinco pequenas inserções, oito mutações de sentido trocado e seis mutações sem sentido, das quais treze são recorrentes e dezesseis são novas mutações, não descritas no banco de dados online HAMSTeRS. Quarenta e quatro por cento dos indivíduos com mutação encontrada desenvolveram inibidores, sugerindo um maior risco de desenvolvimento de inibidores em pacientes com grandes deleções, mutações sem sentido e pequenas deleções/inserções, quando comparado com pacientes com mutações de troca de sentido. Entre outras mutações de efeito evidente, foram encontradas duas mutações (D542G e S109P) que podem interferir em sítios de ligação ao cálcio, uma mutação (P2205R) que pode ser prejudicial à interação entre o FVIII e o fator de von Willebrand (FvW) e uma mutação (L2297R), que altera a superfície eletrostática da proteína. Esses dados contribuem para o melhor entendimento da funcionalidade e da estrutura do FVIII. / Hemophilia A (HA) is an X-linked inherited bleeding disorder caused by reduced or absent clotting factor VIII (FVIII) activity, determined by heterogeneous mutations in the FVIII gene. Identification of these pathogenic mutations is important for genetic counseling and the assessment of clinical manifestations. Although more than 700 mutations of the FVIII gene have been reported as responsible for severe hemophilia (FVIII: C<1%), the corresponding data is currently insufficient for Southern Brazilian populations. The aim of this study was to identify genetic changes in 48 unrelated severe HA patients, who showed negative results for inversions in introns 22 and 1. These inversions are the most common mutations (40-50% and 5%, respectively) in severe HA patients. All patients were screened for gross deletions by multiplex PCR, with 35 pairs of primers for the 26 exons and 5’- and 3’- UTR of the gene. Those without any gross deletion were then analyzed by direct sequencing for all exons. Sequence variation was analyzed with the Codon Code Aligner and the Mega0.4 softwares for multiple alignments and protein translation. PolyPhen-2 was used to predict if the mutations would alter protein’s structure and function; SDM was used to verify if the mutations would alter the protein stability. One image with the location of FVIII mutations was drawn with the Pymol software. In 70% of the patients one gross deletion (including exons 4, 5 and 6), nine small deletions, five small insertions, eight missense and six nonsense mutations were found, of which thirteen were recurrent and sixteen were novel, never reported in the HAMSTeRS database. Forty-four per cent of these mutation carriers developed FVIII inhibitors, suggesting a higher risk of inhibitors development in patients with large deletions, small deletions/insertions, and nonsense mutations than in patients with missense mutations. Among mutations of clear effect, two mutations (D542G and S109P) that may interfere with calcium binding, a mutation that may affect FVIII and von Willebrand factor (FvW) interaction (P2205R), and L2297R, that clearly affects the molecule’s electrostatic surface were found. The results enable us to better understand structural and functional aspects of this protein.

O comprometimento macular na retinopatia diabética pode ocorrer devido à isquemia macular, à hemorragias maculares intrarretinianas e pré-retinianas, ao descolamento macular tracional, à neovascularização, à heterotropia macular e, mais freqüentemente, ao edema macular. Cerca de 10% da população total de pacientes com diabetes, e 25% destes com mais de 20 anos de evolução da doença, apresentam edema macular, constituindo a principal causa de baixa visual neste grupo de pacientes1,2,3. Em diabéticos do tipo 1, o edema macular é visto raramente antes dos primeiros nove anos após o diagnóstico4; ao contrário, em diabéticos do tipo 2, o início aparece mais cedo. A detecção e o tratamento precoce do edema macular podem resultar na melhora ou na estabilização da visão. Novas teorias sobre a fisiopatologia do edema macular surgiram nos últimos anos, e novas terapias como a Triancinolona sub-tenoneana ou intravítrea, os anti-VEGFs e implantes intravítreos de liberação lenta de dexametasona foram testadas a partir destes conhecimentos. Este artigo propõe a revisão desses conceitos e em especial, dos novos aspectos terapêuticos. / The macular comitment on diabetic retinopathy can occur due to macular isquemy, intraretinal or pré-retinal hemorragies, traccional detachment, neovacularization, macular heterotropy and more frequently on macular edema. About 10% of the diabetic population and 25% of those with more than 20 years of illness, present macular edema, constituting the main cause of visual loss in this group of patients1,2,3. In diabetic type 1 patients, macular edema is rarelly seen before 9 years after the diagnostic4. On the other hand, in diabetic type 2 patients, the illness beginning appears earlier and frequently results in a more important loss of the visual acuity. The deteccion and the precocious treatment of macular edema can result in a visual improvement or stabilization. New theories about the fisiopathology of macular edema had appeared in the last years and new therapies such as sub-tenonean or intravítreal Triamcinolone, the anti-VEGFs and slow liberation intravitreal implants of dexametazone were tested since this knowledge. This article considers the revision of these concepts and therapies.

