La Néphropathie à IgA est la glomérulonéphrite primitive la plus fréquente, responsable d’une évolution vers l’insuffisance rénale terminale dans 10 à 30% des cas après 20 ans d’évolution. Les déterminants de cette maladie sont nombreux, impliquant de multiples acteurs de l’inflammation, qu’ils soient cellulaires ou humoraux. La physiopathologie générale de la maladie est actuellement considérée comme se déroulant en quatre « coups », (i) la production d’IgA1 polymériques présentant un déficit de galactosylation de la région charnière, (ii) l’existence d’un élément circulant capable de complexer ces IgA1 anormales, pouvant être une IgG anti-glycane ou la portion soluble du récepteur de type I aux IgA (sCD89), (iii) la constitution de complexes immuns circulants et (iv) le dépôt glomérulaire de ces complexes, générant des lésions inflammatoires puis cicatricielles responsables de l’évolution vers la maladie rénale chronique. La médiation inflammatoire est impliquée à différents niveaux comprenant entre autres le rôle de l’infiltration de macrophages dans le tissu rénal, l’orchestration de cette réponse inflammatoire glomérulaire par les sous-populations de lymphocytes T et l’importance de l’activation du complément sur le déterminisme des lésions glomérulaires inflammatoires médiées par les complexes immuns déposés. Au cours de ce travail de thèse, l’implication de ces différents acteurs a été explorée. Les macrophages expriment le récepteur de type I aux IgA (CD89, issu du gène FCAR), dont une mutation de la portion intracytoplasmique modifie in vitro la transduction du signal. La première étude a visé à évaluer sur une grande cohorte rétrospective l’impact de cette mutation sur le risque d’occurrence de la maladie ainsi que son impact pronostique. Le rôle des sous-populations T a été abordé au cours d’une seconde étude, suivant l’hypothèse que l’orientation pro inflammatoire au cours de la NIgA pourrait être liée à un déficit de régulation par une sous-population de lymphocytes T, les Tregs. Cette étude prospective a évalué la représentation de la sous-population CD4+CD25+CD127low et le profil d’expression génique de gènes prototypiques des sous-populations Th1, Tregs et Th17. Le rôle du complément comme médiateur inflammatoire à l’interface entre les complexes immuns à IgA1 et les cellules mésangiales a été exploré par une étude in vitro. La mutation 844 A->G de FCAR n’a pas été associée à un risque supplémentaire de développer la maladie et n’impactait pas le pronostic des patients. L’étude des lymphocytes T n’a pas montré de différence de quantité de cellulesCD4+CD25+CD127low entre patients et volontaires sains et ne suggérait qu’une tendance en faveur d’un déficit fonctionnel de régulation (plus faible expression des gènes FoxP3, IL10, TGFβ chez les patients). Enfin, des fragments issus de l’activation et de la protéolyse par le facteur I de C3 ont été mis en évidence par immunoblot et spectrométrie de masse au sein des complexes immuns générés artificiellement en présence de serum. Ces études suggèrent qu’une modification du rôle fonctionnel du CD89 n’impacte pas le devenir de la NIgA, ce qui est en défaveur d’un rôle critique de ce récepteur dans la pathogénie de la maladie. La tendance au déficit fonctionnel Tregs nécessite d’être confirmée au sein d’un effectif plus conséquent et présentant une forme plus active de la maladie, mais elle corrobore deux autres études comparables dans leur méthodologie. Enfin, le rôle du complément se situe à l’interface entre les complexes immuns et les effecteurs inflammatoires glomérulaires tels que les cellules mésangiales / IgA Nephropathy (IgAN) is the most common primary glomerulonephritis, leading to end stage renal failure in 10 to 30% of cases after 20 years. This disease is determined by numerous inflammatory players, including cells and molecules. The pathogeny of the disease is likely to be driven by a 4 « hits » model, (i) increased systemic production of aberrantly O galactosylated polymeric IgA1, (ii) the existence of circulating abnormal IgA1 binding element, which could be either an anti-glycan IgG or the soluble fragment of the main IgA receptor (sCD89), (iii) the formation of circulating immune complexes, and (iv) the glomerular deposition of these complexes, that accounts for a variable local inflammation leading to scarring processes and finally to the chronic kidney disease. Inflammatory mechanisms operate at several levels, including the macrophage cells infiltration in the kidney tissue, the orchestration of the immune response by T-cells subsets, including regulatory T-cells, and the role of complement activation to induce the glomerular inflammatory response from the immune complexes deposition. In the present work, we aimed to explore the implication of these inflammation response players. Macrophages express the type I IgA receptor (CD89, downstream from its gene FCAR), whose function can be affected in vitro by a common mutation of its intracytoplasmic portion. A first study evaluated