Statistical process control (SPC) is a toolbox to detect changes in the output of a process distribution. It can serve as a valuable resource to maintain high quality in a manufacturing process. This report is based on the work on evaluating and implementing methods for SPC in the process of chromatography instrument manufacturing at GE Healthcare, Umeå. To handle low volume and non-normally distributed process output data, non-parametric methods are considered. Eight control charts, three for for Phase I analysis, and five for Phase II analysis, are evaluated in this study. The usability of the charts are assessed based on ease of interpretation and the performance to detect distributional changes. The later is evaluated with simulations. The result of the project is the implementation of the RS/P-chart, suggested by Capizzi et al (2013), for Phase I analysis. Of the considered Phase I methods (and simulation scenarios), the RS/P-chart has the highest overall probability, of detecting a variety of distributional changes. Further, the RS/P-chart is easily interpreted, facilitating the analysis. For Phase II analysis, the use of two control charts, one based on the Mann-Whitney U statistic, suggested by Chakraborti et al (2008), and one on the Mood test statistic for dispersion, suggested by Ghute et al (2014), have been implemented. These are chosen mainly based on the ease of interpretation. To reduce the detection time for changes in the process distribution, the change-point chart based on the Cramer Von Mises statistic, suggested by Ross et al (2012), could be used instead. Using single observations, instead of larger samples, this chart is updated more frequently. However, this efficiently increases the false alarm rate and the chart is also considered much more difficult to interpret for the SPC practitioner. / Statistisk processkontroll (SPC) är en samling verktyg för att upptäcka förändringar, i fördelningen, hos utfallen i en process. Det kan fungera som en värdefull resurs för att upprätthålla en hög kvalitet i en tillverkningsprocess. Denna rapport är baserad på arbetet med att utvärdera och implementera metoder för SPC i en monteringsprocess av kromatografiinstrument på GE Healthcare, Umeå. Åtta styrdiagram, tre för för fas I analys, och fem för fas II analys, studeras i denna rapport. Användbarheten hos styrdiagrammen bedöms efter hur enkla de är att tolka och förmågan att upptäcka fördelningsförändringar. Den senare utvärderas med simuleringar. Resultatet av projektet är införandet av RS/P-metod, utvecklad av Capizzi et al (2013), för analysen i fas I. Av de utvärderade metoderna, (och simuleringsscenarier), har RS/P-diagrammet den högsta övergripande sannolikheten, för att upptäcka en mängd olika fördelningsförändringar. Vidare är metodens grafiska diagram lätt att tolka, vilket underlättar analysen. För fas II analys, har två styrdiagram, ett baserat på Mann-Whitney's U teststatistika, som föreslagits av Chakraborti et al (2008), och ett på Mood's teststatistika för spridning, som föreslagits av Ghute et al (2014), implementerats. Styrkan i dessa styrdiagram ligger främst i dess enkla tolkning. För snabbare identifiering av processförändringar kan styrdiagrammet baserat på Cramer von Mises teststatistika, som föreslagits av Ross et al (2012), användas. Baserat på enskilda observationer, istället för stickprov, har styrdiagrammet en högre uppdateringsfrekvens. Detta leder dock till ett ökat antal falska larm och styrdiagrammet anses dessutom vara avsevärt mycket svårare att tolka för SPC-utövaren.

This thesis presents a novel table top hand rehabilitation device. The purpose for creating this device is to assist therapists in treatment of hand after injury. Injuries to the hand are common and can be very debilitating since our hands are our primary means for interacting with our world. The device is capable of independently mobilizing the metacarpophalangeal joint (MCP) and proximal interphalangeal joint (PIP) in the fingers of the hand, and recording their motion. The device is capable of moving either joint through a range of 0° to 90°, and can be used for either the left or right hand. In the Continuous Passive Motion (CPM) mode, the device moves the MCP and PIP joints through a trajectory that approximates healthy hand motion, known as the minimum jerk model. This is done using a Proportional Integral Differential (PID) controller, which compares the actual position of the device to the desired minimum jerk trajectory. The trajectory following of the minimum jerk model was found to be successful with a maximum error of only 1.46° in the MCP joint and 2.10° in the PIP joint across all trials with injured participants with an average error of 0.11° and 0.14° for the MCP and PIP joints respectively. The device also incorporated various user-friendly features such as user-defined maximum permitted torque, range of motion limits, speed control, and visual feedback. A survey of the participant’s perceived comfort, safety, smoothness and passivity produced positive results. The average responses of the injured hand participants to questions of perceived Comfort, safety and Smoothness were above 9 out of 10 for each question. The average increases in ROM for the active extension of the MCP joint and the PIP joint were 3.3° and 3.2° respectively. The average increases in ROM for the flexion of the MCP joint and the PIP joint were 8.9° and 7.2° respectively. This is a sign that the device has an effect on the participant even if this effect can not be shown to last beyond the one hour session. It will require further testing with a long term group of participants and a control group to determine if this is a lasting effect and if the device is ready for clinical use. The active resistance and haptic modes are both operational but require additional work to increase smoothness and stability before testing can begin.

Several emerging wireless applications require direct transmission between mobile terminals. Examples of these applications are mobile ad-hoc wireless networks, intelligent transportation systems, relay-based cellular networks, and future combat systems. Development of these mobile-to-mobile (M-to-M) systems depends on a good characterization of channel propagation. Another important consideration in modern communication systems is the use of multipath propagation to improve reliability and capacity of wireless systems. This is achieved by employing multiple antennas in multiple-input multiple-output (MIMO) systems and using techniques such as transmit and receive diversity. Considering the demand for high-speed wireless services, MIMO M-to-M systems are the leading candidates for future communication systems. To enable the successful design of MIMO M-to-M systems, our research focuses on modeling of MIMO M-to-M multipath fading channels and on diversity techniques for MIMO systems. Specifically, we propose two-dimensional (2-D) and three-dimensional (3-D) MIMO M-to-M statistical channel models that encompass narrowband and wideband MIMO channel scenarios for macro- and micro-cell environments. Furthermore, we validate the new models against measured data and find very close agreement between them. Using our 3-D models, we also investigate different antenna array configurations and their effect on the capacity of MIMO M-to-M systems. Contrary to common assumptions, we have found that there is no significant loss of capacity if the antenna array is tilted from the horizontal plane. Finally, we propose the design criteria for space-time coded continuous phase modulated systems. Our work would provide other researchers the tools needed to design and test future MIMO M-to-M communication systems.

Statistical Activity Cost Theory (SACT) is an axiomatic and statistical theory of basic accounting measurement practice. The aim of the SACT analysis, among others, is to determine the statistical nature of both the physical production system of an accounting entity and its related costs, which can then be examined and applied to various decision-making problems. A central proposition of SACT is that the physical system of the entity, and the costs related to this system, are separate structures which can be modelled as such. To date, however, mini- mal progress has been made in describing production process structures within the SACT framework, and nor have there been any advances made in applying common statistical techniques to such an analysis. This thesis, therefore, moves to extend the basic theory that has already been developed, presenting a novel method for representing and examining the physical processes that make up an entity's production system. It also examines the costing of these physical models, such that transactional data can be examined and related back to the underlying production processes. The thesis concludes by giving an example of such an application in a case study. The analysis developed in this thesis has been applied in a larger project which aims to produce generic modelling and decision tools, based upon SACT, to support return and risk management.

