Les troubles du spectre autistique (TSA) sont caractérisés par des déficits des interactions sociales et de la communication et par la présence de comportements répétitifs et stéréotypés. Les TSA sont associés à une hérédité complexe et une très importante hétérogénéité étiologique impliquant plus d'une centaine de gènes et loci. Les variants génétiques identifiés sont rares voire uniques et les mutations de novo jouent un rôle considérable. Des formes autosomiques dominantes ou récessives, liées au chromosome X, à forte pénétrance ou associées à une expressivité variable ont été rapportées. Néanmoins, nos connaissances de l'architecture génétique des TSA restent très incomplètes puisque les causes connues n'expliquent la pathologie que chez environ 25 % des cas, indiquant qu'il reste encore de nombreux gènes et loci à identifier. Ce travail de thèse a consisté en l'analyse de variations du nombre de copies de gènes (copy number variations, CNVs) afin de poursuivre la dissection de l'étiologie des TSA, d'identifier de nouveaux gènes impliqués et de mieux comprendre les mécanismes physiopathologiques sous-jacents.Grâce à la participation de notre équipe au consortium international Autism Genome Project (AGP), nous avons pris part à une analyse pangénomique avec des micropuces à ADN à très haute résolution chez près de 3 000 trios parents-enfant, répartis en deux stades. Les résultats du premier stade avaient démontré le rôle considérable des CNVs rares dans l'étiologie dans les TSA, en particulier les CNVs de novo. Dans le second stade, nous avons procédé à l'analyse de la deuxième moitié des familles et réanalysé les données combinées de l'ensemble des familles des deux s / Non renseigné

Les dernières années témoignent d'une remarquable accélération dans la compréhension des facteurs génétiques impliqués dans la déficience intellectuelle (DI) et de nombreux gènes responsables ont été identifiés. Néanmoins, les mécanismes cellulaires et moléculaires sous-jacents à la DI sont encore mal connus. Une hypothèse attractive est que les mutations à l’origine de DI affectent la neurogenèse hippocampique adulte (NGA), une forme de plasticité qui joue un rôle crucial dans la mémoire. L'objectif de ce projet est d’entreprendre une analyse comparative de la NGA chez trois modèles murins de pathologies d’origine génétique, menant à une DI sévère, impliquant des gènes localisés sur le chromosome X et participant à différentes voies de signalisation susceptibles de moduler la NGA : le syndrome de Coffin-Lowry (gène rsk2), la dystrophie musculaire de Duchenne (gène dmd) et une DI liée au gène pak3. Mes recherches actuelles montrent que ces trois modèles présentent des déficits cognitifs dépendants de l’hippocampe, dont des altérations de la fonction de séparation de patterns. Nous avons également mis en évidence des altérations de la NG adulte, avec, entre autres, des altérations du recrutement des jeunes neurones par l’apprentissage qui pourraient contribuer aux déficits cognitifs observés en particulier dans la fonction de séparation de patterns. Toutefois, selon les gènes en cause, les déficits ne sont pas observés dans les mêmes étapes de la NGA ni dans les mêmes situations comportementales. L’ensemble de ces résultats laisse donc suggérer que chacun des gènes étudiés pourrait jouer un rôle différent dans la NGA, mais qu'in fine des altérations de cette forme de plasticité contribuent, au moins en partie, aux déficits cognitifs associés à la DI dans les trois modèles. Ensemble, ces résultats apportent des informations supplémentaires qui seront directement pertinentes pour d’autres pathologies neuro-développementales conduisant à des déficits cognitifs liés à des altérations de la NG, et pourraient ouvrir de nouvelles pistes thérapeutiques. / Recent years have shown a remarkable acceleration in the understanding of genetic factors involved in intellectual disability (ID) and many genes responsible have been identified. However, the cellular and molecular underlying mechanisms are still poorly understood. An attractive hypothesis is that mutations causing ID may affect adult hippocampal neurogenesis (ANG), a form of plasticity that plays a crucial role in learning and memory. The objective of this project was to undertake a comparative analysis of adult hippocampal neurogenesis in three mouse models of genetic diseases involving genes located on the X chromosome and participating in different signalling pathways that may modulate ANG: the Coffin-Lowry syndrome (rsk2 gene), Duchenne muscular dystrophy (dmd gene) and ID due to mutation of the pak3 gene. My current research shows that these three models present hippocampal dependent cognitive deficits. Among these deficits, major deficits in spatial pattern separation function have been highlighted. We also showed specific alterations of basal ANG, together with alterations in the recruitment of young newborn neurons by learning that could contribute to the observed cognitive deficits, in particular in pattern separation function. However, depending on the genes involved, the deficits are not observed in the same steps of adult NG and in the same behavioural situations. In all, the results suggest that each of the genes plays a different role in ANG, but finally that alterations of this form of plasticity may contribute to the cognitive deficits associated with ID in the three models. Together, these results provide additional information that will be directly relevant to other neurodevelopmental disorders leading to cognitive deficits related to NG alterations, and could open new therapeutic tracks.