La vérification est un comportement volontaire mis en place à la suite d’un doute ou de la détection d’une erreur au cours d’une prise de décision. De très rares études se sont intéressées aux bases physiologiques de ce comportement, la majorité des travaux étant basés sur l’analyse des comportements pathologiques, comme les vérifications associées au trouble obsessionnel compulsif. Ces travaux de thèse ont consisté à déterminer les bases neurobiologiques du comportement de vérification chez le primate non-humain, un modèle de choix dans l’étude de la physiopathologie humaine. Pour cela deux singes macaque rhésus ont été entrainés à la tâche « Check-or-Go » permettant aux sujets de vérifier et éventuellement modifier la disponibilité d’une récompense avant de confirmer la décision afin d’accéder à cette même récompense. A l’aide d’une analyse comportementale, de dosages d’un biomarqueur de l’anxiété, d’enregistrements EEG du cortex préfrontal et d’enregistrements extracellulaires unitaires au niveau de CMAr et pré-SMA, nous avons pu montrer que : (i) les singes ont les capacités métacognitives d’exprimer un comportement volontaire de vérification similaire à celui observé chez l’Homme, (ii) ce comportement est sous tendu par l’émergence du doute, (iii) est corrélé au niveau d’anxiété, et (iv) est associé à des mécanismes cognitifs mettant en jeu le cortex préfrontal, et plus spécifiquement CMAr et pré-SMA. / Checking behavior is essential to maximizing gain and/or minimizing loss in our daily lives and relies on a normal action monitoring process. Although several studies have explored the neurobiological basis of doubt and uncertainty, both the physiology and physiopathology of checking, its most manifest behavioral consequence, remain poorly understood. This PhD project aims at characterizing physiological doubt and checking behavior in non-human primates. To do so, we trained two rhesus monkeys at a newly designed Check-or-Go task that allows the animal to multiple-check and change the availability of a reward before taking the final decision leading to that reward. During the task, we recorded frontal EEG activity and single neuronal activity in the rostral part of the ACC (CMAr), and the pre-supplementary motor area (pre-SMA), and quantified salivary cortisol in order to correlate this biological marker of anxiety with checking behavior. Our results show that, as humans, monkeys have the metacognitive ability to express voluntary checking behavior that depends on uncertainty monitoring, relates to anxiety and involves brain frontal areas.

Alors que le rat apprend à chercher de multiples sources de nourriture ou d'eau, des processus d'apprentissage de séquences spatiales et de rejeu ont lieu dans l'hippocampe et le cortex préfrontal.Des études récentes (De Jong et al. 2011; Carr, Jadhav, and Frank 2011) mettent en évidence que la navigation spatiale dans l'hippocampe de rat implique le rejeu de l'activation de cellules de lieu durant les étant de sommeil et d'éveil en générant des petites sous séquences contigues d'activation de cellules de lieu cohérentes entre elles. Ces fragments sont observés en particulier lors d'évènements sharp wave ripple (SPWR).Les phénomènes de rejeu lors du sommeil dans le contexte de la consolidation de la mémoire à long terme ont beaucoup attiré l'attention. Ici nous nous focalisons sur le rôle du rejeu pendant l'état d'éveil.Nous formulons l'hypothèse que ces fragments peuvent être utilisés par le cortex préfrontal pour réaliser une tâche d'apprentissage spatial comprenant plusieurs buts.Nous proposons de développer un modèle intégré d'hippocampe et de cortex préfrontal capable de générer des séquences d'activation de cellules de lieu.Le travail collaboratif proposé prolonge les travaux existants sur un modèle de cognition spatiale pour des tâches orientés but plus simples (Barrera and Weitzenfeld 2008; Barrera et al. 2015) avec un nouveau modèle basé sur le rejeu pour la formation de mémoire dans l'hippocampe et l'apprentissage et génération de séquences spatiales par le cortex préfrontal.En contraste avec les travaux existants d'apprentissage de séquence qui repose sur des règles d'apprentissage sophistiquées, nous proposons d'utiliser un paradigme calculatoire appelé calcul par réservoir (Dominey 1995) dans lequel des groupes importants de neurones artificiels dont la connectivité est fixe traitent dynamiquement l'information au travers de réverbérations. Ce modèle calculatoire par réservoir consolide les fragments de séquence d'activations de