This diploma thesis was focused on the possibilities of extending the shelf-life of fish products by dipping containing seven commercial additives. ANTIBAK, MIC STAB, Bakont, SEA-F75, Misocarine LR, SAFE A Plus and AMX liquid. The effectiveness of these substances on the extending of shelf-life was evaluated on the basis of tests of TVC (total viable count), level of fat and protein oxidation, determination of nutritional parameters of muscle, and finaly sensory analysis. Experimental species were 2 important commodities for the Czech aquaculture rainbow trout (Oncorhynchus mykiss) and common carp (Cyprinus carpio). The project was divided into 6 sub-stages. During testing was the initial number of aditives (7) limited by stepwise selection for 2 preparations. Namely Bakont and AMX liquid, which were tested further on trout (filet with skin and scales) and carp (filets with skin without scales) chilled bulk and chilled packaged under vakuum. For trout was studied antimicrobial effect of dipping on eviscerated fish with the head with- or without gills. Treated trout fillets in bulk and vakuum-packed showed significantly less abundance of muscle mikroflora. In the case of carp fillets chilled bulk we can not say that the bath had influence on the CMP in meat. However, the combination of dipping and vakuum packaging was singnificantly different between the control and product Bakont. AMX liquid was not applied in this case in sufficient dose or in sufficient time to carp muscle. A positive finding is that the application of the aditives to the product "eviscerated trout with head" it does not matter, whether the gills are left in fish or not. However, in all cases the analysis of the presence of pathogens Escherichia coli, Salmonella spp. or Listeria monocytogenes were negative. From the results of sensory analysis can be concluded, that the substances contained in aditives are not reflected in the sensory properties of tested fish.

Introdução: A neuroplasticidade é um processo dinâmico e contínuo. Estruturas cerebrais e vias neurais participam de maneira conexa e intrincada no processo nociceptivo e nos seus mecanismos neuromodulatórios, tanto na sinalização quanto no desencadeamento de modificações anátomo-funcionais. Com o advento de técnicas de estimulação transcraniana não invasiva, como a estimulação transcraniana por corrente contínua (tDCS) que tem se revelado uma possibilidade terapêutica não farmacológica para o tratamento da dor, associada à melatonina, fármaco que tem demonstrado ação analgésica, o racional deste estudo é a pressuposição que o uso combinado dessas duas intervenções poderia ter efeito sinérgico ou aditivo no processamento nociceptivo. Foram avaliados parâmetros neurofisiológicos da excitabilidade cortical dados pela estimulação magnética transcraniana (TMS), pela dosagem do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) e pelo teste de quantificação sensitiva (QST). Objetivos: Com o intuito de compreender o processo neuroplástico do sistema nociceptivo o presente trabalho tem dois objetivos: 1) Determinar a relação entre os níveis séricos do BDNF e a resposta à dor aguda induzida experimentalmente, assim como avaliar os substratos neurais dessa relação por meio da estimulação magnética transcraniana (TMS) e da função do sistema modulador descendente durante o estímulo condicionado pela tarefa (CPM-TASK); 2) Avaliar o efeito da melatonina isolada ou combinada à tDCS no limiar de dor ao calor, no CPM-TASK, nos parâmetros de excitabilidade cortical e nos níveis de BDNF em sujeitos saudáveis. Pacientes e métodos: Foram recrutados 20 sujeitos saudáveis masculinos, com idade entre 18 e 40 anos, em um ensaio clínico randomizado, crossover, placebo-controlado, cujo processo de randomização foi 2:2:1, favorendo os grupos de tratamentos ativos, divididos em 3 grupos: melatonina+tDCS ativo (n=20); melatonina+tDCS-sham (n=20) e placebo+tDCS-sham (n=10). Realizado coleta de sangue, parâmetros de excitabilidade cortical com o limiar motor (LM), potencial evocado motor (MEP), facilitação intracortical (FIC), inibição intracortical (IIC), e teste de quantificação sensitiva (QST) e CPM-TASK mensurados por escala numérica (NPS (0-10)) durante o estímulo algogênico induzido pelo calor (HPT), em avaliações basais e após os tratamentos propostos. A estimulação com a tDCS anódica foi aplicada sobre o córtex motor primário (M1), durante 20 minutos, com corrente de 2 mA, em única sessão. A melatonina foi administrada por via sublingual na dose de 0,25 mg/kg (máximo de 20mg). Resultados: Os resultados mostram que o limiar de dor ao calor (HPT) em graus Celsius (°C) está inversamente correlacionado com o BDNF sérico [Beta= -0.09, P=0.03], escores da NPS(0-10) durante CPM-TASK [Beta= -0.08, P=0.04)] e a facilitação intracortical [Beta= - 1.11, P=0.01]. Em relação ao ensaio clínico o efeito do tratamento determinou diferença significativa no limiar de dor ao calor, cuja diferença na média foi 4.86 [intervalo de confiança (IC), 95% (0.9 a 8.63)] quando comparado o grupo melatonina+tDCS ativo com o placebo+tDCS-sham. A diferença na média foi de 5.16 [(IC) 95% (0.84 a 8.36] quando comparado o grupo melatonina+tDCS-Sham com o grupo placebo+tDCS-sham. A diferença na média entre os grupos melatonina+tDCS ativo com melatonina+tDCS-Sham foi 0.29 [(CI) 95% = -3.72 a 4.23]. A diferença na média entre os grupos melatonina+tDCS ativo versus placebo+tDCS-sham no MEP foi de -20,37[(CI) 95% (-39,68 a -1,2)]. Não se observou diferença estatisticamente significativa entre os grupos nos demais parâmetros de excitabilidade cortical, no sistema modulador descendente (SMD) da dor avaliado pela CPMTASK ou nos níveis séricos de BDNF. Conclusões: Estes achados apoiam a hipótese de que o limiar de dor (HPT) está correlacionado de maneira inversa com o BDNF sérico e o nível de FIC, assim como a potência do sistema modulador descendente mostrou relação inversa com os níveis séricos de BDNF. Também, no contexto de dor aguda experimental a tDCS associada à melatonina não exerceu efeito sinérgico ou aditivo no limiar de dor ao calor. O tratamento combinado não mudou a função do sistema modulador descendente, nem os níveis séricos de BDNF. Estes achados sugerem que a ação da melatonina não é mediada por fatores em níveis cortical ou medular, pelo fato de não mudar a excitabilidade cortical, nem a dor ao estímulo condicionado pela tarefa. / Background: Pain-induced neuronal plasticity involves multiple molecular interactions. Transcranial direct current stimulation (tDCS) is a non-invasive method of brain stimulation has been used to address a variety pain conditions. Melatonin, new therapies pharmacological, used in different therapeutic as analgesic, anti-inflammatory and sedative effects. Interesting question is if their combination could result in additive or synergistic effect on cortical excitability measurements via transcranial stimulation parameters (TMS), pain threshold determined by quantitative sensory testing (QST) and BDNF serum levels. Objective: 1) Determine the relationship between BDNF serum levels and acute experimental pain response, neural substrates of this relationship by assessing transcranial magnetic stimulation (TMS)-indexed cortical excitability and descending inhibitory response [Conditioned Pain Modulation, (CPM)] during CPM-TASK. 2) To test the effects combined intervention transcranial direct current stimulation (tDCS) and melatonin on pain was assessed by quantitative and sensory testing and the conditional pain modulation (CPM) during CPM-TASK, cortical excitability, as assessed by transcranial magnetic stimulation (TMS), and on serum brain-derived neurotrophic