Ideally, tumors that might cause morbidity and mortality should be treated, preferably early, with proven, convincing, and effective therapy to prevent tumor progression or recurrence, while maintaining a favorable risk-benefit profile for the individual patient. For patients with colorectal cancer (CRC), this diagnostic, prognostic, and therapeutic precision is currently impossible. Despite significant improvements in diagnostic procedures, a sizable number of patients with CRC have liver metastases either at presentation or will subsequently develop it. And in many parts of the world, most cancer-related deaths are still due to metastases that are resistant to conventional therapy. Metastases to the liver occur in more than 50% of patients with CRC and represent the major determinant of outcome following curative treatment of the primary tumor. Liver resection offers the best chance of cure for metastases confined to the liver. However, due to a paucity of randomized controlled trials, its timing is controversial and a hotly debated topic. This article reviews some of the main controversies surrounding the surgical management of colorectal cancer liver metastases (CRLM).

Dans les pays en voie de développement, les évolutions prévues par les organismes internationaux montrent une progression beaucoup plus importante des maladies chroniques non transmissibles, comme le cancer, que des maladies transmissibles. Actuellement, la majorité des études montre que la tendance à l'augmentation de l'incidence et de la mortalité par cancer colorectal est plus marquée dans les sociétés riches que dans les sociétés pauvres. Dans les pays développés le cancer colorectal est au deuxième rang en ce qui concerne la mortalité par cancer et les changements dans les habitudes alimentaires et le mode de vie sont souvent mis en cause dans son développement. Bien que les données épidémiologiques soient rares, les populations de la plupart des pays asiatiques ne sont pas conscientes du risque grandissant que peut constituer pour eux le cancer colorectal. Comme les autres pays en développement, le Cambodge n'a pas de système d'enquête de consommation alimentaire, ni de système de surveillance ou de contrôle des substances chimiques, ni de système d'enregistrement, de contrôle ou de dépistage des cancers. L'objectif de cette recherche était de débuter la première observation d'une relation entre régime alimentaire et cancer colorectal au Cambodge. L'idée générale était d'identifier les aliments grands contributeurs des régimes alimentaires de la population cambodgienne, et de les traduire en calories, nutriments et composés bioactifs en se fondant sur les bases de données existantes. Une étude a également été menée sur les comportements de cette population, en ce qui concerne ses habitudes alimentaires et les modes de préparation des aliments susceptibles de produire des substances cancérigènes telles que des amines hétérocycliques (AH) et du benzo[a]pyrene (BaP). Pour réaliser ce travail de recherche, une enquête de consommation alimentaire a été effectuée à l'aide d'un rappel sur 24 heures et d'un questionnaire de fréquence alimentaire, afin de créer une base de données dédiée pour servir à l'évaluation des risques. Ensuite, une évaluation de l'exposition aux AH et BaP a été effectuée, afin d'établir une hiérarchie du risque que ces substances posent pour cette population d'étude ; celle-ci a été réalisée en croisant les données de consommation alimentaire, obtenues par le biais d'une enquête de consommation alimentaire individuelle exécutée dans ce travail, avec les données de contamination rassemblées à partir des analyses chimiques reportées dans la littérature scientifique récente. Les résultats ont été comparés avec les valeurs toxicologiques de référence. Ils ont montré que les habitudes alimentaires au Cambodge n'ont pas encore changé pour s'adapter à l'alimentation occidentale, et qu'elles offrent plus de composés protecteurs. L'exposition aux contaminants néoformés (AH et BaP) a été plus faible par rapport aux pays régionaux ainsi qu'aux pays développés. La présence de composés endogènes tels que glucides, fibres alimentaires, calcium et vitamine C semble protéger la population cambodgienne du cancer colorectal. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour étudier les interactions entre l'alimentation, le mode de vie et les facteurs génétiques, ainsi que d'autres facteurs également.

