In dieser Arbeit werden die Zeitpunkte der Kontrastmittelphasen der Leber bei Hunden verschiedener Größe und Rasse untersucht. Diese werden mit klinischen Parametern wie der Körpermasse, dem Alter und der Herzfrequenz zum Zeitpunkt der Untersuchung korreliert. In der vorliegenden Arbeit wird diskutiert, ob anhand dieser einfach erfassbarer Patientenparametern eine zielführende Planung einer Multiphasen-CT möglich ist. Es werden folgenden Zielstellungen bearbeitet: 1. Wann ist der Beginn der früharteriellen, arteriellen und der portalvenösen Phase erreicht? 2. Wann ist der Zeitpunkt des Kontrastmittelpeaks in der Aorta abdominalis und der V. portae erreicht? 3. Erstellen von Korrelationen dieser Zeitpunkte mit dem Alter, dem Gewicht und der Herzfrequenz der Tiere. 4. Erstellen von klinisch anwendbaren Regressionsgleichungen. An insgesamt 145 Tieren wurde das Anflutungsverhalten des jodhaltigen Kontrastmittels Imeron® 300 Bracco in der Leber und den zuführenden Gefäßen (Aorta abdominalis und V. portae) untersucht. Dabei wurden die Programme Bolus Tracking (BT) und das Perfusion Protokoll (dynamisches CT/ DU) mit dem CT Philips Brilliance CT 6 MX 8000 IDT genutzt. Die hierfür verwandten Hunde stammten aus dem Patientengut der Klinik für Kleintiere der Universität Leipzig. Alle Tiere erhielten 2 ml/kg Imeron® 300 Bracco mit 3 ml/s in die rechte oder linke V. cephalica antebrachii mit einem automatischen Injektor durch eine 20 Gauge Flexüle appliziert. Dies entspricht einer Jodmenge von 600 mg/kg. Aufgrund der Einteilung der Tiere in ASA-Gruppen und der weiteren Diagnostik und Therapie wurden vier verschiedene Narkoseprotokolle angewandt. Alle Tiere wurden intubiert und die Narkose mit Isofluran aufrechterhalten. Das Narkoseregime führte bei keinem der untersuchten Parameter zu einem signifikanten Unterschied. Der Beginn der früharteriellen und der portalvenösen Phase wurde mit Bolus Tracking bei 106 Hunden untersucht. Als Beginn wurde ein absoluter Schwellenwert von 100 HE im Aortenlumen auf Höhe des kranialen Leberpols bzw. im Lumen der Vena portae definiert. Mit dieser Methode wurde eine Überschreitung des Schwellenwertes im Aortenlumen im Mittelwert nach 13,12 ± 3,6 Sekunden (64 Tiere) und im Lumen der V. portae nach 31,60 ± 8,6 Sekunden (42 Tiere) gemessen. Eine signifikante Korrelation mit dem Gewicht auf einem zweiseitigen Signifikanzniveau von 0,01 konnte festgestellt werden. Mit der dynamischen CT (DU) wurden 39 Tiere untersucht. Der Beginn der früharteriellen Phase (Schwellenwert von 100 HE im Lumen der Aorta abdominalis) wurde nach 9,77 ± 4,3 Sekunden und der portalvenösen Phase (Schwellenwert von 100 HE im Lumen der Vena portae) nach 27,6 ± 8,7 Sekunden erreicht. Die Korrelationskoeffizienten der mit der DU gemessenen Parameter und der Patientenparametern sind höher als die mit dem BT erstellten und werden deshalb hier aufgeführt. Mit der vorwärtsgerichteten Regression konnten die folgenden Modelle erstellt werden. Früharterielle Phase (s) 0,35 + 0,21 x Körpermasse R = 0,61 Portalvenöse Phase (s) 13,9 + 0,7 x Körpermasse R = 0,67 An denselben Tieren wurde auch der Zeitpunkt des arteriellen und portalvenösen Peaks im Gefäßlumen der Aorta abdominalis und der Vena portae gemessen. Dieser wurde im Mittelwert nach 24,5 ± 8,6 Sekunden und nach 43,6 ± 13,4 Sekunden erreicht. Der Zeitpunkt des arteriellen Peaks weist den höchsten Korrelationskoeffizienten mit dem Gewicht in der vorliegenden Arbeit auf. Anhand einer vorwärtsgerichteten Regression konnten die folgenden Modelle erstellt werden. Arterieller Peak1 (s) 6,13 + 0,63 x Körpermasse R = 0,9 Arterieller Peak2 (s) 12,23 + 0,61 x Körpermasse – 0,07 Herzfrq. R = 0,92 Portalvenöser Peak1 (s) 24,5 + 0,65 x Körpermasse R = 0,6 Portalvenöser Peak2 (s) 17,5 + 0,71 x Körpermasse – 0,07 Alter R = 0,66 Die Ergebnisse zeigen, dass anhand einfach erfassbarer Patientenparametern bedingt eine zielführende Planung einer Multiphasen-CT möglich ist. Aufgrund der sehr hohen Korrelationskoeffizienten zwischen dem arteriellen Peak und den klinischen Parametern ist die Anwendung dieser Gleichungen zum Errechnen des arteriellen Peaks sehr sinnvoll klinisch anzuwenden. Da diese Arbeit den Nachweis erbracht hat, dass zum Zeitpunkt des arteriellen Peaks noch eine auswertbare arterielle Phase im Leberparenchym besteht, kann diese Gleichung sowohl bei der Detektion von Leberherden als auch bei Gefäßanomalien genutzt werden.