factor (BDNF) level. METHODS: We enrolled 20 healthy males aged 18 to 40 years in a blinded, placebocontrolled, crossover, randomized clinical trial. They were divided into three groups: sublingual melatonin (0.25 mg/kg)+active-tDCS (n = 20), melatonin (0.25 mg/kg)+shamtDCS (n = 20), or sublingual placebo+sham-tDCS (n = 10). One session of anodal stimulation (2 mA, 20 min) was applied over the primary motor cortex. Blood sample was collected and cortical excitability parameters were determined by TMS, followed by psychophysical pain testing and descending inhibitory response [Conditioned Pain Modulation, (CPM)] during CPM-TASK. Results: Heat pain threshold (HPT) was inversely correlated with BDNF levels [Beta=-0.09, P=0.03)] and Intracortical Facilitation (ICF) (Beta=-1.11, P=0.01) and the efficiency of the descending pain inhibitory system (as indexed by CPM, Beta=- 1.11, P=0.04) was inversely correlated with BDNF levels. There was a significant difference in the heat pain threshold (°C) for melatonin+active-tDCS (mean difference: 4.86, 95% confidence interval [CI]: 0.9 to 8.63) and placebo+sham-tDCS (mean: 5.16, 95% CI: 0.84 to 8.36). There was no difference between melatonin+active-tDCS and melatonin+sham-tDCS (mean difference: 0.29, 95% CI: −3.72 to 4.23). Melatonin alone did not significantly affect cortical excitability, CPM task result, or serum BDNF level. Conclusions: These findings support that serum neuroplasticity mediators have an association with the cortical excitability pattern and its response to acute experimental pain in healthy males, clinically supporting the existence of a role in the pain modulation process which is possibly involved in the descending pain inhibitory system. Also findings support the beneficial effects of melatonin on acute experimental pain; however, its association with active-tDCS did not increase its effectiveness. Melatonin’s effects are likely not mediated by cortical or spinal centers given the lack of effects on cortical excitability and on the CPM task.

Introdução: Estimulação transcraniana com corrente contínua (ETCC) é um método não invasivo de estimulação cerebral que modifica o potencial de repouso da membrana neuronal através de uma corrente elétrica de baixa intensidade. Trata-se de uma técnica neuromodulatória aplicável ao contexto terapêutico de disfunções do sistema nervoso implicados na fisiopatologia da dor e transtornos neuropsiquiátricos, com baixo custo, mínimos efeitos adversos e fácil aplicação. A ETCC tem se mostrado eficaz no tratamento de dores crônicas incluindo a fibromialgia (FM) em curto prazo. Seu uso se sustenta na melhor compreensão dos mecanismos fisiopatológicos dessa síndrome, os quais incluem processos de desinibição em nível cortical e infracortical, demonstrado por medidas neurofisiológicas como facilitação e desinibição, assim como redução da potência dos sistemas modulatórios descendentes da dor, além de alterações nas vias nociceptivas periféricas, como as fibras nervosas finas. No entanto, essa alteração isolada não foi previamente associada à disfunção no sistema de modulação descendente da dor (SMDD), observado na FM. As áreas de aplicação da ETCC dependem do objetivo terapêutico. O córtex motor primário (M1) é o alvo mais estudado e com maior contingente de evidências para o tratamento da dor e reabilitação motora, enquanto o córtex pré-frontal dorsolateral esquerdo (DLPFC) tem sido eficaz na depressão e melhora dos componentes psicoafetivos dos pacientes com dor crônica. Seu principal limitador prático é a necessidade de ir ao centro de atendimento durante dias consecutivos, pois o efeito terapêutico sustentado da ETCC necessita repetição das sessões Objetivos: Esta tese está constituída por dois estudos. O primeiro objetiva examinar se a disfunção de fibras finas que ocorre em pacientes com FM está ligada a um mau funcionamento do sistema modulador descendente da dor. No segundo, o objetivo é avaliar a eficácia do uso em longo prazo da ETCC em nível domiciliar na FM, com o objetivo de facilitar o uso e permitir a disponibilização desta técnica a pacientes do Sistema Único de Saúde. Estudo I: No primeiro estudo avaliamos se a disfunção de fibras nervosas finas periféricas está ligada a um mau funcionamento do sistema modulador descendente da dor (SMD) na FM. Métodos: Foi realizado um estudo exploratório no qual 41 mulheres com FM e 28 voluntárias saudáveis foram submetidas a testes psicofísicos que avaliaram a função de fibras sensitivas envolvidas na nocicepção. O teste quantitativo sensorial (QST) foi utilizado para medir o limiar perceptivo térmico (HTT), o limiar de dor térmica (HPT) e o limiar de tolerância à dor térmica (HPTo), bem como avaliar a mudança na Escala Numérica de Dor (NPS0-10) durante uma tarefa de modulação da dor condicionada (CPM-task). A algometria foi utilizada para determinar o limiar de pressão de dor (PPT). Escalas para avaliação de catastrofização, ansiedade, depressão e distúrbios do sono também foram aplicadas. O fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) foi medido como um marcador de neuroplasticidade. Realizamos modelos de regressão linear multivariada por grupo (saudáveis e FM) para estudar a relação entre a função do SMD e sua relação com as medidas psicofísicas. Resultados: As amostras diferiram em seu perfil psicológico, e nas medidas psicofísicas, o grupo e pacientes com FM apresentou menor sensibilidade e limiares de dor. Na FM, mas não nos saudáveis, os modelos de regressão revelaram que o HTT estava relacionado ao BDNF e ao CPM-Task (Hotelling's Trace = 1,80, P<0,001, poder=0,94, R2=0,64). HTT foi correlacionado positivamente com a CPM-task (B = 0,98, P= 0,004, Partial-ƞ2=0,25), e ao HPT (B=1,61, P=0,008, parcial -ƞ2= 0,21). No entanto PPT não foi correlacionado com o HTT. Na FM a relação do BDNF com CPM-Task teve uma relação negativa (B=-0,04, P=0,043, parcial-ƞ2=0,12) e a HPT foi diretamente proporcional (B= - 0,08, P=0,03, parcial-ƞ2 = 0,14). O BDNF não influenciou no modelo. E os efeitos adversos relatados foram maiores no grupo ativo (17,8%) em comparação com o grupo sham (6,6%). Conclusão: A disfunção sensorial periférica está associada positivamente à disfunção do sistema modulatório descendente da dor e aos níveis séricos de BDNF na FM, o que não ocorre em indivíduos saudáveis. Estudo II: O segundo estudo teve como objetivo avaliar a eficácia do uso domiciliar de 60 sessões da ETCC-ativa e ETCC-simulada aplicadas sobre a área DLPFC esquerda, nas pacientes com diagnóstico de FM. Métodos: Foi realizado um ensaio clínico randomizado, duplo cego, em paralelo, controlado com ETCC-simulada em 20 mulheres com diagnóstico de fibromialgia. A estimulação foi realizada durante cinco dias consecutivos na semana, durante 30 min, com a intensidade de 2 mA, por 12 semanas, totalizando 60 sessões. As pacientes receberam treinamento para uso do equipamento especialmente desenvolvido para uso domiciliar e mantinham contato com o pesquisador responsável por meio de mensagem de texto diariamente. Os efeitos foram medidos por meio da escala visual de dor (EAV) durante o curso de 12 semanas de tratamento, bem como o uso de analgésicos e possíveis eventos adversos, diariamente. Foram avaliados os níveis de depressão, catastrofismo e capacidade funcional para tarefas diárias, QST para verificar limiar de dor e tolerância ao calor, PPT e dosagem dos níveis séricos de BDNF no início, após 30 sessões e no final do tratamento. Um modelo linear misto com efeitos fixos foi usado para comparar mudanças nos escores de dor na EAV ao longo do tratamento. Resultados: A ETCC ativa domiciliar reduziu os escores de dor pela EAV (p<0.001) quando