Introdução: A Hemofilia A (HA) é a doença hemorrágica ligada ao X mais freqüente na população mundial, causada por alterações no fator VIII (FVIII), afetando 1:5000 nascimentos masculinos. A forma grave dessa doença é encontrada em 50% dos pacientes e é caracterizada por intensos episódios hemorrágicos. O principal problema no tratamento desses pacientes é o desenvolvimento de anticorpos que neutralizam o FVIII infundido, chamados de inibidores contra o FVIII. Alterações estruturais no gene do fator VIII são possíveis fatores de risco ao desenvolvimento de inibidores. Duas inversões (Inv1 e Inv22) são as mais freqüentes e ocorrem exclusivamente em famílias de pacientes com HA grave, afetando cerca de 50% das famílias. Outros fatores genéticos e ambientais estão descritos na literatura como candidatos a fatores de risco ou associados com a produção de anticorpos contra o FVIII. Objetivos: Estabelecer as freqüências dessas inversões em hemofílicos graves do Rio Grande do Sul e verificar a associação entre o desenvolvimento dos inibidores e a presença das inversões nos pacientes, bem como estudar outros fatores relacionados ao surgimento dos inibidores. Metodologia: Foram entrevistadas e estudadas 158 famílias não aparentadas, representadas por 229 pacientes com hemofilia A graves (<1% FVIII) provenientes dos centros de hemoterapia do Rio Grande do Sul (Hemocentro-RS) que aceitaram livremente participar desse estudo. A partir disso, os pacientes foram genotipados para as duas inversões. Desses, foram dosados inibidores de 136 famílias (168 pacientes). Resultados: As freqüências das inversões do intron 1 e 22 nas famílias foram de aproximadamente 4% e 45%, respectivamente, estando essas de acordo com as freqüências de outras populações mundiais. Não foi encontrada uma associação estatisticamente significativa entre o surgimento de inibidores e a presença das inversões nos pacientes. Outros possíveis fatores de risco como tipo de tratamento, a etnia e a idade dos pacientes, a dose administrada de FVIII, a duração do tratamento e a presença de infecções virais crônicas foram também estudados. Quando analisados em separado, o tempo de uso de FVIII, a utilização de crioprecipitado, a dose do fator e a idade dos pacientes estão associados com desenvolvimento de inibidores, porém quando analisados em conjunto em um modelo preditor da formação de inibidores esse modelo fornece resultados não significativos. Conclusões: Esse estudo constitui-se em uma primeira aproximação ao problema, que é complexo; a continuação das pesquisas, agora envolvendo também fatores específicos do sistema imune dos pacientes, poderá fornecer dados mais conclusivos. / Introduction: Hemophilia A (HA) is the most common sex-linked bleeding disorder caused by genetic changes in factor VIII, affecting 1:5000 male births. Severe HA is the most frequent form and occur in 50% of the patients and is characterized by intense hemorragic episodes. The main problem in the treatment of these patients is the development of FVIII antibodies that neutralize the infused FVIII, called FVIII inhibitors. Structural alterations in the factor VIII gene are possible risk factors for the development of inhibitors. Two inversions (Inv1 and Inv22) are