cellule de lieu en une plus grande séquence qui pourra être rappelée elle-même par des fragments de séquence.Le travail proposé est supposé contribuer à une nouvelle compréhension du rôle du phénomène de rejeu dans l'acquisition de la mémoire dans une tâche complexe liée à l'apprentissage de séquence.Cette compréhension opérationnelle sera mise à profit et testée dans l'architecture cognitive incarnée d'un robot mobile selon l'approche animat (Wilson 1991) [etc...] / As rats learn to search for multiple sources of food or water in a complex environment, processes of spatial sequence learning and recall in the hippocampus (HC) and prefrontal cortex (PFC) are taking place. Recent studies (De Jong et al. 2011; Carr, Jadhav, and Frank 2011) show that spatial navigation in the rat hippocampus involves the replay of place-cell firing during awake and sleep states generating small contiguous subsequences of spatially related place-cell activations that we will call "snippets". These "snippets" occur primarily during sharp-wave-ripple (SPWR) events. Much attention has been paid to replay during sleep in the context of long-term memory consolidation. Here we focus on the role of replay during the awake state, as the animal is learning across multiple trials.We hypothesize that these "snippets" can be used by the PFC to achieve multi-goal spatial sequence learning.We propose to develop an integrated model of HC and PFC that is able to form place-cell activation sequences based on snippet replay. The proposed collaborative research will extend existing spatial cognition model for simpler goal-oriented tasks (Barrera and Weitzenfeld 2008; Barrera et al. 2015) with a new replay-driven model for memory formation in the hippocampus and spatial sequence learning and recall in PFC.In contrast to existing work on sequence learning that relies heavily on sophisticated learning algorithms and synaptic modification rules, we propose to use an alternative computational framework known as reservoir computing (Dominey 1995) in which large pools of prewired neural elements process information dynamically through reverberations. This reservoir computational model will consolidate snippets into larger place-cell activation sequences that may be later recalled by subsets of the original sequences.The proposed work is expected to generate a new understanding of the role of replay in memory acquisition in complex tasks such as sequence learning. That operational understanding will be leveraged and tested on a an embodied-cognitive real-time framework of a robot, related to the animat paradigm (Wilson 1991) [etc...]

La malnutrition et la consommation de cannabis font partie des grands problèmes de santé publique.L'objectif de cette thèse était d’étudier les conséquences de ces facteurs externes sur les voies mésocorticolimbiques.Le système endocannabinoïde est un complexe multimoléculaire incluant les endocannabinoïdes (eCB), molécules lipidiques synthétisées à partir des oméga-3, les enzymes de synthèse et de dégradation des eCB, et les récepteurs aux cannabinoïdes de type 1 (CB1R), principale cible du cannabis. Nos travaux montrent qu’une alimentation déficiente en oméga-3, tout comme une exposition prénatale aux cannabinoïdes, altère la signalisation endocannabinoïde dans les régions étudiées. Nous avons découvert des altérations sévères du répertoire comportemental émotionnel et cognitif chez les souris déficientes en oméga-3 corrélées à des déficits spécifiques de la plasticité synaptique dépendante du complexe de signalisation mGlu5/eCB dans le PFC et le NAc. Nous avons mis en évidence une divergence sexuelle des effets à long-terme induits par une exposition prénatale aux cannabinoïdes chez la progéniture à l’âge adulte. Nous avons observé une diminution de l’interaction sociale chez les mâles mais pas chez les femelles exposés in-utero aux cannabinoïdes. Ce déficit comportemental était associé à une hyperexcitabilité des neurones pyramidaux et à l’absence spécifique de la plasticité synaptique endocannabinoïde dans le PFC des mâles. Enfin, dans nos deux modèles d’étude, la potentialisation pharmacologique du complexe macromoléculaire de signalisation mGlu5/eCB normalise les déficits synaptiques et comportementaux, ouvrant la voie sur de nouvelles cibles thérapeutiques. / Malnutrition and the use of cannabis are amongst the public’s most signficant problems. In the past decades, drastic dietary changes are accompanied by low consumption of essential omega-3 polyunsaturated fatty acids (PUFAs). Cannabis is the