comparado ao sham, com uma redução média de dor de 64% (p<0.001). Além disso, ETCC ativa reduziu significativamente a incapacidade relacionada a dor [B-PCP:S escore total (p=0.023);-ƞ2=0.61]. Também reduziu os escores nas medidas clínicas de depressão, catastrofismo e qualidade do sono [BDI-II, PCS e PSQI (p<0.05)]. No entanto, ETCC ativa aumentou os escores na algometria (PPT) e tolerância térmica (HPTo) (p<0.01). O BDNF não influenciou no modelo. Os efeitos adversos relatados foram maiores no grupo ativo (17,8%) em comparação com o grupo sham (6,6%). Conclusão: A ETCC para uso domiciliar mostrou-se segura e eficaz na redução da dor, incapacidade relacionada a dor, sintomas depressivos e catastróficos e redução do uso de analgésicos. O conjunto de dados desta tese sugere que em pacientes fibromiálgicas, o nível de disfunção do sistema modulador descendente da dor está relacionado ao nível de disfunção de fibras nervosas finas periféricas envolvidas na nocicepção. Além disso, a ETCC de longo prazo em fibromiálgicas foi eficaz na melhora dos sintomas disfuncionais relacionados à dor crônica e se mostrou adequada para uso domiciliar. / Introduction: Transcranial direct current stimulation (tDCS) is a noninvasive method of brain stimulation that modifies the resting potential of the neuronal membrane through a low intensity electrical current. It is a neuromodulatory technique to the therapeutic context of dysfunctions of the nervous system implicit in physiotherapy and neuropsychological disorders, with low cost, adverse effects and easy application. tDCS has been effective without a chronic fight process, including fibromyalgia (FM), in which the processes of disinhibition are cortical and infracortical, demonstrated by neurophysiological as intracortical facilitation and desinhibition, as well as reduction of the power of the systems descending pain modulators. In addition, studies have shown a severity of inhibition of central positive correlation with BDNF (Brain Derived Neurotrophic Factor) levels and seems to have some relation to the peripheral nociceptive pathways, as the areas of application of the stimulation depend on the primary motor cortex (M1) is the most studied target and the largest contingent of selection for the treatment of pain and motor reaction, while the dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC) was effective in the treatment of depression and psychoaffective components in cases of patients with the chronic condition. Although tDCS has been successful in treating FM, its main limiter is a need for the service center for consecutive days as it has cumulative effect. In fact, the erasure of the sessions guaranteed the therapeutic effect of the ETCC. The application of measures on consecutive days motivated the study of its value when applied at the household level, in order to allow the large-scale treatment technique to be adopted in the Unified Health System. This is proved by two studies. The first objective is to examine whether a fine-fiber dysfunction that occurs in patients with FM is linked to an operation of the pain-modulating system. Neuropathy of long nerve fibers has been implicated by a descriptor of pain, neurophysiological and psychophysiological neurophysiology, as well as skin biopsy studies. However, this comparison was not associated with dysfunction in the descending pain system (DPMS) not on FM. Objective did the study explore the association of dysfunction of small fibers with the DPMS and other substitutes for nociceptive changes in FM. In the second, the term is a measure of long-term use of ETCC at household level in FM Study I: In this first study evaluating the presence of nerve and peripheral fiber failure, it is linked to the functioning of the descending pain modulator system (DPMS) in FM Methods: It was performed an exploratory study with 41 FM women and 28 healthy volunteers whose were evaluated in psychophysical tests that evaluated a function of sensory fibers involved in nociception. The quantitative sensory test (QST) was used to measure the Heat thermal threshold (HTT), the heat pain threshold (HPT) and the thermal pain tolerance (HPTo), as well as the numerical scale of pain (NPS0 -10 ) over a task of modulation of conditioned pain (CPM-task). Algometry was used to determine the pain pressure threshold (PPT). Scales for evaluation of catastrophic, anxiety, depression and sleep disorders were also applied. Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) was measured as a marker of neuroplasticity. Multivariate linear regression models by group (health and FM) for a relationship between a descending modulatory system function and its relationship with psychophysical measures. Results: The samples differed in their psychological profile, and in the psychophysical measures, the group and the patients with FM had lower sensitivity and pain thresholds. At FM, regression models revealed that HTT was related to BDNF and CPM-Task (Hotelling's Trace = 1.80, P <0.001, power = 0.94, R2 = 0.64). HTT was positively correlated with a CPM task (B = 0.98, P = 0.004, partial-ƞ2 = 0.25), and HPT (B = 1.61, P = 0.008, partial -ƞ2 = 0.21) . However PPT was not correlated with HTT. In FM, the relationship of BDNF with CPM, a negative relation was found (B = -0.04, P = 0.043, partial- = 2 = 0.12) and HPT was proportionally (B = -0.08, P = 0.03, partial-ƞ2 = 0.14). BDNF did not influence the model. And the adverse effects reported were higher in the active group (17.8%) compared to the sham group (6.6%). Conclusion: Peripheral sensory dysfunction is positively associated with the modulating dysfunction of BDNF levels in FM, which does not occur in isolated individuals. Study II: The second study had the purpose of evaluating the home use of 60 sessions of atDCS and s-tDCS on a left DLPFC area in patients with FM. Methods: A randomized, double-blind, parallel-sham controlled study in 20 women with FM. Stimulation was performed for five consecutive days in the week for 30 min at the intensity of 2 mA for 12 weeks, totaling 60 sessions. Patients were trained to use equipment specially designed for home use and maintained contact with the researcher responsible through daily text message. The effects were measured through visual pain scale (VAS) daily during the course of 12 weeks of treatment, as well as the use of analgesics and possible adverse events daily. The levels of depression, catastrophism and disability for daily tasks were assessed. The QST was used to check pain threshold and tolerance to heat, an algometry was used to check pressure pain threshold (PPT) and blood collection was performed to evaluate serum BDNF levels at baseline, after 30 sessions and at the end of treatment. A Mixed Linear Model with fixed effects was used to compare changes in pain scores in VAS throughout the treatment. Results: Home-based tDCS reduced dairy pain VAS scores (p<0.001), with cumulative mean pain drop of 64% (p<0.001). Furthermore, active home-based tDCS reduced significantly disability due to pain [B-PCP:S total scores (p=0.023; partial-ƞ2=0.61]. And also reduced scores in clinical measures like depression scores, catastrophizing pain scores and sleep quality scores [BDI-II and PCS (p<0.05), PSQI (p<0.05)]. However, active homebased tDCS enhance scores in algometry (PPT) and heat pain tolerance (HPTo) (p<0.01). Conclusion: Home-based anodal tDCS applied over the DLPFC in FM had a baseline neuroplasticity-dependent reduction effect on pain. In addition, it improved the disability due to pain, depressive symptoms and pain catastrophizing. It reduced the analgesic use and increased pressure and heat pain tolerance.