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Cette étude porte sur le vécu d’individus ayant reçu un diagnostic de déficience intellectuelle et institutionnalisés à l’hôpital psychiatrique Saint-Michel-Archange situé dans la région de Québec à partir de 1951. Adoptant une perspective from below, elle explore le parcours de quatorze patients à partir de leur dossier médical afin de comprendre la sortie tardive de l’institution de plusieurs d’entre eux en pleine période de désinstitutionnalisation. Cette recherche rend compte de vécus complexes, nuancés et multiples à l’extérieur et à l’intérieur des murs de Saint-Michel-Archange. Y sont documentés les aspects plus pénibles de la vie à l’institution et la résistance qu’y opposent nombre de patients, mais aussi l’appréciation qu’expriment plusieurs des soins, loisirs, occupations et relations auxquels ils y avaient accès. C’est en effet avec réticence que certains quittent Saint-Michel-Archange après y avoir vécu pendant plusieurs décennies. Nos sources révèlent par ailleurs différentes lacunes du mouvement de désinstitutionnalisation québécois. Non des moindres sont celles concernant les ressources résidentielles se développant à l’extérieur de l’institution. Vraisemblablement mal adaptées au besoin de plusieurs, certains demandent à revenir à Saint-Michel-Archange après en avoir fait l’expérience. D’autres, en général ceux dont l’autonomie au quotidien est la plus faible, ne quittèrent jamais l’hôpital après leur première admission. Aucun foyer ne paraît avoir été disposé à accueillir des individus aux besoins aussi grands que les leurs. En sommes, cette recherche démontre la pertinence d’un point de vue historique de s’intéresser au vécu de personnes ayant reçu un diagnostic de déficience intellectuelle. Son étude démontre en effet le rôle d’agents actifs qu’ils ont eu dans le cadre de leur institutionnalisation.

Le ministère de la Santé et des Services sociaux estime à 3% la proportion de la population québécoise présentant une déficience intellectuelle (Fédération québécoise des centres de réadaptation en déficience intellectuelle et en trouble envahissant du développement, 2006). Afin de répondre aux besoins de cette clientèle et faciliter leur intégration sociale, le ministère de la Santé et des Services sociaux a produit en 2001 un énoncé intitulé De l'intégration à la participation sociale. Constitué des premières orientations ministérielles en matière de déficience intellectuelle, ce document est à l'origine de profondes transformations et de nouvelles organisations dans le réseau de services destiné à cette clientèle. La présente étude porte sur l'implantation d'un nouveau processus clinique destiné à la clientèle adulte du Centre de réadaptation en déficience intellectuelle de Québec (CRDIQ). Ce processus a été implanté en 2004 et visait initialement à standardiser les pratiques à travers les différents points de services. Le premier objectif général de cette recherche est de connaître quelles sont les perspectives des gestionnaires et des intervenants en ce qui a trait au processus clinique du CRDIQ. Plus spécifiquement, il vise à cerner leurs points de vue concernant les objectifs spécifiques suivants, à savoir: quels étaient les objectifs initiaux du processus clinique du CRDIQ; ceux-ci font-ils consensus auprès des différents types d'acteurs (gestionnaires, intervenants, usagers, proches et partenaires); quels moyens ont été mis en oeuvre pour atteindre ces objectifs; dans quelles mesures ces objectifs ont-ils été atteints; et quelles sont les principales forces et limites de ce processus clinique. Le second objectif général de cette recherche est d'identifier si les perspectives des intervenants et des gestionnaires diffèrent de façon importante à ce sujet. L'approche privilégiée est l'évaluation formative par l'entremise de l'étude de cas; le processus clinique étant ici le ± cas ¿. Deux sources de données ont été utilisées, soit la documentation et les entrevues. Treize personnes ont été interrogées mais seulement neuf d'entre-elles ont été retenues pour l'échantillon final (N=9), les quatre autres participants appartenant à des sous-groupes différents trop faiblement représentés dans leur catégorie respective. Une partie de leur témoignage a néanmoins été retenue dans une section distincte de la discussion afin de pouvoir bénéficier de la richesse et de la