Background: Meat consumption is associated with an elevated risk of colorectal cancer (CRC); exposure to heterocyclic aromatic amines (HAAs), carcinogens produced when meat is cooked at high temperatures, is one hypothesized explanation for this relationship. HAAs form adducts with DNA; left unrepaired, DNA adducts can induce mutations which may initiate and/or promote the development of colorectal adenomas, precursors to the vast majority of CRCs. Along this continuum, genetic differences in the ability to biotransform or metabolize HAAs and repair DNA is postulated to modify the HAA-CRC relationship. Methods: This thesis examined the HAA-CRC relationship in two studies (Phase 1 and 2). In a cross-sectional study of 99 healthy volunteers, Phase 1 investigated the relationship between dietary exposure to HAAs and the levels of bulky DNA adducts in blood leukocytes. In Phase 2, a cross-sectional study examined the relationships between dietary exposures to: a) HAAs and; b) meat mutagenicity, and the prevalence of colorectal adenomas among 342 patients undergoing a screening colonoscopy. Both Phase 1 and 2 examined potential gene-diet interactions between dietary HAAs and genetic factors relevant to the biotransformation of HAAs and DNA repair. Results: In Phase 1, an interaction was observed for dietary HAAs and NAT1 polymorphisms where a positive association between HAA intakes and bulky DNA adduct levels was found among those with the NAT1 slow acetylator genotype, hypothesized to confer a lower ability to biotransform HAAs. In Phase 2, polymorphisms in genes involved in the biotransformation of HAAs (CYP1B1 rs10012 and rs1056827) and DNA repair (XPC rs2228001) were found to determine colorectal adenoma risk. As well, gene-diet interactions were observed for dietary HAAs/meat mutagenicity exposures and polymorphisms in CYP1B1 and XPD (rs13181 and rs1799793). Overall, a higher risk of colorectal adenoma was observed with higher HAA and/or meat mutagenicity exposures among those with polymorphisms which confer a greater activity to biotransform HAAs and/or a lower ability to repair DNA. Conclusion: This research supports the contribution of dietary HAAs and genetic susceptibility to the risk of developing colorectal adenomas and highlighted bulky DNA adduct formation as a potential biologic pathway through which HAAs may influence cancer risk. / Thesis (Ph.D, Community Health & Epidemiology) -- Queen's University, 2014-04-25 11:32:30.392

In the intestinal epithelium, Wnt signaling drives the expression of the genes encoding tyrosine kinase receptors EphB2 and EphB3 and represses the expression of their membrane-tethered ligands, ephrin-Bs. Eph-ephrin interactions result in cellular repulsion and are involved in boundary formation. The project of this thesis is to understand the mechanism by which EphB−ephrin-B signals restrict cell positioning of cell types (cell sorting) in the normal intestinal epithelium and suppress colorectal cancer (CRC) progression beyond the earliest stages. We have demonstrated that at the onset of CRC EphB receptors impair the expansion of tumor cells through a mechanism dependent on E-cadherin–mediated adhesion. We show that EphB-mediated compartmentalization restricts the spreading of EphB+ tumor cells into ephrin-B1+ territories in vitro and in vivo. Our results indicate that CRC cells must silence EphB expression to avoid repulsive interactions imposed by normal ephrin-B1+ intestinal cells at the onset of tumorigenesis. We have discovered that cell sorting is the outcome of two integrated mechanisms: cell contraction/repulsion and differential cell adhesion. The latter is the driving force to induce EphB/ephrin-B−mediated cell compartmentalization. We have developed in vitro models to analyze the mechanisms that induce E-cadherin remodeling upon EphB activation. We found RhoA, p120-catenin and the metalloproteinase ADAM10 as downstream effectors of EphB signaling involved in the control of cell sorting in CRC cells. / A l'epiteli intestinal, la ruta de senyalització Wnt indueix l'expressió dels gens que codifiquen per als receptors tirosina kinasa EphB2 i EphB3 i reprimeixen la dels seus lligands transmembrana, efrines de tipus B. Les interaccions Eph-efrina causen repulsió cel·lular i estan implicades en la formació de fronteres entre compartiments. La finalitat d'aquesta tesi és entendre el mecanisme pel qual la senyalització per EphB−efrina-B restringeix el posicionament dels diferents tipus cel·lulars a l'epiteli intestinal normal i suprimeix la progressió del càncer colorectal (CRC) en els primer estadis. Hem demostrat que, a l’inici del CRC, els receptors EphB restringeixen l'expansió de les cèl·lules tumorals a través d'un mecanisme depenent d'adhesió intercel·lular a través d’E-cadherina. En aquest treball es mostra in vitro i in vivo que la compartimentalització mitjançada per la senyalització dels receptors EphB restringeix l’invasió de les cèl·lules tumorals EphB+ als territoris efrina-B+. Aquests resultats indiquen que les cèl·lules de CRC han de silenciar l’expressió d'EphB per evitar les interaccions repulsives imposades per les cèl·lules intestinals normals efrina-B+ circumdants al començament del procés de tumorigènesi. Hem pogut discernir que el reordenament cel·lular per senyals EphB−efrina-B és el resultat de dos mecanismes integrats: la contracció/repulsió intercel·lular i l’adhesió diferencial entre diferents poblacions cel·lulars. Aquesta última és la força principal que condueix a la compartimentalització cel·lular mitjançada per EphB−efrina-B. Hem desenvolupat models in vitro per analitzar els mecanismes que provoquen el remodelament de la E-cadherina sota la senyalització per EphB. Presentem RhoA, p120-catenina i ADAM10 com a efectors de la senyalització de la ruta EphB implicats en el control de la compartimentalització cel·lular en el CRC.