the impact of this mutation on the risk to develop the disease as well as on the global prognosis. A second study evaluated the role of T-cell subsets during IgAN, following the hypothesis that the pro-inflammatory balance of the disease could be a consequence of a defect in the immune regulation by the Tregs. This prospective study aimed to assessing the frequency of CD4+CD25+CD127low cells in peripheral blood and the characteristic gene expression profile from Th1, Th17 and Tregs subsets. The role of complement as an inflammatory player at the interface between IgA1 containing immune complexes and mesangial cells was explored by an in vitro study. The single nucleotide polymorphism 844 A->G of FCAR had no impact neither on disease risk of occurrence neither on the renal survival. The T-cell subsets study failed to demonstrate any difference in the proportion of CD4+CD25+CD127low cells and only suggested a defect in functional activity of Tregs, according to a lower expression of FoxP3, IL10, TGFβ genes. The third in vitro study demonstrated by immunoblot and mass spectrometry the presence of C3 breakdown products accompanying IgA1 based engineered immune complexes formed in presence of normal immunoglobulin depleted serum. The lack of effect of the mutation of FCAR on the IgAN prognosis is not in favour to a critical role of this receptor on the pathogeny of the disease. The trend in the functional defect of Tregs subset needs to be confirmed in a larger study, including patients with a more severe form of their disease. This result is however consistent with two other studies displaying a similar methodology. The role of complement is confirmed to be a key player, as it is likely to act at the interface between the IgAN particular immune complexes and mesangial cells

Les études d'association pangénomiques ont permis d'identifier de nouveaux loci, dont le gène CR1 comme associé au risque de maladie d'Alzheimer (MA). Le récepteur du complément de type 1 (CR1) est une glycoprotéine transmembranaire, présente notamment à la surface des érythrocytes (CR1E), mais également dans le plasma sous forme soluble (CR1s). Le CR1 peut prendre des formes fonctionnelles différentes, qui pourraient conférer des niveaux de risque différents, voire suggérer des mécanismes physiopathologiques de la MA. Si la relation entre CR1 et MA est aujourd'hui connue, son mécanisme reste énigmatique.L'objectif principal de cette thèse était de corréler aux données génétiques (single nucleotide polymorphisms, polymorphismes de longueur, polymorphismes de densité), des éléments phénotypiques acquis comme la densité du CR1E ou le CR1S. D'une part, notre étude a montré grâce à deux méthodes différentes, que la MA était associée à une densité basse de l'isoforme long de CR1 (CR1*2) et suggérait l'existence d'allèle silencieux de CR1. D'autre part, nous avons montré que même si les critères génétiques étaient respectés, certains phénotypes pourraient être acquis au cours de la maladie. Nos résultats suggèrent que la MA résulterait plus d'une insuffisance d'épuration des dépôts amyloïdes, que d'une réponse excessive dont la réaction inflammatoire serait délétère. Bien que cette recherche génotypique et phénotypique, à potentiel physiopathologique, nécessite des investigations à plus grande échelle, elle pourra ouvrir la voie à des nouvelles pistes thérapeutiques qui ne peuvent être envisagées aujourd'hui faute de vue claire du ou des mécanismes en cause. / Genome-wide association studies have identified new loci, including the CR1 gene, as being associated with Alzheimer's disease (AD) risk. The complement receptor type 1 (CR1) is a transmembrane glycoprotein found on the surface of erythrocytes (CR1E), and also in the plasma in soluble form (CR1s). CR1 can have different functional forms that may confer different risk levels, or even suggest pathophysiological mechanisms of AD. Indeed, the relation between CR1 and AD is now well established, the mechanism of this association remains to be elucidated.The main objective of this thesis was to correlate acquired phenotype elements, such as density of CR1E (number of CR1 antigenic sites per erythrocyte) or CR1s with genetic data (single nucleotide polymorphisms, length and density polymorphisms). Firstly, our study showed using two different methods that AD is associated with low density of the long CR1 isoform (CR1*2) and suggested the possible existence of silent CR1 alleles. Secondly, we showed that although genetic criteria were met, some phenotypes could be acquired during the course of the disease. Our findings suggest that AD stems more from insufficient clearance of amyloid deposits than from excessive response whose inflammatory reaction might be deleterious. Although this genetic and phenotypic study with pathophysiological potential still require further investigation on a larger scale, she could pave the way towards new therapeutic avenues that currently remain elusive in the absence of a clear overview of the mechanisms involved.