complémentarité de leurs propos et d'identifier des pistes futures de recherche. Parmi les participants retenus dans l'échantillon (N=9) de cette étude, on retrouve des gestionnaires ainsi que des intervenants. Cette recherche a notamment permis de constater que bien que les objectifs du processus clinique soient rédigés de façon plutôt implicite et que le consensus à leur sujet soit nuancé, la spécialisation des pratiques ainsi que la priorité accordée aux besoins spécifiques des usagers semblent être un élément commun aux perspectives des gestionnaires et intervenants rencontrés. Quant aux principales différences de perspectives entre ceux-ci, trois différences ont particulièrement retenus l'attention : la priorité accordée à l'objectif identifiant la détermination de bases théoriques et méthodologiques de l'intervention comme étant un objectif visé initialement par le processus clinique, les causes qui expliqueraient la présence nuancée d'un consensus entourant les objectifs initiaux du processus clinique ainsi que le rôle de l'encadrement offert par les spécialistes en activités cliniques.

La décision de recourir à un dépistage prénatal est complexe, mais pourrait être facilitée par les outils d'aide à la décision (OAD). Par des méthodes mixtes, nous avons exploré les facteurs influençant l'intention d'utiliser un OAD basé sur une application mobile (mDA) pour prendre la décision en lien avec le dépistage prénatal des trisomies 21, 18 et 13 au Québec chez les femmes enceintes. L'intention et les variables psychosociales susceptibles de l'expliquer (influence sociale, croyances en les capacités, norme morale, croyances en les conséquences) ont été mesurées à l'aide d'un questionnaire autoadministré validé, le DPC-Reaction. Des entretiens ont exploré l'expérience avec l'OAD papier, l'intérêt pour la version mobile, les fonctionnalités appréciées et les caractéristiques souhaitées afin de soutenir la prise de décision. La sélection des variables indépendantes et les analyses ont été guidées par le modèle intégrateur de Godin et al, ainsi que par une revue systématique sur les prédicteurs de l'intention d'utiliser des applications mobiles de santé chez les femmes enceintes. Nous avons effectué des analyses descriptives, bivariées et multivariées pour évaluer l'intention et identifier ses prédicteurs et aussi une analyse thématique des transcriptions d'entretiens. L'étude a inclus 67 femmes enceintes, majoritairement canadiennes (88,1%), francophones (89,6%), de 25 à 34 ans (59,7%), fortement instruites, utilisant leur téléphone 1 à 3 heures par jour (55,2 %). Le score moyen d'intention était de 4,92 ± 2,03 sur 7. L'influence sociale (β:1,21; p<0,0001) et les croyances sur les conséquences (β:0,17; p=0,03) lui étaient positivement associées. Parmi les femmes enceintes ayant évalué le mDA lors des entretiens (47/67), 89,9 % étaient familières avec les applications et l'ont apprécié. La compréhension de l'influence de ces facteurs sur l'intention des femmes enceintes d'utiliser le mDA pourrait contribuer à l'élaboration de stratégies efficaces pour promouvoir son utilisation afin de soutenir des choix éclairés en dépistage prénatal. / The decision to undergo prenatal screening is a complex one, but could be facilitated by decision support tools (DSTs). Using mixed methods, we explored the factors influencing pregnant women's intention to use an DST based on a mobile application (mDA) to make the decision about prenatal screening for trisomy 21, 18 and 13 in Quebec. Intention and the psychosocial variables likely to explain it (social influence, beliefs in abilities, moral norm and beliefs in consequences) were measured using a validated self-administered questionnaire, the DPC-Reaction. Interviews explored experience with the paper-based DST, interest in the mobile version, features valued and features desired to support decision making. Independent variable selection and analyses were guided by the integrative model of Godin et al, as well as by a systematic review on predictors of intention to use mobile health applications among pregnant women. We performed descriptive, bivariate and multivariate analyses to assess intention and identify its predictors, as well as a thematic analysis of the interview transcripts. The study included 67 pregnant women, mostly Canadian (88.1%), French-speaking (89.6%), aged 25 to 34 (59.7%), highly educated, using their telephone 1 to 3 hours a day (55.2%). The mean intention score was 4.92 ± 2.03 out of 7. Social influence (β:1.21, p < 0.0001) and beliefs about consequences (β:0.17, p = 0.03) were positively associated with it. Of the pregnant women who rated the paper-based version of the app during a personal interview (47/67), 89.9% were familiar with and appreciated pregnancy apps. Understanding the influence of these factors on pregnant women's intention to use the mDA could contribute to the development of effective strategies to promote its use in order to support informed choices in prenatal screening.