Diss. (sammanfattning) Linköping : Univ., 2002. / Härtill 4 uppsatser.

Thesis (Dr. P.H.)--University of Texas Health Science Center at Houston, School of Public Health, 2007. / "May 2007." Includes bibliographical references (leaves 111-120).

Le VEGF est une cible validée pour le traitement du cancer colorectal métastatique avec le bevacizumab (Avastin) et l’aflibercept (Zaltrap) qui sont approuvés en première ligne et seconde ligne de traitement. Malgré les efforts intenses, il n’existe pas de biomarqueurs prédictifs pour identifier les patients qui pourraient répondre ou non aux therapies anti-VEGF. Récemment, différents sous-groupes de cancers colorectaux ont été identifies se basant sur l’expression de genes, incluant le groupe CMS4, un sous-groupe de phénotype mésenchymateux, angiogénique et de mauvais prognostic. Nous voulons établir si le phenotype mésenchymateux est prédictif pour la réponse aux agents anti-VEGF. Les cellules de cancer colorectal ont été étudiées in vitro et in vivo pour l’expression des marqueurs épithéliaux (E-cadherine, gamma-catenine, cytokeratine 18) et mésenchymateux (vimentine, N-cadherine, fibronectine) par qRT-PCR and western-blot et leur distribution par E-cadherine et beta-catenine pour immunocytochimie. Cinq modèles de cancer colorectal ont été rangés selon un phénotype épithélial prononcé (HT-29 et DLD-1), intermédiaire (HCT-116) à mésenchymateux (HCT-116/5-FU, LS174T) et les capacités d’inhibition de la croissance par le bevacizumab et l’aflibercept ont été établi. La sécrétion de VEGF a été déterminé par ELISA et la densité microvasculaire a été caractérisé par immunohistochimie quantitative. Le phénotype mésenchymateux est associé à une grande densité vasculaire mais pas aux ligands VEGF. Deux modèles de xénogreffes (DLD-1, HCT-116/5-FU) sont sensibles au bevacizumab et à l’aflibercept, deux modèles sont plus sensibles à l’aflibercept qu’au bevacizumab et un modèle est résistant aux deux molécules. L’aflibercept est plus efficace que le bevacizumab sur l’ensemble des modèles. Le phénotype mésenchymateux n’est pas prédictif pour la réponse aux agents ciblant le VEGF, ni positivement, ni négativement. / VEGF is a validated target for treatment of metastatic colorectal cancer (mCRC) with bevacizumab (avastin) and aflibercept (zaltrap) being approved for first and second line treatment, respectively. Despite intense efforts, no predictive biomarkers are available to identify patients likely to respond, or not, to VEGF-targeted therapies. Recently, different subtypes of CRC have been identified based on gene expression analysis including CMS4, a molecular subgroup with a mesenchymal phenotype, prominent angiogenesis and poor prognosis. We here wish to establish if the mesenchymal phenotype is predictive for the response to VEGF-targeted agents. CRC cell lines were examined for expression of epithelial (E-cadherin, gamma-catenin, cytokeratin 18) and mesenchymal (vimentin, N-cadherin, fibronectin) markers in vitro and in vivo by qRT-PCR and Western blot analysis and for the cellular distribution of E-cadherin and beta-catenin by ICC. Five CRC models were selected ranging from pronounced epithelial (HT-29, DLD-1), intermediate (HCT-116) to mesenchymal (HCT-116/5-FU, LS174T) and the tumor growth inhibitory activity of bevacizumab and aflibercept was established. VEGF-secretion was determined by ELISA and the microvascular density was characterized by quantitative IHC analysis. The mesenchymal phenotype was associated with higher microvascular density, but not with the expression of VEGF ligands. Two CRC xenograft models (DLD-1, HCT-116/5-FU) were sensitive to both bevacizumab and aflibercept, two models were more sensitive to aflibercept, compared to bevacizumab (HT-29, HCT-116), and one model (LS174T) was resistant to both agents. Aflibercept was more potent than bevacizumab in all CRC models. The mesenchymal phenotype was not predictive for the response to VEGF-targeted agents, neither positively nor negatively.