Notre thèse traite la complétive objet et ses prédicats introducteurs en chinois. Nous adoptons, dans l’ensemble, le cadre théorique du lexique-grammaire de Gross (1984) et dans l’analyse concrète, celle de la structure prédicative de Muller (2001). Elle est divisée en cinq chapitres. Dans le premier « Etat des lieux », nous présentons la conception de la complétive en tant qu’un type de subordonnée et nous adoptons l’analyse de la dépendance énonciative de Muller (1996). Ensuite nous présentons quelques analyses qui intègre la sémantique dans l’analyse de la complétive. Le chapitre 2 a pour objectif de délimiter notre objet d’étude, qui inclut trois sous-types : la complétive propositionnelle, le complément verbal sans sujet syntaxique (l’équivalent de la complétive infinitive du français) et l’interrogative indirecte dont la spécificité sémantique est bien prise en compte.Dans le troisième chapitre nous étudions les propriétés de sélection des prédicats introducteurs de la complétive en chinois : celles concernant le complément nominal et verbal sans sujet syntaxique d’une part, et celle entre la complétive déclarative et l’II d’autre part, à propos de laquelle nous étudions aussi les éléments qui la modifient. Dans le chapitre 4 la complétive objet est mise en parallèles avec trois autre types de constructions qui partagent le même schéma de construction [(SN1) +SV1+SN2+SV2] avec elle et qui impliquent aussi une relation de dépendance entre deux prédicats, ce sont la construction à double complément, la construction à 2nd complément et la construction à contrôle objet. Nous tenterons de fournir quelques outils de distinction d’ordre lexical ou contextuel.Le chapitre 5 concerne les propriétés syntaxiques de la complétive objet. Nous discuterons d’abord du morphème ‘shuo’ à propos de son statut de ‘conjonction émergente’ et de quelques caractéristiques d’intégration sous le terme de « main clause phenomena ». Ensuite seront scrutés les verbes « recteurs faibles » dans les termes de Blanche-Benveniste (1988) qui s’avéreront assez similaires à leurs équivalents en français et en anglais. Enfin nous analyserons les références temporelles dans la construction complétive. Nous postulerons qu’elles se basent principalement sur la télicité des prédicats matrice et la sémantique de leurs arguments ; les marqueurs aspectuels –le, -guo et –zhe modifient cette interprétation par défaut selon leur sémantique propre. Et nous donnerons une analyse détaillée des contraintes de différents degrés imposées sur les différents types de prédicats. / Our thesis deals with the clausal object in Chinese and the predicats which select this type of complementation. In general we adopt the theoretical framework of the lexicon-grammar (Gross 1984) ; in concrete analysis, we adopte the analysis of the predicative structure (Muller 2001). It is divided into five chapters.In the first chaptre, we present the general conception of the clausal object as a type of propositional complement and we adopt the analysis of the dependence enunciative (Muller 1996). Then we present several articles which integrate the semantic aspect in the analysis of the clausal object.Chapter 2 aims to delimitate our object of study, which includes three subtypes: the propositional complement with that, the verbal complement without syntactic subject (the equivalent of the infinitive construction in French) and the embedded questions whose semantic specificity is taken into account.In the third chapter we study the other selectional properties of the prédicats compatible with that clause, firstly with regard to noun complement and verbal complement without syntactic subject, secondly with regard to that clause and the embedded questions. We also study the elements which can change the second type of selection.In Chapter 4 the completive object is placed in parallel with three other types of constructions that share the same construction scheme [(SN1) + SV1 + SV2 + SN2] with that clause and also imply a relationship of dependence between two predicates. They are : construction with double complement, construction with 2nd complement and construction of object control. We will try to provide some lexical or contextual parameters in order to distinguish them.In Chapter 5 we study the syntactic properties of the clausal object. We first discuss the morpheme 'shuo' about his status of 'emerging conjunction' and some characteristics of integration under the term of "main clause phenomena." Then are scrutinized the verbs of assertion under the name of ‘recteur faible’ (Blanche-Benveniste 1988) ; they are proved to be quite similar to their equivalents in French and English. Finally, we analyze the temporal references in the construction with clausal object. We postulate that it relies primarily on the telicity of matrix predicates and the semantics of their arguments ; the aspectual markers -le,-guo and –zhe can modify this interpretation by defaut according to their semantics. And we give a detailed analysis of constraints of different degrees imposed on different types of predicates.