Dans la littérature actuelle, il existe peu d’études portant sur l’évolution des adultes présentant un Trouble du Spectre Autistique (TSA) associé à une Déficience Intellectuelle (DI). Toutefois, de manière générale, les données disponibles suggèrent que se sont les personnes les plus déficientes qui connaissent les changements les moins significatifs.Cette étude exploratoire et rétrospective concerne 7 sujets atteints d’autisme associé à une DI sévère. Sont retracés sur une période de trente ans leurs parcours de vie, leurs évolutions cliniques, leurs niveaux d’adaptation au quotidien, et ceci depuis l’âge de leurs 20 ans. Le recueil de données a été réalisé sur la base d’études des dossiers médico-éducatifs ainsi qu’à partir d’entretiens semi structurés menés auprès du personnel encadrant. Bien que nous n’ayons pas pu mettre en évidence de changement significatif concernant les profils cliniques, comportementaux et adaptatifs de ces sujets, certains d’entre eux ont connu des évolutions qualitatives comme une diminution de l’intensité de la symptomatologie ou de l’importance des troubles du comportement. Les résultats ont été discutés à la lumière des travaux actuels et critiqués au regard des limites méthodologiques. Des propositions de recherches sont formulées : suivi de la population actuelle ; mise en place d’un plan longitudinal prospectif concernant une cohorte représentative de personnes adultes autistes avec DI sur une longue période ; proposition de protocoles spécifiques d’apprentissage avec évaluation des effets de ce type de prise en charge. / So far few studies have focused on the evolution of adults with Autism Spectrum Disorder associated with Intellectual Disability. In existing literature the available data show that the persons with the severest intellectual disabilities present the least significant changes. The present study - both exploratory and retrospective - deals with 7 patients with autism associated with a severe intellectual disability. Over a 30-year period - after the age of 20 - their life course, their clinical evolutions, their adaptive daily skills were described. The data collection was based on the study of their medical and educational records as well as on semidirective interviews with the staff. Although no significant change concerning their clinical, behavioural and adaptive profile could be pointed out, some patients presented qualitative evolutions such as a decrease in the intensity of their symptomatology or in the importance of their behavioral disorders. The results were discussed taking into account recent studies; they were criticized considering the methodological limits of our study. Suggestions for future research are: the follow-up of the patients of our study; the setting up of a prospective longitudinal study concerning a representative cohort of adults with autism with intellectual disability over a long period of time; suggestions of specific learning protocols together with assessments of that type of interventions.