the most frequent and they occur exclusively in patients of families with severe HA, affecting about 50% of the families. Other genetic and environmental factors are described in the literature as candidates to risk factors or as being associated with the production of FVIII antibodies. Objectives: To establish the frequencies of these inversions in Rio Grande do Sul and to verify the association between the development of the inhibitors and the presence of the inversions in the patients, as well as to study other factors related to the appearance of the inhibitors. Patients and Methods: The study was carried out on 158 unrelated families, represented by 229 patients with severe HA (<1% FVIII) ascertained from Rio Grande do Sul’s centers of hemotherapy (Hemocentro-RS) that freely accepted to participate in the investigation. The patients were genotyped for the two inversions, and their inhibitor levels tested in 136 families (168 patients). Results: Intronn 1 and 22 inversion frequencies were approximately 4% and 45%, in agreement with those reported for other world populations. No statistically significant association between the occurrence of inhibitors and the presence of these inversions in the patients was found. Other possible risk factors as the type of treatment, ethnic group, patients' age, administered FVIII dose, duration of treatment and the presence of chronic viral infections were also studied. When separately analyzed, duration of FVIII, treatment, cryoprecipitate use, the factor dose and the patients' age are associated with inhibitor development, but when analyzed together in a model of inhibitors formation prediction the model yields non-significant results. Conclusions: This study is a first approximation to this complex problem; the continuation of the research, now involving also specific factors of the patient’s immune system, could furnish more conclusive data.

Introdução: A coagulabilidade aumentada ou a fibrinólise prejudicada podem explicar, em parte, como a obesidade aumenta o risco de doenças cardiovasculares. Existem, entretanto, controvérsias ao considerar a relação entre medidas antropométicas, como Índice de Massa Corporal (IMC), Razão Cintura-Quadril (RCQ) e dímeros-D. Métodos: Foi traçado um estudo transversal com pacientes de um serviço de atenção primária à saúde entre os anos de 2005 e 2007. Foram medidos IMC, RCQ e Dobra Cutânea do Tríceps (DCT). Amostras de sangue foram coletadas de todos os pacientes e obtidos os níveis de dímeros-D. Resultados: Um total de 66 pacientes foi incluído na análise. Apresentavam média de idade de 54,6 anos (± 15,3). Cinquenta e três dos analisados (80,3%) eram do sexo feminino. As médias de IMC, RCQ e DCT foram 30,1 ±6,9kg/m², 0,88±0,08 e 20,9±7,6mm, respectivamente. Dímeros-D estiveram positivamente correlacionados em toda a amostra apenas com RCQ (r=0,27, p=0,038), apresentando relação moderada dentre as mulheres (r= 0,40 p=0,021), mas não dentre os homens (r=0,18, p=0,601). Os valores de dímeros-D não apresentaram correlação com IMC e DCT. Conclusões: Nossos resultados sugerem que obesidade abdominal pode elevar dímeros-D, pelo menos em indivíduos do sexo feminino, o que é indicador de distúrbios na hemostasia.