Le dialecte syrien de Tartous ne dispose pas d’adverbes dérivés d’un adjectif, comme c’est le cas en français, pouvant fonctionner comme adverbes de manière. Par contre,Les deux langues utilisent deux moyens similaires pour exprimer la manière. Le premier concerne la construction introduite par la préposition avec en français et parla préposition bə (‘associatif’) en syrien de Tartous, et le second, l’objet interne en français et l’objet dit absolu en syrien de Tartous. Compte tenu de la différence entre les systèmes linguistiques des deux langues, nous pourrons faire l’hypothèse que même dans les cas des deux moyens comparables dont disposent les deux langues pour exprimer la manière, ils ne sont pas soumis aux mêmes types de contraintes syntaxiques et sémantiques en français et en syrien de Tartous. Cette étude comparative nous permettra de comprendre le fonctionnement de chacun des moyens utilisés dans les deux langues pour exprimer la manière, et par là de faire ressortir les différences syntaxique et sémantique qui séparent les compléments de manière dans les deux langues. / The Syrian dialect of Tartous does not have adverbs derived from adjectives that work as adverbs of manner, like in French. On the other hand, both languages use two similar ways of expressing condition ; the first one is construct introduced by thepreposition ‘with’ (‘avec’ in French, ‘bi’ in Syrian). The second way is the cognate object, or what is known in Syrian as ‘absolute effect’.With the differences between the two language systems in mind, we can assume that even if we have similar ways of expressing manner, yet they are controlled by different grammatical and semantic rules.Comparing the two languages allows us to understand the method of expressing manner in each language, and then identify the semantic and grammatical distinctions between the adverbs of manner in the two languages.

La simulation numérique de systèmes d’équations différentielles raides ordinaires ou algébriques est devenue partie intégrante dans le processus de conception des systèmes mécaniques à dynamiques complexes. L’objet de ce travail est de développer des méthodes numériques pour réduire les temps de calcul par le parallélisme en suivant deux axes : interne à l’intégrateur numérique, et au niveau de la décomposition de l’intervalle de temps. Nous montrons l’efficacité limitée au nombre d’étapes de la parallélisation à travers les méthodes de Runge-Kutta et DIMSIM. Nous développons alors une méthodologie pour appliquer le complément de Schur sur le système linéarisé intervenant dans les intégrateurs par l’introduction d’un masque de dépendance construit automatiquement lors de la mise en équations du modèle. Finalement, nous étendons le complément de Schur aux méthodes de type "Krylov Matrix Free". La décomposition en temps est d’abord vue par la résolution globale des pas de temps dont nous traitons la parallélisation du solveur non-linéaire (point fixe, Newton-Krylov et accélération de Steffensen). Nous introduisons les méthodes de tirs à deux niveaux, comme Parareal et Pita dont nous redéfinissons les finesses de grilles pour résoudre les problèmes raides pour lesquels leur efficacité parallèle est limitée. Les estimateurs de l’erreur globale, nous permettent de construire une extension parallèle de l’extrapolation de Richardson pour remplacer le premier niveau de calcul. Et nous proposons une parallélisation de la méthode de correction du résidu. / This PhD Thesis deals with the development of parallel numerical methods for solving Ordinary and Algebraic Differential Equations. ODE and DAE are commonly arising when modeling complex dynamical phenomena. We first show that the parallelization across the method is limited by the number of stages of the RK method or DIMSIM. We introduce the Schur complement into the linearised linear system of time integrators. An automatic framework is given to build a mask defining the relationships between the variables. Then the Schur complement is coupled with Jacobian Free Newton-Krylov methods. As time decomposition, global time steps resolutions can be solved by parallel nonlinear solvers (such as fixed point, Newton and Steffensen acceleration). Two steps time decomposition (Parareal, Pita,...) are developed with a new definition of their grids to solved stiff problems. Global error estimates, especially the Richardson extrapolation, are used to compute a good approximation for the second grid. Finally we propose a parallel deferred correction