most frequently used illicit drug by pregnant women and young women of reproductive age. This thesis aimed to study the consequences of these environmental factors on synaptic and behavioral functions of the mesocorticolimbic system, particularly the nucleus accumbens (NAc) and prefrontal cortex (PFC). The endocannabinoid system is a multimolecular complex including endocannabinoids (eCB), lipidic molecules synthesized from PUFAs, eCB synthesizing and degradating enzymes, and cannabinoid receptor type 1 (CB1R), the main target of cannabis. Our work shows that an omega-3 deficiency, as well as PCE, alters endocannabinoid-signaling in the areas of interest.We found severe alterations in the emotional and cognitive behavioral repertoire of omega-3 deficient mice that correlated with specific alterations in synaptic plasticity mediated by mGlu5/eCB signaling complex in PFC and NAc.We showed a sexual divergence in the long-term effects of PCE in adult offsprings. We observed a decrease in social interaction in males but not in females prenatally exposed cannabinoids. This behavioral deficit was associated with hyperexcitability of the pyramidal neurons and a specific lack of endocannabinoid synaptic plasticity in the male PFC.Finally, in our two study models, pharmacological enchancement of the mGlu5/eCB macromolecular signaling complex normalized synaptic and behavioral deficits, illuminating routes to new therapeutic targets.

Les hallucinations auditives (HA) sont présentes chez 70% à 80% des patients atteints de schizophrénie et sont résistantes aux traitements pharmacologiques dans environs 25% cas. Ces symptômes induisent une détresse importante chez les sujets et grèvent le pronostic. Dans ce travail, nous avons mis en avant des altérations cérébrales spécifiques aux HA chez des patients atteints de schizophrénie. Dans une première étude, en utilisant la méthode de DTI, nous avons montré que les patients atteints de schizophrénie avec HA ont une intégrité du faisceau arqué, supérieure à celle mesurée chez des patients atteints de schizophrénie sans HA. Dans une seconde étude, en utilisant la méthode de SRM, nous avons montré une augmentation de NAA, reflet du métabolisme neuronal, dans le cortex préfrontal dorsolatéral de l'hémisphère droit chez les patients atteints de schizophrénie avec HA comparé au CPFDL gauche et à des patients atteints de schizophrénie sans HA. Dans ces deux études, le taux de NAA du CPFDL droit et l'intégrité du faisceau arqué ont été associés à la sévérité des HA présentes chez les patients. Dans notre dernière étude, nous avons montré une association entre le taux de BDNF périphérique, marqueur de la plasticité neuronale, et le taux de NAA mesuré dans le CPFDL droit, chez les patients atteints de schizophrénie résistante. Ces résultats montrent qu'il existe une pathophysiologie spécifique des HA chez les patients atteints de schizophrénie et mettent en avant l'importance de stratifier les patients sur la base de leurs symptômes prédominants dans les futures études pathophysiologiques de la schizophrénie / Auditory hallucinations (AH) are present in 70% to 80% of patients with schizophrenia and are resistant to pharmacological treatments in 25% of cases. These symptoms induce significant distress in patients and predict a bad prognosis. In this work we have highlighted cerebral alterations specific to AH in patients suffer from schizophrenia. In a first study, using DTI method, we showed that patients with schizophrenia and AH have an arcuate fasciculus integrity, reflected by the measurement of fractional anisotropy (FA) greater than the one measured in patients with schizophrenia without AH. In a second study, using MRS method, we showed an increase of NAA level measured in the dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC) in the right hemisphere in patients with schizophrenia and AH compared to the DLPFC in the left hemisphere and compared to patients with schizophrenia and without AH. Moreover, in these two studies we showed an association between AH severity and the arcuate fasciculus integrity in the left hemisphere and an association between AH severity and NAA levels in the right DLPFC. Finally, in our last study, we quantified BDNF levels using ELISA method and showed an association between peripheral BDNF level, a marker of neuronal plasticity, and NAA levels in the right DLPFC, marker of neuronal metabolism, in patients with treatment-resistant schizophrenia. These results show that there is a specific pathophysiology of AH in patients with schizophrenia and highlight the importance of stratifying patients on the basis of their predominant symptoms in future pathophysiological studies of schizophrenia