Stem cells and cancer are inextricably linked and many tumours, including colorectal cancers, contain a small population of self-renewing cells, referred to as cancer stem cells (CSCs), able to give rise to proliferating but progressively differentiating cells that contribute to the cellular heterogeneity typical of solid tumours. Thus, the identification of CSCs and the factors that regulate their behaviour should have a profound impact on cancer treatment. Notch signalling controls the maintenance and differentiation of stem cells in several tissues, including the intestine, where it is essential for stem cells maintenance. Based on these premises, my work was aimed at identifying and characterising the cells that express the Notch1 receptor in intestinal tumours in vivo, with the objective of getting insights into the cellular hierarchy of colon cancer cells. We found that the Notch1 receptor is expressed in rare undifferentiated tumour cells that present self-renewal and multipotency in vivo, as they indefinitely give rise to marked differentiated tumour cells and fuel tumour growth. Our analysis on the transcriptomic profile of these cells confirmed our in vivo observations that Notch1+ tumour cells represent a specific population of highly proliferative tumour cells, expressing several, but not all, known markers of normal intestinal stem cells (ISCs). Indeed, their transcriptional signature highly correlates with normal ISCs. Given that the tumour cells we characterised appear not to carry Apc mutations, we hypothesise that during the earlies steps of tumourigenesis, normal Notch1+ ISCs are engulfed within the nascent tumour (in aberrant hyperproliferative crypts) and are able to grow and expand within this new ecosystem, as they are supported by extrinsic secreted growth factors from the neighbouring mutant cells. The concept that normal ISCs might contribute to tumour expansion highlights the complications that patients can encounter during treatment, since these cells share many features with their wild-type counterparts, making therapy deleterious to normal ISCs. / Les cellules souches et le cancer sont inextricablement liés et de nombreuses tumeurs, y compris les cancers colorectaux, contiennent une petite population de cellules auto-renouvelables, appelées cellules souches cancéreuses (CSCs), capables de donner naissance à des cellules proliférantes mais progressivement différenciatrices qui contribuent à l'hétérogénéité cellulaire typique des tumeurs solides. Ainsi, l'identification des CSC et des facteurs qui régissent leur comportement devrait avoir un impact profond sur le traitement du cancer. Notch signale le contrôle le maintien et la différenciation des cellules souches dans plusieurs tissus, y compris l'intestin, où elles sont essentielles au maintien des cellules souches. Sur la base de ces prémisses, mes travaux visaient à identifier et caractériser les cellules qui expriment le récepteur Notch1 dans les tumeurs intestinales in vivo, dans le but de mieux comprendre la hiérarchie cellulaire des cellules cancéreuses du colon. Nous avons constaté que le récepteur Notch1 s'exprime dans de rares cellules tumorales indifférenciées qui se renouvellent et se multiplient in vivo, car elles donnent lieu indéfiniment à une différenciation marquée des cellules tumorales et à une croissance tumorale. Notre analyse du profil transcriptomique de ces cellules a confirmé nos observations in vivo selon lesquelles les cellules tumorales Notch1+ représentent une population spécifique de cellules tumorales hautement prolifératives, exprimant plusieurs marqueurs connus, mais pas tous, des cellules souches intestinales normales (CSI). En effet, leur signature transcriptionnelle est fortement corrélée avec les CSI normaux. Étant donné que les cellules tumorales que nous avons caractérisées ne semblent pas être porteuses de mutations Apc, nous supposons que durant les premières étapes de la tumorigénèse, les CSI normales Notch1+ sont englouties dans la tumeur naissante (dans des cryptes hyperprolifératives aberrantes) et sont capables de croître et de s'étendre dans ce nouvel écosystème, car elles sont soutenues par les facteurs de croissance extrinsèques des cellules mutantes voisines. Le concept selon lequel les CSI normaux pourraient contribuer à l'expansion tumorale met en évidence les complications que les patients peuvent rencontrer pendant le traitement, puisque ces cellules partagent de nombreuses caractéristiques avec leurs homologues de type sauvage, ce qui rend le traitement délétère pour les CSI normaux.