Contexte : La réponse allo-immune induite par la transplantation à partir d'un donneur génétiquement différent est un obstacle majeur au succès de la greffe. Notre objectif est de caractériser les différents phénotypes de rejet d'allogreffe rénale et d'identifier la façon dont chacun est associé aux anticorps anti-HLA. Nous avons également évalué l’impact de certaines propriétés de ces anticorps, comme leur intensité ou leur capacité à fixer le complément, sur l'échec des allogreffes rénales. Pour finir, nous avons étudié l’impact pronostic des formes indolentes de rejets ainsi que l’apport des nouvelles technologies d’analyses transcriptomique des biopsies de patients transplantés. Méthodes : Nous avons utilisé une approche en population, basée sur l’étude de larges cohortes de receveurs de greffes rénales. L’étude concomitante des données immunologiques et histologiques, nous a permis de corréler les caractéristiques des anticorps anti-HLA circulants aux phénotypes lésionnels. Résultats : Nous avons identifié et caractérisé 4 types distincts de rejet : les rejets vasculaires médiés par les lymphocytes T (9%) et par les anticorps (21%), non reconnus par les classifications internationales, et les rejets cellulaires (46%) et humoraux sans vascularite (24%). Le risque de perte de greffons est le plus important dans les cas de rejet vasculaire médié par anticorps. Les anticorps dirigés contre le donneur (DSA) fixant le complément induisent un phénotype histologique plus sévère, dominé par des lésions inflammatoires et plus de dépôts de la fraction C4d du complément dans les greffons. En leur présence, le risque de perte de greffons est augmenté de 3,7 fois (IC95 1,9-7,2). Les formes indolentes de rejet médié par les anticorps sont également associées à un risque accru de perte du greffon. L’utilisation d’approches moléculaires permet d’améliorer la stratification du risque au sein du groupe des patients présentant des rejets humoraux. Conclusion : Ce travail répond à un besoin clinique pressant dans le domaine de la transplantation, celui de déterminer l’impact clinique des anticorps anti-HLA et d’améliorer la stratification du risque immunologique en se basant sur leurs propriétés et l’utilisation de nouvelles technologies pour mieux caractériser l’activité et le stade des rejets humoraux. / Background : The alloimmune response induced by transplantation from a donor who differs genetically from the kidney recipient has always been the major obstacle to graft success. The present work aimed to improve characterization of kidney-allograft rejection phenotypes and identify how each one is associated with anti-HLA antibodies. We also sought to determine whether characteristics of these antibodies i.e., their levels or complementbinding ability, might play a role in kidney allograft failure. Finally, we evaluated the clinical relevance of indolent forms of ABMR and the clinical relevance of new genes expression technologies to stratify the kidney recipients at risk for failure. Methods : We used a population-based approach in precisely phenotyped cohorts of kidney recipients. The design of our study, which is based on the concomitant evaluation of immunologic and histologic data, permits a precise connection of circulating anti-HLA antibodies with a phenotype of graft injury. Findings : We identified four distinct patterns of kidney allograft rejection: T cell-mediated vascular rejection (9%), antibody-mediated vascular rejection (21%), not included in international classifications, T cell- (46%) and antibody-mediated rejection without vasculitis (24%). Risk of graft loss was 9.07 times (95CI 3.6-19.7) higher in antibody-mediated vascular rejection than in T-cell mediated rejections (p<0.0001). Patients with post-transplant complement-binding DSA had more severe graft injury phenotype with higher inflammation and increased deposition of complement fraction C4d. They have the poorest graft survival with 3.7 fold increased risk of graft loss (95CI 1.9-7.2). Subclinical ABMR is a truncated for of rejection associated with risk of kidney allograft failure. Gene expression assessment in kidney allografts with early ABMR improves classification of individuals at risk for kidney allograft loss. Conclusion : This work addresses the unmet need of the deleterious impact of anti-HLA antibodies and the improvement of risk stratification in kidney transplantation. Recognition of distinct phenotypes could lead to the development of new treatment strategies. Gene expression assessment appears useful to evaluate disease activity, disease state and prediction of failure.