Introdução: Estimulação transcraniana com corrente contínua (ETCC) é um método não invasivo de estimulação cerebral que modifica o potencial de repouso da membrana neuronal através de uma corrente elétrica de baixa intensidade. Trata-se de uma técnica neuromodulatória aplicável ao contexto terapêutico de disfunções do sistema nervoso implicados na fisiopatologia da dor e transtornos neuropsiquiátricos, com baixo custo, mínimos efeitos adversos e fácil aplicação. A ETCC tem se mostrado eficaz no tratamento de dores crônicas incluindo a fibromialgia (FM) em curto prazo. Seu uso se sustenta na melhor compreensão dos mecanismos fisiopatológicos dessa síndrome, os quais incluem processos de desinibição em nível cortical e infracortical, demonstrado por medidas neurofisiológicas como facilitação e desinibição, assim como redução da potência dos sistemas modulatórios descendentes da dor, além de alterações nas vias nociceptivas periféricas, como as fibras nervosas finas. No entanto, essa alteração isolada não foi previamente associada à disfunção no sistema de modulação descendente da dor (SMDD), observado na FM. As áreas de aplicação da ETCC dependem do objetivo terapêutico. O córtex motor primário (M1) é o alvo mais estudado e com maior contingente de evidências para o tratamento da dor e reabilitação motora, enquanto o córtex pré-frontal dorsolateral esquerdo (DLPFC) tem sido eficaz na depressão e melhora dos componentes psicoafetivos dos pacientes com dor crônica. Seu principal limitador prático é a necessidade de ir ao centro de atendimento durante dias consecutivos, pois o efeito terapêutico sustentado da ETCC necessita repetição das sessões Objetivos: Esta tese está constituída por dois estudos. O primeiro objetiva examinar se a disfunção de fibras finas que ocorre em pacientes com FM está ligada a um mau funcionamento do sistema modulador descendente da dor. No segundo, o objetivo é avaliar a eficácia do uso em longo prazo da ETCC em nível domiciliar na FM, com o objetivo de facilitar o uso e permitir a disponibilização desta técnica a pacientes do Sistema Único de Saúde. Estudo I: No primeiro estudo avaliamos se a disfunção de fibras nervosas finas periféricas está ligada a um mau funcionamento do sistema modulador descendente da dor (SMD) na FM. Métodos: Foi realizado um estudo exploratório no qual 41 mulheres com FM e 28 voluntárias saudáveis foram submetidas a testes psicofísicos que avaliaram a função de fibras sensitivas envolvidas na nocicepção. O teste quantitativo sensorial (QST) foi utilizado para medir o limiar perceptivo térmico (HTT), o limiar de dor térmica (HPT) e o limiar de tolerância à dor térmica (HPTo), bem como avaliar a mudança na Escala Numérica de Dor (NPS0-10) durante uma tarefa de modulação da dor condicionada (CPM-task). A algometria foi utilizada para determinar o limiar de pressão de dor (PPT). Escalas para avaliação de catastrofização, ansiedade, depressão e distúrbios do sono também foram aplicadas. O fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) foi medido como um marcador de neuroplasticidade. Realizamos modelos de regressão linear multivariada por grupo (saudáveis e FM) para estudar a relação entre a função do SMD e sua relação com as medidas psicofísicas. Resultados: As amostras diferiram em seu perfil psicológico, e nas medidas psicofísicas, o grupo e pacientes com FM apresentou menor sensibilidade e limiares de dor. Na FM, mas não nos saudáveis, os modelos de regressão revelaram que o HTT estava relacionado ao BDNF e ao CPM-Task (Hotelling's Trace = 1,80, P<0,001, poder=0,94, R2=0,64). HTT foi correlacionado positivamente com a CPM-task (B = 0,98, P= 0,004, Partial-ƞ2=0,25), e ao HPT (B=1,61, P=0,008, parcial -ƞ2= 0,21). No entanto PPT não foi correlacionado com o HTT. Na FM a relação do BDNF com CPM-Task teve uma relação negativa (B=-0,04, P=0,043, parcial-ƞ2=0,12) e a HPT foi diretamente proporcional (B= - 0,08, P=0,03, parcial-ƞ2 = 0,14). O BDNF não influenciou no modelo. E os efeitos adversos relatados foram maiores no grupo ativo (17,8%) em comparação com o grupo sham (6,6%). Conclusão: A disfunção sensorial periférica está associada positivamente à disfunção do sistema modulatório descendente da dor e aos níveis séricos de BDNF na FM, o que não ocorre em indivíduos saudáveis. Estudo II: O segundo estudo teve como objetivo avaliar a eficácia do uso domiciliar de 60 sessões da ETCC-ativa e ETCC-simulada aplicadas sobre a área DLPFC esquerda, nas pacientes com diagnóstico de FM. Métodos: Foi realizado um ensaio clínico randomizado, duplo cego, em paralelo, controlado com ETCC-simulada em 20 mulheres com diagnóstico de fibromialgia. A estimulação foi realizada durante cinco dias consecutivos na semana, durante 30 min, com a intensidade de 2 mA, por 12 semanas, totalizando 60 sessões. As pacientes receberam treinamento para uso do equipamento especialmente desenvolvido para uso domiciliar e mantinham contato com o pesquisador responsável por meio de mensagem de texto diariamente. Os efeitos foram medidos por meio da escala visual de dor (EAV) durante o curso de 12 semanas de tratamento, bem como o uso de analgésicos e possíveis eventos adversos, diariamente. Foram avaliados os níveis de depressão, catastrofismo e capacidade funcional para tarefas diárias, QST para verificar limiar de dor e tolerância ao calor, PPT e dosagem dos níveis séricos de BDNF no início, após 30 sessões e no final do tratamento. Um modelo linear misto com efeitos fixos foi usado para comparar mudanças nos escores de dor na EAV ao longo do tratamento. Resultados: A ETCC ativa domiciliar reduziu os escores de dor pela EAV (p<0.001) quando comparado ao sham, com uma redução média de dor de 64% (p<0.001). Além disso, ETCC ativa reduziu significativamente a incapacidade relacionada a dor [B-PCP:S escore total (p=0.023);-ƞ2=0.61]. Também reduziu os escores nas medidas clínicas de depressão, catastrofismo e qualidade do sono [BDI-II, PCS e PSQI (p<0.05)]. No entanto, ETCC ativa aumentou os escores na algometria (PPT) e tolerância térmica (HPTo) (p<0.01). O BDNF não influenciou no modelo. Os efeitos adversos relatados foram maiores no grupo ativo (17,8%) em comparação com o grupo sham (6,6%). Conclusão: A ETCC para uso domiciliar mostrou-se segura e eficaz na redução da dor, incapacidade relacionada a dor, sintomas depressivos e catastróficos e redução do uso de analgésicos. O conjunto de dados desta tese sugere que em pacientes fibromiálgicas, o nível de disfunção do sistema modulador descendente da dor está relacionado ao nível de disfunção de fibras nervosas finas periféricas envolvidas na nocicepção. Além disso, a ETCC de longo prazo em