L’objectif de cette thèse est de réaliser un agent de contraste vasculaire pour tomodensitométrie utilisable en préclinique. En collaboration avec le laboratoire de biogalénique de Strasbourg, ce travail a permis d’obtenir des nano-émulsions iodées produites par diffusion spontanée de surfactif et des nanoparticules iodées produites par ”émulsion - diffusion de solvant”, comme agent de contraste vasculaire. Ces émulsions et particules polymériques présentent en effet, un temps de rémanence vasculaire de plusieurs heures, un pouvoir contrastant suffisant pour un usage en tomodensitométrie (compris entre 170 et 400 HU), la possibilité de les administrer par intraveineuse et une stabilité de plusieurs mois. Les nano-émulsions, notamment celles produites à partir de Lipiodol®, sont les plus prometteuses comme agents de contraste vasculaire de par leur forte radiopacité (475 ± 30 HU) et leur rémanence vasculaire (T1/2 of 4.1 ± 1.10 h). Les nanoparticules iodées à base de PCL présentent un pouvoir contrastant inférieur (168 ± 13 HU) mais elles sont connus pour leur capacité à modifier la libération du principe actif encapsulé. De ce fait même si les agents de contraste de nature lipidique ou ceux inorganiques sont plus performant, elles restent intéressantes pour une visualisation rapide de la distribution du principe actif dans l’organisme. Cette thèse par ailleurs, apporte plusieurs éléments pour la compréhension de la formulation des nano-émulsions obtenues par diffusion spontanée de surfactif et celle des nanoparticules produites par ”émulsion - diffusion de solvant”. Concernant les nano-émulsions, l’influence de l’iodation des huiles et du surfactif a été étudiée autant sur le plan pharmacotechnique que ceux toxicologique et pharmacocinétique. Concernant les nanoparticules à base de PCL, nous avons montré que l’impact du type d’huile et de l’iodation, des polymères PCL et PCL-mPEG et de diverses méthodes de concentration sur la formulation / The aim of this thesis is to formulate a blood pool contrast agent for preclinical X-ray imaging application. In collaboration with the galenic laboratory of Strasbourg, this work has allowed to obtain iodinated nano-emulsions produced by spontaneous diffusion of surfactant and nano-particles produced by iodine ”emulsion - solvent diffusion” as blood pool contrast agent. These emulsions and polymer particles present indeed a vascular persistence of several hours, a sufficient contrast to be use in computed tomography (between 170 and 400 HU), the ability to be administered intravenous and stability of several months. Nano-emulsions, including those produced from Lipiodol®, are the most promising as blood pool contrast media by their high radiopacity (475 ± 30 HU) and vascular persistence (T1/2 of 4.1 ± 1.10 h). Iodinated nano-particles of PCL have a lower X-ray attenuation (168 ± 13 HU), but they are known for their control release of the encapsulated substances. Therefore even if inorganic or lipidic contrast agents show a better contrast, they remain attractive for rapid visualization of the co-encapsulated substance distribution in the body. This thesis also introduced several features for understanding the formulation of nano-emulsions obtained by spontaneous diffusion of surfactant and the nano-particles produced by ”emulsion - solvent diffusion.”