Cette thèse sur le métalangage de la grammaire du français s’inscrit dans un cadre élargi qui concerne les champs de la linguistique (morphosyntaxique), de l’acquisition, de la didactique et de la pédagogie. Du point de vue didactique, nous choisissons une perspective socioconstructiviste adaptée à un travail sur la métacognition. Au niveau pédagogique, notre objet consiste, d’une part, à analyser les verbalisations métalangagières des élèves du collège tunisien dans leur analyse de la fonction complément. Notre option de recherche, étant moins les opérations d’étayage avec les élèves que les interactions de la classe de grammaire et la dynamique de coconstruction et de négociation métalangagières, se veut une étude des problèmes que pose l’articulation complexe des métalangages issus des grammaires scolaires (de référence) et pédagogiques (des manuels et de l’enseignant) avec ceux de la grammaire interne, inconsciente et hétérogène de l’élève tunisien. Autrement, l’articulation entre la grammaire de sa première langue de scolarisation, en l’occurrence, l’arabe L1- sujet aux mêmes problèmes- et la grammaire du français langue2, conséquemment, son interlangue.Au final, notre travail qui vise la construction de concepts grammaticaux négociés avec les élèves pour une verbalisation (biméta)langagière efficace et effective procède de la manière suivante : partir d’un corpus qui s’appuie sur des questionnaires et des observations de classe qui portent sur l’exploitation, par les enseignants, des séquences de grammaire insérées dans les modules d’apprentissage qui font office de grammaire pédagogique ; une phase diagnostique envisage de déceler, ensuite, les traces d’une grammaire en construction, notamment, en partant des erreurs des élèves à travers des tests préparés à cet effet et des échanges entre pairs et avec l’enseignante qui visent à déterminer les profils métalangagier et métacognitif des élèves.Une seconde phase met en place le dispositif de négociation du concept de complément en termes d’évolution des stratégies utilisées. L’analyse repose sur une comparaison de la complémentation en arabe et en français à travers laquelle sont analysées les interactions bimétalangagières et la négociation des termes et des règles. / The present thesis about the metalanguage of the grammar of French falls into a wide framework which concerns the fields of morphosyntactic linguistics, acquisition, didactics and pedagogy. From the didactic point of view, we selected a socioconstructive perspective which is then adapted to a work on metacognition. As for the pedagogical level, our objective is to analyse the metalinguistic verbalizations of the pupils of Tunisian middle school in their analysis of the function Complement. Our research option being mainly the interactions in a class of grammar and the dynamics of coconstruction and metalinguistic negotiations rather than the operations of propping up with pupils, aims to be a study of the problems generated by the complex articulation of metalanguages which stem from schools of grammar of reference and educational grammar from textbooks and instructors and those of the internal, unconscious and heterogenous grammar of the Tunisian pupil. Otherwise, the articulation overlaps between the grammar ofhis first language of schooling, in this particular case Arabic Lg 1 (subject to the same problems) and the grammar of French Lg 2, consistently his interlanguage. In the end, our work which aims at the construction of grammatical concepts negotiated with pupils for an effective and efficient linguistic verbalization (biméta) proceeds in the following way: we use a corpus which is based on questionnaires and class observation in which teachers use sequences of grammar inserted into learning modules and which contain educational gramma A diagnostic phase intends to reveal, then, the tracks of a grammar under construction mainly by focussing on pupils' mistakes through tests prepared for that purpose and peer and teacher exchanges which aim at determining the metalinguistic and metacognitive profiles of pupils. A second phase sets up the device of negotiation of the concept of complement in terms of evolution of the used strategies. The analysis is based on a comparison of the complementation in Arabic and in French through which the interactions bimétalanguagieres and the negotiation of the terms and the rules are analysed.