fibromiálgicas foi eficaz na melhora dos sintomas disfuncionais relacionados à dor crônica e se mostrou adequada para uso domiciliar. / Introduction: Transcranial direct current stimulation (tDCS) is a noninvasive method of brain stimulation that modifies the resting potential of the neuronal membrane through a low intensity electrical current. It is a neuromodulatory technique to the therapeutic context of dysfunctions of the nervous system implicit in physiotherapy and neuropsychological disorders, with low cost, adverse effects and easy application. tDCS has been effective without a chronic fight process, including fibromyalgia (FM), in which the processes of disinhibition are cortical and infracortical, demonstrated by neurophysiological as intracortical facilitation and desinhibition, as well as reduction of the power of the systems descending pain modulators. In addition, studies have shown a severity of inhibition of central positive correlation with BDNF (Brain Derived Neurotrophic Factor) levels and seems to have some relation to the peripheral nociceptive pathways, as the areas of application of the stimulation depend on the primary motor cortex (M1) is the most studied target and the largest contingent of selection for the treatment of pain and motor reaction, while the dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC) was effective in the treatment of depression and psychoaffective components in cases of patients with the chronic condition. Although tDCS has been successful in treating FM, its main limiter is a need for the service center for consecutive days as it has cumulative effect. In fact, the erasure of the sessions guaranteed the therapeutic effect of the ETCC. The application of measures on consecutive days motivated the study of its value when applied at the household level, in order to allow the large-scale treatment technique to be adopted in the Unified Health System. This is proved by two studies. The first objective is to examine whether a fine-fiber dysfunction that occurs in patients with FM is linked to an operation of the pain-modulating system. Neuropathy of long nerve fibers has been implicated by a descriptor of pain, neurophysiological and psychophysiological neurophysiology, as well as skin biopsy studies. However, this comparison was not associated with dysfunction in the descending pain system (DPMS) not on FM. Objective did the study explore the association of dysfunction of small fibers with the DPMS and other substitutes for nociceptive changes in FM. In the second, the term is a measure of long-term use of ETCC at household level in FM Study I: In this first study evaluating the presence of nerve and peripheral fiber failure, it is linked to the functioning of the descending pain modulator system (DPMS) in FM Methods: It was performed an exploratory study with 41 FM women and 28 healthy volunteers whose were evaluated in psychophysical tests that evaluated a function of sensory fibers involved in nociception. The quantitative sensory test (QST) was used to measure the Heat thermal threshold (HTT), the heat pain threshold (HPT) and the thermal pain tolerance (HPTo), as well as the numerical scale of pain (NPS0 -10 ) over a task of modulation of conditioned pain (CPM-task). Algometry was used to determine the pain pressure threshold (PPT). Scales for evaluation of catastrophic, anxiety, depression and sleep disorders were also applied. Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) was measured as a marker of neuroplasticity. Multivariate linear regression models by group (health and FM) for a relationship between a descending modulatory system function and its relationship with psychophysical measures. Results: The samples differed in their psychological profile, and in the psychophysical measures, the group and the patients with FM had lower sensitivity and pain thresholds. At FM, regression models revealed that HTT was related to BDNF and CPM-Task (Hotelling's Trace = 1.80, P <0.001, power = 0.94, R2 = 0.64). HTT was positively correlated with a CPM task (B = 0.98, P = 0.004, partial-ƞ2 = 0.25), and HPT (B = 1.61, P = 0.008, partial -ƞ2 = 0.21) . However PPT was not correlated with HTT. In FM, the relationship of BDNF with CPM, a negative relation was found (B = -0.04, P = 0.043, partial- = 2 = 0.12) and HPT was proportionally (B = -0.08, P = 0.03, partial-ƞ2 = 0.14). BDNF did not influence the model. And the adverse effects reported were higher in the active group (17.8%) compared to the sham group (6.6%). Conclusion: Peripheral sensory dysfunction is positively associated with the modulating dysfunction of BDNF levels in FM, which does not occur in isolated individuals. Study II: The second study had the purpose of evaluating the home use of 60 sessions of atDCS and s-tDCS on a left DLPFC area in patients with FM. Methods: A randomized, double-blind, parallel-sham controlled study in 20 women with FM. Stimulation was performed for five consecutive days in the week for 30 min at the intensity of 2 mA for 12 weeks, totaling 60 sessions. Patients were trained to use equipment specially designed for home use and maintained contact with the researcher responsible through daily text message. The effects were measured through visual pain scale (VAS) daily during the course of 12 weeks of treatment, as well as the use of analgesics and possible adverse events daily. The levels of depression, catastrophism and disability for daily tasks were assessed. The QST was used to check pain threshold and tolerance to heat, an algometry was used to check pressure pain threshold (PPT) and blood collection was performed to evaluate serum BDNF levels at baseline, after 30 sessions and at the end of treatment. A Mixed Linear Model with fixed effects was used to compare changes in pain scores in VAS throughout the treatment. Results: Home-based tDCS reduced dairy pain VAS scores (p<0.001), with cumulative mean pain drop of 64% (p<0.001). Furthermore, active home-based tDCS reduced significantly disability due to pain [B-PCP:S total scores (p=0.023; partial-ƞ2=0.61]. And also reduced scores in clinical measures like depression scores, catastrophizing pain scores and sleep quality scores [BDI-II and PCS (p<0.05), PSQI (p<0.05)]. However, active homebased tDCS enhance scores in algometry (PPT) and heat pain tolerance (HPTo) (p<0.01). Conclusion: Home-based anodal tDCS applied over the DLPFC in FM had a baseline neuroplasticity-dependent reduction effect on pain. In addition, it improved the disability due to pain, depressive symptoms and pain catastrophizing. It reduced the analgesic use and increased pressure and heat pain tolerance.