L’apprentissage social améliore les performances non seulement chez l’homme et les primates non humains, mais aussi chez un grand nombre d’espèces. Chez le singe, les corrélats neuronaux de l’apprentissage individuel sont parfaitement connus, mais ceux de l’apprentissage social font cependant défaut, en partie à cause des conditions dans lesquelles il a été étudié, jusqu’à maintenant et qui n’étaient pas compatibles avec les enregistrements neuronaux. Ce travail aborde deux questions d’actualité : Les singes peuvent-ils apprendre par observation dans les conditions contraignantes de l’électrophysiologie ? L’apprentissage social est-il médié par les mêmes mécanismes et circuits cérébraux que l’apprentissage individuel par renforcement ? Nos résultats ont montré que les singes apprennent plus rapidement de l’expérience du model que de leur propre expérience, et que le bénéfice est plus important après observation des erreurs que des succès. L’activité neuronale du cortex préfrontal est modulée de façon parallèle aux résultats comportementaux. Nous proposons que l’apprentissage associatif, qu’il soit basé sur l’expérience individuelle ou celle d’autrui, implique les mêmes réseaux cérébraux incluant les cortex préfrontal, et qu’il est probablement médié par les mêmes mécanismes neuronaux de la prédiction de l’erreur durant l’apprentissage par renforcement. / Social learning improves the performance not only in humans and non-human primates, but in a host of animal species as well. In monkeys, the neuronal correlates of individual learning are well understood, but those of social learning are lacking partly because it has been addressed, so far, in conditions not compatible with neuronal recordings. Do monkeys learn by observation under the constraining conditions of electrophysiology? Is social learning mediated by the same brain circuits and mechanisms as individual, reinforcement based learning? This work addressed these two timely questions. Our findings showed that monkeys learn faster from the model’s experience than from their own experience, and that they benefit more from observed errors than from successes. Neuronal processing of observed errors in the prefrontal cortex parallels this behavioral result. We suggest that associative learning, whether based on individual or others’ experience, involves the same brain networks including prefrontal cortex, and is probably mediated by the same neuronal mechanisms of error prediction during reinforcement-based learning.

La pathogénèse de désordres psychiatriques comme les troubles de l'humeur et la schizophrénie met en jeu des facteurs génétiques et environnementaux. La reelin, une protéine de la matrice extracellulaire et l'isolement social (IS), un stress environnemental participeraient à l'étiologie de ces maladies. Le cortex préfrontal (CPF) impliqué dans les fonctions cognitives et exécutives, présente des anomalies morpho-fonctionnelles chez les patients atteints de ces troubles. Le but de ma thèse est d'étudier l'effet de l'IS et d'une haplo-insuffisance en reelin (HIR) sur les propriétés du CPF adulte. Nous utilisons des souris hétérozygotes reelin et sauvages soumises à l'IS et procédons à une analyse électrophysiologique, morphologique et comportementale. Nos résultats montrent que l'IS induit des défauts de transmission et de plasticité synaptique et du comportement. Nous avons également montré que l'HIR aggrave ces défauts. Finalement, nous avons exploré une piste thérapeutique prometteuse. / The pathogenesis of psychiatric disorders such as mood disorders and schizophrenia involves genetic and environmental factors. The reelin, a protein of the extracellular matrix and social isolation (SI), an environmental stress participate in the etiology of these diseases. The prefrontal cortex (PFC) involved in cognitive and executive functions, exhibits morpho-functional abnormalities in patients with these disorders. The purpose of my thesis is to study the effect of the SI and a haploinsufficiency in reelin (HIR) on the properties of the adult PFC. We used wild mice and reelin heterozygous mice that underwent and proceed to electrophysiological, morphological and behavioral analyses. Our results show that the SI altered synaptic transmission and plasticity and behavior. We also showed that the HIR aggravates these alterations. Finally, we explored a promising therapy.