Les causes génétiques des syndromes avec déficiences intellectuelles sont encore peu élucidées. Les données actuelles disponibles sont très récentes et encore incomplètes. Le syndrome de Mowat-Wilson appartient à ce cadre nosologique. Il associe une déficience intellectuelle profonde et un syndrome polymalformatif comprenant une maladie de Hirschsprung, des anomalies du corps calleux, des anomalies cardiaques et urogénitales. Les causes moléculaires sont, dans la très grande majorité des cas, des mutations tronquantes de ZEB2 (ou SIP1 ou ZFHX1B). Ces anomalies surviennent de novo à l'état hétérozygote. Récemment, nous avons identifié dans notre laboratoire, trois nouvelles mutation faux-sens de ZEB2 chez trois patients ayant un phénotype modéré de la maladie. Nous montrons que ces anomalies moléculaires induisent une perte de fonction de la protéine. Les techniques de sauvetage du phénotype par injection d'ARN ZEB2 sauvage et muté montrent que, chez les embryons morphants sip1b, les protéines mutées participent partiellement au développement des dérivés neuraux et des crêtes neurales.Parallèlement à cette étude, par séquençage de l'exome, nous avons identifié chez un patient atteint de déficience intellectuelle syndromique, une mutation de CSDE1. Ce gène code une protéine à 5 domaines cold-shock, liant l'ARN et régulant la traduction dépendante de l'IRES. C'est la première fois que CSDE1 est impliqué en pathologie. Nous montrons que la mutation entraine une haploinsuffisance et dérégule la traduction de ZEB2. / [Translated by Reverso web site - The genetic causes of the syndromes with intellectual deficiencies are again little clarified. The available current data are very recent and still incomplete. The syndrome of Mowat-Wilson belongs to this nosologique frame(executive). He(it) associates a deep intellectual deficiency and a polymalformatif syndrome understanding(including) a disease of Hirschsprung, anomalies of the corpus callusum, the cardiac anomalies and urogénitales. The molecular causes are, in her(it) very great majority of the cases, tronquantes transfers(transformations) of ZEB2 (or SIP1 or ZFHX1B). These anomalies arise of novo in the heterozygous state. Recently, we identified in our laboratory, three news(short stories) transfer(transformation) misinterpretation of ZEB2 at three patients having a moderate phenotype of the disease. We show that these molecular anomalies lead(infer) a loss of function(office) of the protein. The techniques of rescue of the phenotype by injection of wild and moved ARN ZEB2 show that, to morphants embryos sip1b, moved proteins participate partially in the development of by-products neuraux and neurales crests. In a parallel to(at the same time as) this study, by sequencing of the exome, we identified at a patient's reached(affected) by intellectual syndromique deficiency, a transfer(transformation) of CSDE1. This gene codes a protein in 5 domains cold-shock, linking(binding) ARN and regulating the dependent translation of IRES. It is the first time when CSDE1 is involved in pathology. We show that the transfer(transformation) entraine a haploinsuffisance and deregulate the translation of ZEB2.]

Ce travail de thèse invite à s’intéresser aux caractéristiques des comportements agressifs chez les personnes présentant une déficience intellectuelle (DI) avec ou sans trouble du spectre autistique (TSA). Pour cela, nous avons procéder à la validation de deux échelles américaines d’évaluation des comportements agressifs, « Children’s Scale of Hostility and Aggression : Reactive/Proactive » (Famer & Aman, 2009) et « Behavior Problem Inventory-S » (Rojahn et al., 2012). Les résultats ont montré de bonnes propriétés psychométriques. Cela nous a permis d’identifier des comportements hétéro et auto-agressifs différents en fonction de la présence ou non du TSA dans la DI. Enfin, l’étude du développement moral est pertinente pour mieux comprendre l'étiologie des comportements agressifs chez les personnes DI. En effet, les résultats ont mis en lumière des difficultés dans le traitement des informations (Intention – Conséquence). / This PhD work investigates the characteristics of aggressive behavior in people with intellectual disability (ID), with or without autism spectrum disorder (ASD). To do this, we have validated two American Aggressive Behavior Rating Scales, "Children's Scale of Hostility and Aggression: Reactive / Proactive" (Famer & Aman, 2009) and "Behavior Problem Inventory-S". (Rojahn et al., 2012). The results showed good psychometric properties. This allowed us to identify different hetero and auto-aggressive behaviors depending on presence or absence of ASD in the ID. Finally, the study of moral development is relevant to better understand the etiology of aggressive behavior in ID people. Indeed, the results have shown difficulties in the treatment of information (Intent - Consequence) of an event.