Foi realizada inicialmente uma revisão sobre o processo de hemostasia, as características da hemofilia A, e os fatores que influem na formação de inibidores contra o Fator VIII, um dos principais problemas na terapêutica de reposição do mesmo em hemofílicos A graves. Posteriormente, visando verificar possíveis suscetibilidades genéticas no desenvolvimento de tais anticorpos, foram descritos estudos envolvendo 154 hemofílicos A graves localizados no Rio Grande do Sul, 47 com e 107 sem inibidores. A pesquisa envolveu 10 polimorfismos em cinco sistemas relacionados à resposta imune (IL4, IL4R, IL10, TNFα e TNFR1). Três desses polimorfismos (IL4R 1902A>G, TNFα -863A>C, e TNFR1 303A>G) nunca haviam sido estudados dentro desse contexto. Não foram observadas diferenças estatisticamente significativas nas prevalências desses polimorfismos entre as duas séries, em concordância com algumas, mas não todas as investigações prévias. A questão de por que alguns pacientes desenvolvem tais inibidores, mas outros não, permanece em aberto. / A review was initially made on the hemostatic process, the characteristics of hemophilia A, and the factors that influence the formation of inhibitors against Factor VIII, one of the main problems that exist in the therapeutics of its replacement in severe hemophilia A patients. Afterwords, in an attempt to verify possible genetic susceptibilities in the development of such antibodies, a description was made of studies involving 154 severe hemophilia A subjects living in Rio Grande do Sul, 47 with and 107 without inhibitors. The research included 10 polymorphisms in five systems related to the immune response (IL4, IL4R, IL10, TNFα and TNFR1). Three of them (IL4R 1902A>G, TNFα -863A>C, and TNFR1 303A>G) had never been studied in this context. No statistical significant differences were found between the two series, in agreement with some, but not all previous investigations. The question of why some, but not all severe hemophilia A patients develop anti-Factor VIII antibodies remain open.

A heparina foi isolada no início do século XX e permanece, até os dias atuais, como um dos mais importantes e eficientes agentes terapêuticos de ação antitrombótica. Sua atividade anticoagulante deve-se à ativação da antitrombina (AT), uma serpina responsável pela inibição fisiológica de serino-proteinases plasmáticas, tais como fIIa e fXa. Os esforços no sentido da elucidação dos aspectos estruturais e dinâmicos associados ao reconhecimento molecular da heparina pela AT, em nível atômico, vêm encontrando diversas dificuldades, principalmente associadas aos compostos sacarídicos. Em decorrência de sua elevada polaridade e flexibilidade, glicosaminoglicanos como a heparina são difíceis de estudar e modelar. Soma-se a isto o fato de que os resíduos de iduronato presentes na heparina (IdoA) apresentam um incomum equilíbrio conformacional entre estados de cadeira (1C4) e bote-torcido (2SO), sendo esta última estrutura postulada como a possível conformação bioativa. Sendo assim, este trabalho apresenta um estudo de modelagem molecular do perfil conformacional da heparina, tanto em solução quanto complexada à AT, utilizando cálculos ab initio e simulações de dinâmica molecular (DM) Em decorrência da ausência de parâmetros capazes de descrever polissacarídeos nos campos de força atualmente disponíveis, cargas atômicas foram geradas, utilizando-se os esquemas de Mulliken, Löwdin e cargas ajustadas ao Potencial Eletrostático, através de cálculos quantum-mecânicos na base 6-31G** e testadas na simulação de DM da heparina. Diversas condições de simulação, tais como modelos de água, concentrações de sais e as conformações 1C4 e 2SO do IdoA, foram avaliadas de forma a identificar as melhores condições para a descrição conformacional da heparina em solução. O protocolo de DM obtido foi então utilizado no estudo do complexo AT-heparina. Os resultados obtidos estão de acordo com os dados experimentais atualmente disponíveis acerca da conformação da heparina e da contribuição energética de cada resíduo de aminoácido da AT para a formação do complexo com a heparina. A partir dos cálculos ab initio realizados, foi proposto um refinamento na estrutura da heparina determinada por RMN, enquanto que as simulações de DM permitiram reinterpretar aspectos da estrutura tridimensional da AT determinada por cristalografia de raios-X. Adicionalmente, os dados obtidos sugerem que não há requerimento conformacional para a interação do IdoA com a AT Globalmente, os dados indicam que simulações de DM podem ser utilizadas para representar adequadamente a conformação da heparina, assim como para caracterizar e quantificar suas interações com a AT. Assim sendo, propomos o uso de simulações de DM do complexo entre a AT e a heparina, ou entre a AT e compostos derivados da heparina, como uma ferramenta útil no processo de desenvolvimento de novos agentes antitrombóticos e anticoagulantes.