L’anxiété est un symptôme prédominant au cours des périodes initiales de sevrage à la cocaïne et est considérécomme un facteur important de rechute. Le but de cette étude était de caractériser les dysfonctionnementscérébraux qui pourraient contribuer à l’expression de cet état pathologique chez le rat.Les rats sont traités avec de la cocaïne en chronique et le comportement anxieux est évalué au cours du sevragedans différents paradigmes expérimentaux (tests du labyrinthe en croix surélevé, du confinement dans un brasouvert surélevé et de l’enfouissement défensif). Nos résultats ont montré que le sevrage à la cocaïne induit unétat anxieux élevé qui persiste pendant au moins 28 jours de sevrage. Nous avons ensuite utilisél’immunohistochimie de Fos pour comparer les patterns d’activation cérébrale chez les rats sevrés et témoinsaprès exposition au test de l’OA. Nos données ont montré que l’anxiété élevée des rats sevrés était accompagnéed’une altération de la réactivité des neurones glutamatergiques de la partie dorsale du cortex préfrontal médian(dCPFm) et de certaines régions sous-corticale (aires hypothalamiques latérale et antérieure et le noyauparaventriculaire du thalamus). Nous avons ensuite montré que l’inactivation pharmacologique du dCPFm avecdu muscimol atténuait les comportements anxieux des rats sevrés suggérant ainsi une hyperréactivité de cetterégion corticale durant le traitement des informations de type anxieux. Notre étude amène des données nouvellesquant aux substrats neuronaux sous-tendant l’anxiété pathologique observée au cours du sevrage à la cocaïne etsouligne l’importance du CPFm dans la régulation de cet état d’anxiété pathologique. / Anxiety is one of the prevailing symptoms observed during the initial period of abstinence in cocaine abusersand is considered as an important factor of relapse. The aim of this study was to provide further insight into thecerebral dysregulations that might contribute to this pathological state in rats.Rats were treated chronically with cocaine and anxiety-behaviors were assessed in different paradigms duringwithdrawal (elevated plus maze, open arm and shock probe burying tests). Our results demonstrated that cocainewithdrawal induced persistent heightened levels of anxiety that last for at least 28 days. We then used Fosimmunohistochemistry to map neuronal activation patterns in withdrawn rats confined to one open arm (OA) ofan elevated plus maze. Our data showed that the exacerbated anxiety observed in cocaine treated rats exposed toan OA was accompanied by an altered reactivity of the dorsal part of the medial prefrontal cortex (dmPFC)glutamatergic neurons and some sub-cortical regions (anterior and lateral hypothalamic areas and theparaventricular nucleus of the thalamus). Finally, we showed that pharmacological inactivation of the dmPFCwith muscimol considerably attenuated anxiety-related behaviors in cocaine withdrawn rats suggesting anexaggerated response of this cortical area during the processing of anxiogenic stimuli. The present studyprovides new data on the neural substrate underlying pathological anxiety observed during cocaine withdrawaland highlights the importance of the dmPFC in the regulation of this pathological anxiety state.