Hintergrund und Ziele: Gadolinium (Gd) wird seit 1988 als Kontrastmittel (KM) für Hirn-Magnetresonanztomographie (MRT)-Untersuchungen verwendet und gilt auch heute noch in vielen Kliniken zum Standard einer „lege artis“ durchgeführten pädiatrischen Hirnuntersuchung. Es galt lange Zeit als sehr nebenwirkungsarm, doch in den letzten Jahren wurden vermehrt Studien veröffentlicht, die von zum Teil schweren Folgen aufgrund der Gd-Applikation berichteten (Nephrotic systemic fibrosis, Gadolinium deposition disease). Ziel dieser Studie war es, den diagnostischen Zugewinn durch die generelle Gabe von Gd bei Kindern zu beurteilen, wenn initial im nativen Hirn-MRT kein pathologischer Befund zu finden war. Methodik: Für diese retrospektive Studie wurden 6.683 kraniale KM-MRT-Untersuchungen von Kindern im Alter von 0 bis 16 Jahren nochmals ausgewertet und daraufhin untersucht, ob die KM-Gabe zusätzliche relevante Informationen liefern konnte. Ergebnisse: In 8 von 3.003 (0,03 %) nativ unauffälligen Untersuchungen konnte durch KM-Gabe ein relevanter Zusatzbefund ermittelt werden. In allen 8 Fällen handelte es sich dabei um ein meningeales Enhancement. Dies entspricht einem negativen prädiktiven Wert (NPV) von 0,97. Von diesen relevanten Zusatzbefunden war das Enhancement nur bei einem Kind (0,03 %) richtungsweisend für die Diagnostik. Bei den nativ auffälligen Untersuchungen konnte in 297 von 3.680 (8,1 %) MRT´s ein relevanter Zusatzbefund gefunden werden. Schlussfolgerungen: Unsere Studie zeigte, dass eine KM-Gabe bei nativ unauffälligem Befund nur in einem Fall (0,03 %) eine richtungsweisende Diagnose mit Änderung der therapeutischen Strategie brachte. Stellt man diesem Ergebnis die Nachteile einer routinemäßigen Gd-Applikation gegenüber, ergibt sich eine zahlenmäßig begründete Evidenz, zukünftig routinemäßig auf die KM-Gabe bei nativ unauffälligen Befunden zu verzichten. In Einzelfällen kann von dieser Empfehlung abgewichen werden, wenn klinisch der Verdacht auf eine ZNS-Infektion besteht, oder wenn bei unklarer Symptomatik ein spreitender meningealer Tumor mit KM-Gabe ausgeschlossen werden soll. Bei pädiatrischen MRT-Untersuchungen des Gehirns, die schon vor KM-Gabe Auffälligkeiten zeigen, besteht weiterhin eine klare Indikation für die KM-Applikation. / Abstract Background: Brain imaging is the most common examination in pediatric magnetic resonance imaging (MRI), often combined with the use of a gadolinium-based contrast medium. The application of gadolinium-based contrast medium poses some risk. There is limited evidence of the benefits of contrast medium in pediatric brain imaging. Objective: To assess the diagnostic gain of contrast-enhanced sequences in brain MRI when the unenhanced sequences are normal. Materials and methods: We retrospectively assessed 6,683 brain MR examinations using contrast medium in children younger than 16 years in the pediatric radiology department of the University Hospital Leipzig to determine whether contrast-enhanced sequences delivered additional, clinically relevant information to pre-contrast sequences. All examinations were executed using a 1.5-T or a 3-T system. Results: In 8 of 3,003 (95% confidence interval 0.12-0.52%) unenhanced normal brain examinations, a relevant additional finding was detected when contrast medium was administered. Contrast enhancement led to a change in diagnosis in only one of these cases. Conclusion: Children with a normal pre-contrast brain MRI rarely benefit from contrast medium application. Comparing these results to the risks and disadvantages of a routine gadolinium application, there is substantiated numerical evidence for avoiding routine administration of gadolinium in a pre-contrast normal MRI examination.