Les cancers gastro-intestinaux, en particulier les cancers colorectaux (CCR) et les cancers gastriques (CG), sont des pathologies agressives avec des taux de mortalité élevés dans le monde. Ces cancers sont caractérisés par la dérégulation de voies de signalisation cellulaire telles que les voies Wnt, Notch et Hippo qui jouent un rôle très important dans la tumorigenèse gastro-intestinale. L’activité des différents facteurs de transcription impliqués dans ces voies de signalisation nucléaire est contrôlée par de nombreux corégulateurs transcriptionnels. Ces travaux de thèse ont porté sur deux corégulateurs transcriptionnels initialement identifiés comme des partenaires des récepteurs nucléaires, à savoir RIP140 et LCoR. L’objectif a été d’explorer l’expression de ces deux facteurs de transcription dans les cancers gastro-intestinaux ainsi que leur rôle dans les cancers gastriques principalement au travers du dialogue avec la voie de signalisation Hippo. L’analyse par immunohistochimie de l'expression de RIP140 et LCoR dans les cancers colorectaux et gastriques a montré que les niveaux d’expression de ces deux corégulateurs transcriptionnels sont fortement corrélés. Dans les CCRs, leur expression tend à diminuer dans le tissu tumoral par rapport au tissu normal adjacent, alors que dans les CGs, les niveaux d’expression de RIP140 et LCoR sont significativement plus élevés dans la tumeur que dans l’épithélium sain. Des corrélations significatives ont été observées avec les paramètres clinicopathologiques des patients (stade TNM et différenciation tumorale) ainsi qu’avec d’autres protéines clés impliquées dans la progression et l'invasion tumorale (incluant E-cadhérine et Cox-2). L'analyse de la survie a montré que les patients atteints de CCR avec des tumeurs LCoRlow/RIP140high ont une durée de survie plus longue. Dans le CG, l'expression élevée de RIP140 ou de LCoR a été identifiée comme un marqueur de mauvais pronostic suggérant un rôle clé de ces deux gènes dans cette malignité.Pour mieux cerner le rôle de RIP140 dans le CG, nous avons utilisé les lignées cellulaires MKN45 et MKN74 de cancer de l’estomac humain avec une surexpression ectopique du gène RIP140 ou au contraire avec une diminution de son expression. Nos résultats ont montré que l'expression de RIP140 est associée à un effet anti-prolifératif à travers une régulation positive de l'expression du gène p21WAF1/CIP1. Nous avons également démontré que RIP140 réduit la migration des cellules MKN45 et MKN74 et augmente l'expression du gène E-cadhérine au niveau transcriptionnel. D’une manière intéressante, nos résultats suggèrent aussi que RIP140 régule la voie de signalisation Hippo à travers l’activation de TEAD.Dans l'ensemble, ces résultats suggèrent que les gènes RIP140 et LCoR participent à la régulation de la tumorigenèse gastro-intestinale et que leurs niveaux d'expression ont une valeur pronostique dans ces cancers et pourraient servir de nouveaux biomarqueurs dans la caractérisation moléculaire de ces tumeurs. / Gastrointestinal cancers, particularly colorectal cancer (CRC) and gastric cancer (GC), are aggressive pathologies with a high mortality rate worldwide. These cancers are characterized by the deregulation of cellular signaling pathways such as the Wnt, Notch and Hippo pathways which play a very important role in gastrointestinal tumorigenesis. Moreover, it’s well established that the activity of the transcriptionnel factors involved in these nuclear signaling pathways is controlled by many transcriptionnel coregulators. This work focused on two transcriptional coregulators initially identified as partners of nuclear receptors, namely RIP140 and LCoR. The objective was to explore the expression of these two