Introdução: A neuroplasticidade é um processo dinâmico e contínuo. Estruturas cerebrais e vias neurais participam de maneira conexa e intrincada no processo nociceptivo e nos seus mecanismos neuromodulatórios, tanto na sinalização quanto no desencadeamento de modificações anátomo-funcionais. Com o advento de técnicas de estimulação transcraniana não invasiva, como a estimulação transcraniana por corrente contínua (tDCS) que tem se revelado uma possibilidade terapêutica não farmacológica para o tratamento da dor, associada à melatonina, fármaco que tem demonstrado ação analgésica, o racional deste estudo é a pressuposição que o uso combinado dessas duas intervenções poderia ter efeito sinérgico ou aditivo no processamento nociceptivo. Foram avaliados parâmetros neurofisiológicos da excitabilidade cortical dados pela estimulação magnética transcraniana (TMS), pela dosagem do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) e pelo teste de quantificação sensitiva (QST). Objetivos: Com o intuito de compreender o processo neuroplástico do sistema nociceptivo o presente trabalho tem dois objetivos: 1) Determinar a relação entre os níveis séricos do BDNF e a resposta à dor aguda induzida experimentalmente, assim como avaliar os substratos neurais dessa relação por meio da estimulação magnética transcraniana (TMS) e da função do sistema modulador descendente durante o estímulo condicionado pela tarefa (CPM-TASK); 2) Avaliar o efeito da melatonina isolada ou combinada à tDCS no limiar de dor ao calor, no CPM-TASK, nos parâmetros de excitabilidade cortical e nos níveis de BDNF em sujeitos saudáveis. Pacientes e métodos: Foram recrutados 20 sujeitos saudáveis masculinos, com idade entre 18 e 40 anos, em um ensaio clínico randomizado, crossover, placebo-controlado, cujo processo de randomização foi 2:2:1, favorendo os grupos de tratamentos ativos, divididos em 3 grupos: melatonina+tDCS ativo (n=20); melatonina+tDCS-sham (n=20) e placebo+tDCS-sham (n=10). Realizado coleta de sangue, parâmetros de excitabilidade cortical com o limiar motor (LM), potencial evocado motor (MEP), facilitação intracortical (FIC), inibição intracortical (IIC), e teste de quantificação sensitiva (QST) e CPM-TASK mensurados por escala numérica (NPS (0-10)) durante o estímulo algogênico induzido pelo calor (HPT), em avaliações basais e após os tratamentos propostos. A estimulação com a tDCS anódica foi aplicada sobre o córtex motor primário (M1), durante 20 minutos, com corrente de 2 mA, em única sessão. A melatonina foi administrada por via sublingual na dose de 0,25 mg/kg (máximo de 20mg). Resultados: Os resultados mostram que o limiar de dor ao calor (HPT) em graus Celsius (°C) está inversamente correlacionado com o BDNF sérico [Beta= -0.09, P=0.03], escores da NPS(0-10) durante CPM-TASK [Beta= -0.08, P=0.04)] e a facilitação intracortical [Beta= - 1.11, P=0.01]. Em relação ao ensaio clínico o efeito do tratamento determinou diferença significativa no limiar de dor ao calor, cuja diferença na média foi 4.86 [intervalo de confiança (IC), 95% (0.9 a 8.63)] quando comparado o grupo melatonina+tDCS ativo com o placebo+tDCS-sham. A diferença na média foi de 5.16 [(IC) 95% (0.84 a 8.36] quando comparado o grupo melatonina+tDCS-Sham com o grupo placebo+tDCS-sham. A diferença na média entre os grupos melatonina+tDCS ativo com melatonina+tDCS-Sham foi 0.29 [(CI) 95% = -3.72 a 4.23]. A diferença na média entre os grupos melatonina+tDCS ativo versus placebo+tDCS-sham no MEP foi de -20,37[(CI) 95% (-39,68 a -1,2)]. Não se observou diferença estatisticamente significativa entre os grupos nos demais parâmetros de excitabilidade cortical, no sistema modulador descendente (SMD) da dor avaliado pela CPMTASK ou nos níveis séricos de BDNF. Conclusões: Estes achados apoiam a hipótese de que o limiar de dor (HPT) está correlacionado de maneira inversa com o BDNF sérico e o nível de FIC, assim como a potência do sistema modulador descendente mostrou relação inversa com os níveis séricos de BDNF. Também, no contexto de dor aguda experimental a tDCS associada à melatonina não exerceu efeito sinérgico ou aditivo no limiar de dor ao calor. O tratamento combinado não mudou a função do sistema modulador descendente, nem os níveis séricos de BDNF. Estes achados sugerem que a ação da melatonina não é mediada por fatores em níveis cortical ou medular, pelo fato de não mudar a excitabilidade cortical, nem a dor ao estímulo condicionado pela tarefa. / Background: Pain-induced neuronal plasticity involves multiple molecular interactions. Transcranial direct current stimulation (tDCS) is a non-invasive method of brain stimulation has been used to address a variety pain conditions. Melatonin, new therapies pharmacological, used in different therapeutic as analgesic, anti-inflammatory and sedative effects. Interesting question is if their combination could result in additive or synergistic effect on cortical excitability measurements via transcranial stimulation parameters (TMS), pain threshold determined by quantitative sensory testing (QST) and BDNF serum levels. Objective: 1) Determine the relationship between BDNF serum levels and acute experimental pain response, neural substrates of this relationship by assessing transcranial magnetic stimulation (TMS)-indexed cortical excitability and descending inhibitory response [Conditioned Pain Modulation, (CPM)] during CPM-TASK. 2) To test the effects combined intervention transcranial direct current stimulation (tDCS) and melatonin on pain was assessed by quantitative and sensory testing and the conditional pain modulation (CPM) during CPM-TASK, cortical excitability, as assessed by transcranial magnetic stimulation (TMS), and on serum brain-derived neurotrophic factor (BDNF) level. METHODS: We enrolled 20 healthy males aged 18 to 40 years in a blinded, placebocontrolled, crossover, randomized clinical trial. They were divided into three groups: sublingual melatonin (0.25 mg/kg)+active-tDCS (n = 20), melatonin (0.25 mg/kg)+shamtDCS (n = 20), or sublingual placebo+sham-tDCS (n = 10). One session of anodal stimulation (2 mA, 20 min) was applied over the primary motor cortex. Blood sample was collected and cortical excitability parameters were determined by TMS, followed by psychophysical pain testing and descending inhibitory response [Conditioned Pain Modulation, (CPM)] during CPM-TASK. Results: Heat pain threshold (HPT) was inversely correlated with BDNF levels [Beta=-0.09, P=0.03)] and Intracortical Facilitation (ICF) (Beta=-1.11, P=0.01) and the efficiency of the descending pain inhibitory system (as indexed by CPM, Beta=- 1.11, P=0.04) was inversely correlated with BDNF levels. There was a significant difference in the heat pain threshold (°C) for melatonin+active-tDCS (mean difference: 4.86, 95% confidence interval [CI]: 0.9 to 8.63) and placebo+sham-tDCS (mean: 5.16, 95% CI: 0.84 to 8.36). There was no difference between melatonin+active-tDCS and melatonin+sham-tDCS (mean difference: 0.29, 95% CI: −3.72 to 4.23). Melatonin alone did not significantly affect cortical excitability, CPM task result, or serum BDNF level. Conclusions: These findings support that serum neuroplasticity mediators have an association with the cortical excitability pattern and its response to acute experimental pain in healthy males, clinically supporting the existence of a role in the pain modulation process which is possibly involved in the descending pain inhibitory system. Also findings support the beneficial effects of melatonin on acute experimental pain; however, its association with active-tDCS did not increase its effectiveness. Melatonin’s effects are likely not mediated by cortical or spinal centers given the lack of effects on cortical excitability and on the CPM task.