In dieser Arbeit werden die Zeitpunkte der Kontrastmittelphasen der Leber bei Hunden verschiedener Größe und Rasse untersucht. Diese werden mit klinischen Parametern wie der Körpermasse, dem Alter und der Herzfrequenz zum Zeitpunkt der Untersuchung korreliert. In der vorliegenden Arbeit wird diskutiert, ob anhand dieser einfach erfassbarer Patientenparametern eine zielführende Planung einer Multiphasen-CT möglich ist. Es werden folgenden Zielstellungen bearbeitet: 1. Wann ist der Beginn der früharteriellen, arteriellen und der portalvenösen Phase erreicht? 2. Wann ist der Zeitpunkt des Kontrastmittelpeaks in der Aorta abdominalis und der V. portae erreicht? 3. Erstellen von Korrelationen dieser Zeitpunkte mit dem Alter, dem Gewicht und der Herzfrequenz der Tiere. 4. Erstellen von klinisch anwendbaren Regressionsgleichungen. An insgesamt 145 Tieren wurde das Anflutungsverhalten des jodhaltigen Kontrastmittels Imeron® 300 Bracco in der Leber und den zuführenden Gefäßen (Aorta abdominalis und V. portae) untersucht. Dabei wurden die Programme Bolus Tracking (BT) und das Perfusion Protokoll (dynamisches CT/ DU) mit dem CT Philips Brilliance CT 6 MX 8000 IDT genutzt. Die hierfür verwandten Hunde stammten aus dem Patientengut der Klinik für Kleintiere der Universität Leipzig. Alle Tiere erhielten 2 ml/kg Imeron® 300 Bracco mit 3 ml/s in die rechte oder linke V. cephalica antebrachii mit einem automatischen Injektor durch eine 20 Gauge Flexüle appliziert. Dies entspricht einer Jodmenge von 600 mg/kg. Aufgrund der Einteilung der Tiere in ASA-Gruppen und der weiteren Diagnostik und Therapie wurden vier verschiedene Narkoseprotokolle angewandt. Alle Tiere wurden intubiert und die Narkose mit Isofluran aufrechterhalten. Das Narkoseregime führte bei keinem der untersuchten Parameter zu einem signifikanten Unterschied. Der Beginn der früharteriellen und der portalvenösen Phase wurde mit Bolus Tracking bei 106 Hunden untersucht. Als Beginn wurde ein absoluter Schwellenwert von 100 HE im Aortenlumen auf Höhe des kranialen Leberpols bzw. im Lumen der Vena portae definiert. Mit dieser Methode wurde eine Überschreitung des Schwellenwertes im Aortenlumen im Mittelwert nach 13,12 ± 3,6 Sekunden (64 Tiere) und im Lumen der V. portae nach 31,60 ± 8,6 Sekunden (42 Tiere) gemessen. Eine signifikante Korrelation mit dem Gewicht auf einem zweiseitigen Signifikanzniveau von 0,01 konnte festgestellt werden. Mit der dynamischen CT (DU) wurden 39 Tiere untersucht. Der Beginn der früharteriellen Phase (Schwellenwert von 100 HE im Lumen der Aorta abdominalis) wurde nach 9,77 ± 4,3 Sekunden und der portalvenösen Phase (Schwellenwert von 100 HE im Lumen der Vena portae) nach 27,6 ± 8,7 Sekunden erreicht. Die Korrelationskoeffizienten der mit der DU gemessenen Parameter und der Patientenparametern sind höher als die mit dem BT erstellten und werden deshalb hier aufgeführt. Mit der vorwärtsgerichteten Regression konnten die folgenden Modelle erstellt werden. Früharterielle Phase (s) 0,35 + 0,21 x Körpermasse R = 0,61 Portalvenöse Phase (s) 13,9 + 0,7 x Körpermasse R = 0,67 An denselben Tieren wurde auch der Zeitpunkt des arteriellen und portalvenösen Peaks im Gefäßlumen der Aorta abdominalis und der Vena portae gemessen. Dieser wurde im Mittelwert nach 24,5 ± 8,6 Sekunden und nach 43,6 ± 13,4 Sekunden erreicht. Der Zeitpunkt des arteriellen Peaks weist den höchsten Korrelationskoeffizienten mit dem Gewicht in der vorliegenden Arbeit auf. Anhand einer vorwärtsgerichteten Regression konnten die folgenden Modelle erstellt werden. Arterieller Peak1 (s) 6,13 + 0,63 x Körpermasse R = 0,9 