L'exploration génétique de la déficience intellectuelle (DI) a été révolutionnée par l'amélioration des technologies de séquençage depuis ces dernières années avec la caractérisation du spectre mutationnel des gènes impliqués dans la DI, ainsi que l'identification de nouveaux gènes associés. Dans notre étude, nous avons utilisé la technique d'analyse sur microréseau d'ADN (Hybridation Génomique Comparative ou CGH-array) à haute résolution, puis celle du séquençage haut débit pour rechercher une altération à l'origine de la DI inexpliquée. Le syndrome d'Aicardi est une maladie neurodéveloppementale rare et sporadique, caractérisée par la triade: spasmes infantiles, agénésie du corps calleux, et lacunes choriorétiniennes. Ce syndrome est décrit exclusivement chez les filles avec l'hypothèse la plus probable d'une mutation dominante liée au chromosome X. Nous avons d'abord analysé les ADN de 22 patientes atteintes du syndrome d'Aicardi par CGH-array, à l'aide d'un microréseau d'oligonucléotides haute résolution (1M) spécifique du chromosome X, sans identifier de remaniements ou CNV pouvant être impliqués dans la maladie. Un premier séquençage haut débit de l'exome du chromosome X, a été effectué sur l'ADN d'un trio (patiente et parents) et deux autres patientes présentant des signes typiques du syndrome d'Aicardi. Les résultats ont révélé 59 mutations dans 51 gènes. Il s'agit de 13 variants hérités de la mère, 8 hérités du père, de 36 faux positifs, et 2 SNP. Un deuxième séquençage haut débit, sur l'exome complet, a ensuite été réalisé, à partir de l'ADN de cinq trios (patientes et parents). Nous présentons et commentons les différentes stratégies d'analyses utilisées à la recherche d'un gène candidat. Les résultats obtenus pour les SNP soulignent les difficultés rencontrées en terme de profondeur du séquençage générant de nombreux contrôles et les difficultés d'alignement des séquences ne rendant pas performant l'analyse des indels. Parallèlement, dans notre cohorte de patients du centre de référence maladies rares, la CGH-array a identifié des altérations intragéniques du gène IL1RAPL1 dont deux duplications originales et une délétion. Nous analysons les corrélations génotype - phénotype au regard des données de la littérature avec notamment la variabilité d'expression clinique. Deux délétions intragéniques et une duplication intragénique du gène MBD5, survenue de novo ont été aussi détectées chez des patients atteints de DI. Cette duplication conduit à des transcrits aberrants avec codon stop prématuré. Le gène MBD5 a été séquencé sur une cohorte de 78 patients phénotypiquement sélectionnés révélant une mutation nonsens de novo détecté chez un garçon associé avec un phénotype sévère. Nos travaux témoignent des avantages de ces stratégies d'analyse pangénomiques, dont l'analyse sur microréseau, mais souligne aussi la complexité, les limites en terme d'interprétation des résultats, tout particulièrement pour le séquençage de nouvelle génération / The genetic exploration of intellectual disability (ID) has been revolutionized with the improvement in sequencing technologies during last decade with characterization of mutational spectrum of genes involved in ID as well as to identify new genes associated with it. In this study we used high resolution (comparative genomic hybridization array) CGH-array and high throughput sequencing technique to find the genetic cause in patients with unexplained ID. Aicardi syndrome is a rare sporadic neurodevelopmental syndrome, characterized by classic triad of agenesis of corpus callosum, chorioretinal lacunes and infantile spasms. This syndrome is exclusively present in females with plausible hypothesis of X linked dominant mutation. We first tested DNA of 22 patients diagnosed with Aicardi syndrome by using a high resolution oligonucleotide CGH-array 1M specifically designed for X-chromosome without identifying any pathogenic CNV or deleterious rearrangements involved in the disease. High throughput sequencing for exome of X chromosome was carried out in one trio (patient-parents) and two patients with typical Aicardi syndrome diagnosis. Sequencing results detected 59 mutations in 51 genes. 13 mutations were inherited from mother, 8 inherited from father, 36 false positive and 2 were SNP?s. Second approach was based on High throughput sequencing for complete exome of five trios (patient-parents) DNA. We presented and commented different strategies for data analysis in search of a candidate gene. These results highlighted difficulties in terms of depth and alignment of sequencing reads which generated various false positive SNP?s and indels. In second cohort from reference centre of rare diseases CGH-array has identified two intragenic rearrangements of IL1RAPL1 gene: two unique duplications and one deletion. We analyze genotype-phenotype correlations with cases described in literature which emphasizes the clinical variability of expression in these patients. Two de novo intragenic deletions and a de novo intragenic duplication were detected in MBD5 gene in patients with ID. The de novo duplication of MBD5 resulted in an aberrant transcripts leading to a premature termination codon. A selected cohort of 78 patients were sequenced for MBD5 gene which revealed a de novo nonsense mutation in a male patient associated with a much more damaging phenotype. This study highlighted the advantages of pangenomic analysis by CGH-array and at the same time it identified the complexity and limitations in interpretation of results particularly for High throughput sequencing