La dépression majeure (DM) est la principale cause d'invalidité depuis trois décennies, avec plus de 300 millions de personnes touchées dans le monde. En effet, elle contribue largement à la charge économique mondiale globale des maladies. Malgré son impact sociétal important, les mécanismes biologiques de la dépression restent mal compris. Malheureusement, seuls 30 % environ des patients traités pour la dépression présentent une amélioration complète de leurs symptômes. Étant donné le taux d’échec élevé des essais cliniques d’antidépresseurs, récemment, un examen plus minutieux de leur utilisation a eu lieu, notamment pour investiguer la neurobiologie de la dépression et dans le design de potentiels traitements. Étant donné que la plupart de nos connaissances dans ce domaine proviennent de modèles animaux, ces modèles reproduisent en effet certains aspects de la DM humaine, mais on ne sait pas dans quelle mesure. Ce travail a pour but d'élucider dans quelle mesure ils récapitulent la pathologie moléculaire du trouble humain. Dans cette thèse, nous nous sommes appuyés sur des analyses de réseaux d'expression différentielle et de co-expression pour cataloguer le chevauchement entre la DM humaine et 3 modèles murins de stress, à savoir le stress variable chronique, l'isolement social et le stress par défaite sociale chronique, et avons évalué leur capacité à reproduire les profils transcriptionnels associés à la DM humaine dans deux régions du cerveau, le mPFC et le NAc, largement impliquées dans la dépression. Nos résultats montrent que chaque modèle reproduit efficacement les caractéristiques transcriptionnelles communes mais aussi uniques du syndrome humain. Dans l'ensemble, en identifiant des groupes de gènes fortement co-exprimés, partagés entre l'homme et la souris, nos résultats suggèrent que ces signatures transcriptionnelles sont impliquées de manière similaire dans le contrôle des voies fonctionnelles chez les deux espèces et confèrent un fort soutien à l'utilisation de ces modèles de souris pour l'étude des altérations moléculaires observées dans la DM tout en fournissant des implications importantes pour la recherche future et les applications cliniques. / Major depressive disorder (MDD) is the leading cause of disability for three decades with over 300 million affected worldwide. Indeed, it is a major contributor to the overall global economic burden of disease. Despite its significant societal impact, the biological mechanisms of depression remain poorly understood. Unfortunately, only around 30% of patients treated for depression show complete improvement in their symptoms. Given, the high failure rate of antidepressant clinical trials, there has been increased scrutiny recently regarding their use for deciphering the neurobiology of depression and to design potential treatment interventions. Given the fact that most of our knowledge of the field comes from animal models, indeed, these models reproduce some aspects of human MDD but to what degree remains unknown. This work elucidates the extent to which they recapitulate the molecular pathology of the human disorder. In this thesis, we leveraged differential expression and co-expression network analyses to catalogue the overlap between human MDD and 3 mouse model of stress, namely chronic variable stress, social isolation and chronic social defeat stress, and evaluated their capacity of reproducing the transcriptional profiles associated with human MDD in two brain regions, mPFC and NAc, widely implicated in depression. Our results show that each model efficiently reproduces common but also unique transcriptional features of the human syndrome.Overall, by identifying strongly co-expressed groups of genes shared between humans and mice, our results suggest that these transcriptional signatures are similarly involved in the control of functional pathways in both species and confer strong support for the use of these mouse models for the study of the molecular alterations seen in MDD while providing important implications for future research and clinical applications.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Selon un point de vue très répandu, l’injection quotidienne et répétée de phencyclidine (PCP)reproduit chez ranimai des symptômes négatifs similaires à ceux observés dans la schizophrénie humaine en créant une hypodopaminergie corticale, notamment dans le cortex préfrontai. Le présent mémoire s’insère dans un programme de recherche qui vise à tester ce point de vue qui, dans les faits, repose sur peu de données empiriques publiées. Plus spécifiquement, l’expérience rapportée dans le mémoire compare la performance de rats traités avec du PCP de façon sous chronique et répétée à celle de rats contrôles injectés avec une solution saline, dans deux tâches introduisant des changements de règles et requérant l’intégrité du cortex préfrontal: une tâche de localisation spatiale à buts variables dans un labyrinthe radial et une variante du test de tri decartes du Wisconsin (WCST) adaptée aux rats. L’absence de différence significative entre les groupes exposé et non exposé à la drogue dans les deux tâches examinées met en doute la capacité réelle de cette drogue à reproduire, chez le rat, un syndrome fronto-cognitif déficitaire apparenté à la schizophrénie.