Arterieller Peak2 (s) 12,23 + 0,61 x Körpermasse – 0,07 Herzfrq. R = 0,92 Portalvenöser Peak1 (s) 24,5 + 0,65 x Körpermasse R = 0,6 Portalvenöser Peak2 (s) 17,5 + 0,71 x Körpermasse – 0,07 Alter R = 0,66 Die Ergebnisse zeigen, dass anhand einfach erfassbarer Patientenparametern bedingt eine zielführende Planung einer Multiphasen-CT möglich ist. Aufgrund der sehr hohen Korrelationskoeffizienten zwischen dem arteriellen Peak und den klinischen Parametern ist die Anwendung dieser Gleichungen zum Errechnen des arteriellen Peaks sehr sinnvoll klinisch anzuwenden. Da diese Arbeit den Nachweis erbracht hat, dass zum Zeitpunkt des arteriellen Peaks noch eine auswertbare arterielle Phase im Leberparenchym besteht, kann diese Gleichung sowohl bei der Detektion von Leberherden als auch bei Gefäßanomalien genutzt werden.

This work is focused on the description of the dynamic contrast-enhanced CT examination and its contribution in the pneumooncology. It includes a program for creating a two-dimensional model of the scan from the thorax and for the perfuse examination simulation using the time-density curve. Real CT data are simulated more authentic using rigid geometric transformations and noise. The model will be used for the validation of registration algorithms that is used to suppress the spatial deformation generated by patient motions during the long time examination.

Für die Therapie chronisch entzündlicher Darmerkrankungen (CED) ist die Diagnostik befallener Darmabschnitte und enteraler Komplikationen ebenso von Bedeutung, wie die Einschätzung der klinischen und endoskopischen Entzündungsaktivität. In einer Studie soll die Wertigkeit der Magnetresonanztomographie (MRT) untersucht werden, die Entzündungsaktivität CED anhand visueller Befunde und Komplikationen einzuschätzen. Außerdem soll überprüft werden, ob auf eine Kontrastierung des Darmes zugunsten eines höheren Patientenkomforts und einer schnelleren Untersuchung verzichtet werden kann. 64 Patienten mit bekannter oder vermuteter CED wurden vor und nach intravenöser Gd-DTPA-Injektion mit dem MR-Tomographen untersucht. Während 35 Patienten eine orale und rektale Kontrastierung mit Endoskopielösung erhielten, wurden 31 nicht enteral kontrastiert. 53 der untersuchten Patienten wurden zeitnah koloskopiert. Ein neu entwickelter MR-Aktivitätsindex (MRAI), die Kontrastmittelanreicherung in der Darmwand sowie die gemessenen Darmwanddicken wurden mit klinischen Indizes (CAI, CDAI) und dem Endoskopie-Aktivitätsindex (EAI) korreliert. Weiterhin wurden koronare Bilder aller Patienten bezüglich der Distension des Darmes und der Abgrenzbarkeit der Darmwand begutachtet. Im Vergleich mit dem EAI konnten signifikante Unterschiede für die Verteilung des Darmwand-Enhancements und der gemessenen Darmdicken nachgewiesen werden. Der MRAI zeigte eine Korrelation von Eta = 0,43 mit der klinischen Aktivität. Für Colitis ulcerosa-Patienten konnte ein Eta = 0,64 erstellt werden. Untersuchte, die eine Kontrastierung des Darmes erhielten, wiesen eine exzellente Korrelation (Eta = 0,76) zwischen MRAI und CAI / CDAI auf, während dieser Zusammenhang für Patienten ohne enterale Auffüllung fehlte. Weiterhin konnten signifikante Zusammenhänge zwischen enteraler Kontrastierung und der Distension des Darmes sowie der Abgrenzbarkeit der Darmwand gezeigt werden. Die Arbeit macht deutlich, daß es möglich ist, CED mittels MRT zuverlässig zu diagnostizieren und mit Hilfe des MRAI in ihrer klinischen und endoskopischen Entzündungsaktivität einzuschätzen. Dabei sollte auf die Anwendung eines enteralen Kontrastmittels nicht verzichtet