L'explosion du nombre de documents disponibles (notamment sur Internet) a rendu le domaine du Traitement Automatique des Langues (TAL) et ses outils incontournables. De nombreux chercheurs marquent l'importance de la linguistique dans ce domaine. Ils préconisent la construction de larges bases de descriptions linguistiques, composées de lexiques et de grammaires. Cette démarche a un gros inconvénient : elle nécessite un investissement lourd qui s'inscrit sur le long terme. Pour palier à ce problème, il est nécessaire de mettre au point des méthodes et des outils informatiques d'aide à la construction de composants linguistiques fins et directement applicables à des textes. Nous nous sommes penché sur le problème des grammaires locales qui décrivent des contraintes précises et locales sous la forme de graphes. Deux questions fondamentales se posent : - Comment construire efficacement des grammaires précises, complètes et applicables à des textes ? - Comment gérer leur nombre et leur éparpillement ? Comme solution au premier problème, nous avons proposé un ensemble de méthodes simples et empiriques. Nous avons exposé des processus d'analyse linguistique et de représentation à travers deux phénomènes : les expressions de mesure (un immeuble d'une hauteur de 20 mètres) et les adverbes de lieu contenant un nom propre locatif (à l'île de la Réunion), deux points critiques du TAL. Sur la base de M. Gross (1975), nous avons ramené chaque phénomène à une phrase élémentaire. Ceci nous a permis de classer sémantiquement certains phénomènes au moyen de critères formels. Nous avons systématiquement étudié le comportement de ces phrases selon les valeurs lexicales de ses éléments. Les faits observés ont ensuite été représentés formellement soit directement dans des graphes à l'aide d'un éditeur, soit par l'intermédiaire de tables syntaxiques ensuite converties semiautomatiquement en graphes. Au cours de notre travail, nous avons été confronté à des systèmes relationnels de tables syntaxiques pour lesquels la méthode standard de conversion due à E. Roche (1993) ne fonctionnait plus. Nous avons donc élaboré une nouvelle méthode adaptée avec des formalismes et des algorithmes permettant de gérer le cas où les informations sur les graphes à construire se trouvent dans plusieurs tables. En ce qui concerne le deuxième problème, nous avons proposé et implanté un prototype de système de gestion de grammaires locales : une bibliothèque en-ligne de graphes. Le but à terme est de centraliser et de diffuser les grammaires locales construites au sein du réseau RELEX. Nous avons conçu un ensemble d'outils permettant à la fois de stocker de nouveaux graphes et de rechercher des graphes suivant différents critères. L'implémentation d'un moteur de recherche de grammaires nous a également permis de nous pencher sur un nouveau champ d'investigation dans le domaine de la recherche d'information : la recherche d'informations linguistiques dans des grammaires locales.

Cette étude a pour objectif la description syntaxique et sémantique des constructions transitives non locatives à un complément d'objet direct en grec moderne : N0 V N1. Nous nous sommes appuyée sur le cadre théorique de la grammaire transformationnelle de Zellig S. Harris et sur le cadre méthodologique du Lexique-Grammaire, défini par Maurice Gross et développé au Laboratoire d'Automatique Documentaire et Linguistique. À partir de 16 560 entrées verbales morphologiques, nous procédons à la classification des constructions transitives non locatives, à partir de 24 classes distinctes, sur la base de critères formels posés. Un inventaire de 2 934 emplois verbaux à construction transitive non locative à un complément d'objet direct a été ainsi produit et scindé en neuf classes. Parmi ces emplois, 1 884 sont formellement décrits dans 9 tables de lexique-grammaire établies : plus précisément, il s'agit de celles qui impliquent des constructions à un complément d'objet direct illustrant les concepts " apparition " (table 32GA), " disparition " (32GD), objet " concret " (32GC), " partie du corps " (32GCL), substantif " humain " (32GH), substantif avec " pluriel obligatoire " (32GPL). En outre, la transformation passive est largement interdite pour les emplois verbaux recensés dans la table 32GNM, alors que les tables 32GCV et 32GRA regroupent des verbes acceptant une transformation à verbe support. Nous présentons l'application des données linguistiques recensées dans le traitement automatique des langues naturelles (TALN), avec la conversion automatique des tables en automates à états finis récursifs, suivie de nos suggestions sur leur applicabilité à la traduction en français et à l'enseignement du grec moderne (langue maternelle ou étrangère) : acquisition/apprentissage