Introdução: A neuroplasticidade é um processo dinâmico e contínuo. Estruturas cerebrais e vias neurais participam de maneira conexa e intrincada no processo nociceptivo e nos seus mecanismos neuromodulatórios, tanto na sinalização quanto no desencadeamento de modificações anátomo-funcionais. Com o advento de técnicas de estimulação transcraniana não invasiva, como a estimulação transcraniana por corrente contínua (tDCS) que tem se revelado uma possibilidade terapêutica não farmacológica para o tratamento da dor, associada à melatonina, fármaco que tem demonstrado ação analgésica, o racional deste estudo é a pressuposição que o uso combinado dessas duas intervenções poderia ter efeito sinérgico ou aditivo no processamento nociceptivo. Foram avaliados parâmetros neurofisiológicos da excitabilidade cortical dados pela estimulação magnética transcraniana (TMS), pela dosagem do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) e pelo teste de quantificação sensitiva (QST). Objetivos: Com o intuito de compreender o processo neuroplástico do sistema nociceptivo o presente trabalho tem dois objetivos: 1) Determinar a relação entre os níveis séricos do BDNF e a resposta à dor aguda induzida experimentalmente, assim como avaliar os substratos neurais dessa relação por meio da estimulação magnética transcraniana (TMS) e da função do sistema modulador descendente durante o estímulo condicionado pela tarefa (CPM-TASK); 2) Avaliar o efeito da melatonina isolada ou combinada à tDCS no limiar de dor ao calor, no CPM-TASK, nos parâmetros de excitabilidade cortical e nos níveis de BDNF em sujeitos saudáveis. Pacientes e métodos: Foram recrutados 20 sujeitos saudáveis masculinos, com idade entre 18 e 40 anos, em um ensaio clínico randomizado, crossover, placebo-controlado, cujo processo de randomização foi 2:2:1, favorendo os grupos de tratamentos ativos, divididos em 3 grupos: melatonina+tDCS ativo (n=20); melatonina+tDCS-sham (n=20) e placebo+tDCS-sham (n=10). Realizado coleta de sangue, parâmetros de excitabilidade cortical com o limiar motor (LM), potencial evocado motor (MEP), facilitação intracortical (FIC), inibição intracortical (IIC), e teste de quantificação sensitiva (QST) e CPM-TASK mensurados por escala numérica (NPS (0-10)) durante o estímulo algogênico induzido pelo calor (HPT), em avaliações basais e após os tratamentos propostos. A estimulação com a tDCS anódica foi aplicada sobre o córtex motor primário (M1), durante 20 minutos, com corrente de 2 mA, em única sessão. A melatonina foi administrada por via sublingual na dose de 0,25 mg/kg (máximo de 20mg). Resultados: Os resultados mostram que o limiar de dor ao calor (HPT) em graus Celsius (°C) está inversamente correlacionado com o BDNF sérico [Beta= -0.09, P=0.03], escores da NPS(0-10) durante CPM-TASK [Beta= -0.08, P=0.04)] e a facilitação intracortical [Beta= - 1.11, P=0.01]. Em relação ao ensaio clínico o efeito do tratamento determinou diferença significativa no limiar de dor ao calor, cuja diferença na média foi 4.86 [intervalo de confiança (IC), 95% (0.9 a 8.63)] quando comparado o grupo melatonina+tDCS ativo com o placebo+tDCS-sham. A diferença na média foi de 5.16 [(IC) 95% (0.84 a 8.36] quando comparado o grupo melatonina+tDCS-Sham com o grupo placebo+tDCS-sham. A diferença na média entre os grupos melatonina+tDCS ativo com melatonina+tDCS-Sham foi 0.29 [(CI) 95% = -3.72 a 4.23]. A diferença na média entre os grupos melatonina+tDCS ativo versus placebo+tDCS-sham no MEP foi de -20,37[(CI) 95% (-39,68 a -1,2)]. Não se observou diferença estatisticamente significativa entre os grupos nos demais parâmetros de excitabilidade cortical, no sistema modulador descendente (SMD) da dor avaliado pela CPMTASK ou nos níveis séricos de BDNF. Conclusões: Estes achados apoiam a hipótese de que o limiar de dor (HPT) está correlacionado de maneira inversa com o BDNF sérico e o nível de FIC, assim como a potência do sistema modulador descendente mostrou relação inversa com os níveis séricos de BDNF. Também, no contexto de dor aguda experimental a tDCS associada à melatonina não exerceu efeito sinérgico ou aditivo no limiar de dor ao calor. O tratamento combinado não mudou a função do sistema modulador descendente, nem os níveis séricos de BDNF. Estes achados sugerem que a ação da melatonina não é mediada por fatores em níveis cortical ou medular, pelo fato de não mudar a excitabilidade cortical, nem a dor ao estímulo condicionado pela tarefa. / Background: Pain-induced neuronal plasticity involves multiple molecular interactions. Transcranial direct current stimulation (tDCS) is a non-invasive method of brain stimulation has been used to address a variety pain conditions. Melatonin, new therapies pharmacological, used in different therapeutic as analgesic, anti-inflammatory and sedative effects. Interesting question is if their combination could result in additive or synergistic effect on cortical excitability measurements via transcranial stimulation parameters (TMS), pain threshold determined by quantitative sensory testing (QST) and BDNF serum levels. Objective: 1) Determine the relationship between BDNF serum levels and acute experimental pain response, neural substrates of this relationship by assessing transcranial magnetic stimulation (TMS)-indexed cortical excitability and descending inhibitory response [Conditioned Pain Modulation, (CPM)] during CPM-TASK. 2) To test the effects combined intervention transcranial direct current stimulation (tDCS) and melatonin on pain was assessed by quantitative and sensory testing and the conditional pain modulation (CPM) during CPM-TASK, cortical excitability, as assessed by transcranial magnetic stimulation (TMS), and on serum brain-derived neurotrophic factor (BDNF) level. METHODS: We enrolled 20 healthy males aged 18 to 40 years in a blinded, placebocontrolled, crossover, randomized clinical trial. They were divided into three groups: sublingual melatonin (0.25 mg/kg)+active-tDCS (n = 20), melatonin (0.25 mg/kg)+shamtDCS (n = 20), or sublingual placebo+sham-tDCS (n = 10). One session of anodal stimulation (2 mA, 20 min) was applied over the primary motor cortex. Blood sample was collected and cortical excitability parameters were determined by TMS, followed by psychophysical pain testing and descending inhibitory response [Conditioned Pain Modulation, (CPM)] during CPM-TASK. Results: Heat pain threshold (HPT) was inversely correlated with BDNF levels [Beta=-0.09, P=0.03)] and Intracortical Facilitation (ICF) (Beta=-1.11, P=0.01) and the efficiency of the descending pain inhibitory system (as indexed by CPM, Beta=- 1.11, P=0.04) was inversely correlated with BDNF levels. There was a significant difference in the heat pain threshold (°C) for melatonin+active-tDCS (mean difference: 4.86, 95% confidence interval [CI]: 0.9 to 8.63) and placebo+sham-tDCS (mean: 5.16, 95% CI: 0.84 to 8.36). There was no difference between melatonin+active-tDCS and melatonin+sham-tDCS (mean difference: 0.29, 95% CI: −3.72 to 4.23). Melatonin alone did not significantly affect cortical excitability, CPM task result, or serum BDNF level. Conclusions: These findings support that serum neuroplasticity mediators have an association with the cortical excitability pattern and its response to acute experimental pain in healthy males, clinically supporting the existence of a role in the pain modulation process which is possibly involved in the descending pain inhibitory system. Also findings support the beneficial effects of melatonin on acute experimental pain; however, its association with active-tDCS did not increase its effectiveness. Melatonin’s effects are likely not mediated by cortical or spinal centers given the lack of effects on cortical excitability and on the CPM task.