werden. Ein Einsatz der MRT ist somit nicht nur bei der Diagnostik sondern auch zur Verlaufskontrolle der CED sinnvoll. / For the therapy of Inflammatory Bowel Diseases (IBD), not only the diagnosis of affected bowel segments and enteral complications but also the assessment of the clinical and endoscopic activity is important. The value of Magnetic Resonance Imaging (MRI) to asses the activity of IBD by visual findings and complications shall be determined by a clinical study. Furthermore shall be tested how the application of enteral contrast media affects patient comfort and examination time. 64 patients with known or supposed IBD were examined by MRI before and after intravenous injection of Gd-DTPA. 35 patients received oral and rectal contrast medium (2,5% mannitol solution) while 31 patients remaining without enteral replenishment. 53 patients underwent colonoscopy.A newly developed MR Activity Index (MRAI), based on visual findings, contrast-enhancement of the bowel wall and measured wall thickness were correlated with clinical (Crohn�s Disease Activity Index, CDAI; Colitis Activity Index, CAI) and endoscopic (Endoscopy Activity Index, EAI) activity. Coronal images of all patients were evaluated referring to bowel distension and demarcation of the bowel wall. The comparision with EAI shows significant differences in the distribution for wall contrast-enhancement and wall thickness. A good correlation is determined between the MRAI and the clinical activity (Eta = 0,43). Considering only patients with Ulcerative Colitis the correlation between MRAI and CAI shows Eta = 0,64. An excellent correlation of Eta = 0,76 between MRAI and CDAI / CAI for all patients with oral and enteral replenishment was found, while there was no correlation in the group, which did not receive mannitol solution. Significant correlations were also seen between the enteral mannitol solution replenishment and bowel distension and demarcation of the bowel wall. MRI shows good accuracy in detecting the changes the of IBD. The new developed MRAI allows an assessment of the activity of IBD. The results demonstrate that oral and enteral contrast media should be applied for MR examination of the abdomen. The utilization of MRI is furthermore useful in the follow up of IBD.

Aims: The thesis deals with the biomarkers of early renal injury, namely albuminuria and neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL). The aims in the case of albuminuria were the implementation of HPLC method, comparing HPLC with immunoturbidimetric (IT) method and monitoring the relationship to the diagnosis of diabetes mellitus. The aim of urinary NGAL (and eventually other markers) examination was to verify its reliability in the prediction of acute kidney injury (AKI). Methods: We investigated albuminuria in fresh urine samples in the groups of 636 diabetics and 456 nondiabetics using the HPLC method (Agilent 1200, Agilent Technologies, USA) and immunoturbidimetrically (Cobas Integra 400, Roche Diagnostics); we studied the correlations and relationships between albuminuria and glycated hemoglobin HbA1c. We investigated urinary NGAL by chemiluminescent microparticle immunoassay (Architect i4000, Abbott) in children's groups: 1) after renal transplantation (N = 15), 2) with acute or chronic kidney disease (N = 28); and in adult patient's groups: 1) after cardiac surgery (N = 10) and 2) post angiography (N = 41). Results: Albuminuria determined by HPLC was statistically significantly higher than albuminuria determined by IT. We excluded nonspecificity of the HPLC method. Results indicate...