La dégénérescence maculaire liée à l’âge ou DMLA représente la première cause de cécité légale dans les pays industrialisés. C’est une affection multifactorielle (facteurs environnementaux et génétiques), caractérisée par la dégénérescence des photorécepteurs et une dysfonction de l’épithélium pigmentaire de la rétine (EPR). La présence de dépôts sous-rétiniens, les drusen, qui sont un facteur de risque de développer la DMLA contiennent de l’amyloïde-b (Ab), le peptide neurotoxique impliqué dans la maladie d’Alzheimer (MA) et le facteur H du complément (CFH), qui est un des inhibiteurs solubles majeurs de l’activation de la voie du complément. L’Aβ est capable de lier le CFH et il existe une corrélation inverse entre les taux de CFH et d’Aβ dans le cerveau et la rétine de modèles murins de la MA, de plus, le polymorphisme H402Y dans le gène codant pour le CFH est associé à la moitié des cas de DMLA et est aussi un facteur de risque pour la MA. Au début de ma thèse, rien n’était connu sur les fonctions de la protéine précurseur de l’amyloïde β (APP), et du CFH dans la rétine. Ainsi, le but de ma thèse a été d’étudier d’une part le rôle physiologique de l’APP au cours de la différenciation de la rétine et à l’âge adulte chez la souris, et d’autre part le CFH dans la rétine normale chez la souris normale adulte et chez la souris Rd10, un modèle de dégénérescence des photorécepteurs. Nous avons montré par l’utilisation d’une souris dont le gène de l’APP est invalidé (APPko), une diminution stable de 35% de nombre de cellules amacrines glycinergiques et de 36% de celui des cellules bipolaires, associé à une désorganisation importante des laminations des synapses au stade adulte, et une augmentation transitoire à 50% du nombre cellules horizontales au cours de la phase précoce de la différenciation rétinienne. Nous avons identifié Ptf1a, facteur de transcription indispensable à la différenciation des cellules amacrines, comme la cible de l’APP. De plus, non montrons que SorLA, le récepteur de l’APP, est indispensable à la fonction de différenciation rétinienne de l’APP. Dans la deuxième partie de mon étude, j’ai montré que le CFH protége in vitro les cellules de l’EPR contre les effets létaux du stress oxydant. Après avoir caractérisé les processus associés à la dégénérescence des photorécepteurs chez la souris Rd10 (activation gliale, microgliale, activation de l’inflammation et de la voie du complément), j’ai montré que l’injection intrapéritonéale répétée de CFH humain durant la dégénérescence protège partiellement les photorécepteurs de la mort. L’ensemble de mon étude montre pour la première fois un rôle important de l’APP dans la différenciation de la rétine et un nouveau rôle, comme antioxydant, pour le CFH, qui pourrait être un agent thérapeutique ciblant des photorécepteurs et l’EPR dans les pathologies dégénératives rétiniennes. / Age-related macular degeneration (AMD) is the first cause of central vision loss, due to photoreceptor degeneration and retinal pigmented epithelium (RPE) dysfunction. It is a multifactorial disease (genetic and environmental factors) and subretinal deposits of materials called drusen, is a major risk to develop AMD. Drusen contain amyloïd β (Aβ), the major neurotoxic peptide involved in Alzheimer disease (AD), and complement factor H (CFH), one of the major inhibitor of the complement pathway. Aβ and CFH interact and there is an inverse correlation between CFH and Aβ in the brain and retina of mouse models of AD. Polymorphism H402Y of CFH may be a cause of AMD in as many as 50% of cases. At the beginning of my thesis, nothing was known about the role of the amyloid precursor protein (APP) in the retina, as well as CFH. Therefore, the aim of my work was to investigate the retinal functions of both APP during retinal development and in adult mouse and CFH in normal mouse and in the Rd10 mouse model of photoreceptor degeneration. By using a mouse knock-out for app, we showed that APP regulates differentiation of retinal interneurons: it positively controls differentiation of glycinergic amacrine cells and bipolar cells, whereas it negatively controls differentiation of horizontal cells. Moreover, we identified the transcription factor, Ptf1-1, as a main transcriptional target of APP. Finally, we demonstrated that SorLA, an APP receptor, participates to the differentiation role of APP in the retina. In the second part of the study, I demonstrated that CFH protects RPE cells from lethal oxidative stress in cultures. Moreover, I showed that expression of CFH is very low in neural retina in comparison to the RPE/choroid/sclera complex in normal mice, and that CFH expression increases in both the neural retina and the RPE/choroid/sclera complex during photoreceptor degeneration in the Rd10 mice, suggesting an adaptive response of these tissues to degeneration. Intrapéritonéale injections of CFH partially protect photoreceptors from degeneration, suggesting a protective effect of CFH against retinal degeneration. Altogether, my study showed for the first time a physiological function of APP in the retina, and a new role for CFH in the protection of photoreceptors against degeneration, suggesting that it may be a therapeutic target against retinal degeneration.