transcription factors in gastrointestinal cancers and their role in gastric cancers mainly through the dialogue with the Hippo signaling pathway.Immunohistochemical analysis of RIP140 and LCoR expression in colorectal and gastric cancers showed that the expression levels of these two transcriptional regulators are strongly correlated. In CRCs, their expression tends to decrease in tumor tissue compared to adjacent normal tissue, whereas in GCs, RIP140 and LCoR expression levels are significantly higher in the tumor as compared to normal stomach. Significant correlations were observed with clinicopathological parameters (TNM stage and tumor differentiation) as well as the expression levels of key proteins involved in tumor progression and invasion (E-cadherin and Cox-2). Survival analysis showed that CRC patients with LCoRlow/RIP140high tumors have a significant prolonged OS and DFS. In GC, high RIP140 or LCoR expression was identified as an independent marker of poor prognosis suggesting a key role in this malignancy.Further, we investigated the role of RIP140 in gastric cancer cell lines using human epithelial GC cell lines overexpressing or not RIP140. In both MKN45 and MKN74 cells we showed that RIP140 exerted an anti-proliferative effect through the induction of p21WAF1/CIP1 gene expression. We also demonstrated that RIP140 reduced GC cell migration and increased E-cadherin expression at the transcriptional level. Interestingly, our results also suggest that RIP140 regulates the Hippo signaling pathway through TEAD activation.In conclusion, our findings suggest that RIP140 and LCoR genes contribute to the regulation of gastrointestinal cancers and that their expression levels have a prognostic value in these pathologies. Moreover, both RIP140 and LCoR transcriptional coregulaters could serve as novel biomarkers in the molecular characterization of colorectal and gastric cancers.

Le cancer colorectal (CCR) représente la 2ème cause de mortalité par cancer dans les pays industrialisés. De nouveaux traitements permettant de bloquer l’évolution de la maladie sont nécessaires. Il est donc important de mieux connaitre les acteurs impliqués dans la cancérogenèse. Lors du développement du cancer, des gènes suppresseurs de tumeur sont inhibés et des oncogènes sont activés, perturbant ainsi l’équilibre des cellules et les transformant. Au cours de ma thèse, je me suis intéressée à deux gènes homéotiques qui possèdent des rôles opposés dans les CCR. Cdx2 exerce un rôle suppresseur de tumeur, alors que HoxB7 agit comme un oncogène. Mon travail de thèse a permis (i) de mettre en évidence une nouvelle fonction non-transcriptionnelle de Cdx2 : inhibiteur de la réparation des cassures de l'ADN spécifiquement dans le côlon, (ii) et de révéler que le niveau d'expression des gènes Cdx2 et Hoxb7 au sein de la tumeur peut avoir une importance pour le choix du traitement des CCR. / Colorectal cancer is the 2nd cause of mortality by cancer in industrialized countries. New treatments allowing to prevent the evolution of the disease are needed. It is important to better understand the actors implicated in carcinogenesis. During cancer development, tumor suppressor genes are inhibited and oncogenes are activated, thus disrupting the homeostasis of the tissue and transforming the cells. During my thesis, I have been interested in two genes having two opposite functions in CCR : Cdx2 is a tumor suppressor while Hoxb7 acts as an oncogene. My work allows to highlight (i) a new non-transcriptional function of Cdx2 : inhibitor of the reparation of DNA breaks specifically in the colon, (ii) and that the expression level of Cdx2 and Hoxb7 genes inside the tumor can have an importance in the choice of the CCR treatment.