Cette étude propose d’évaluer comment se manifestent les processus cognitifs du trouble d’anxiété généralisée (TAG) lorsque le trouble de dépression majeure (TDM) est comorbide au TAG. Trente-deux participants ont été divisés en deux groupes. Le premier groupe comprend des individus ayant un diagnostic principal de TAG et de TDM et le second est constitué de gens ayant un diagnostic principal de TAG sans TDM. Les deux groupes sont comparés sur quatre variables cognitives: l’intolérance à l’incertitude, l’attitude négative face aux problèmes, l’évitement cognitif et les fausses croyances face aux inquiétudes. Les résultats montrent que les gens ayant un diagnostic principal de TAG et de TDM sont plus intolérants à l’incertitude, maintiennent une attitude plus négative face aux problèmes et présentent plus d’évitement cognitif. La discussion soulève les implications de la comorbidité TAG et TDM au plan cognitif et thérapeutique. / Cette étude propose d’évaluer comment se manifestent les processus cognitifs du trouble d’anxiété généralisée (TAG) lorsque le trouble de dépression majeure (TDM) est comorbideau TAG. Bien que plus de gens sont atteints d’un TAG et d’un TDM comorbide que d’un TAG sans TDM, très peu de recherches ont été faites sur le sujet L’objectif central de l’étude vise à améliorer la compréhension de cette comorbidité en examinant la dimension cognitive. Trente-deux participants ont été divisés en deux groupes suite à deux évaluations diagnostiques indépendantes effectuées au moyen d’une entrevue structurée. Le premier groupe (N= 15; 10 femmes et 5 hommes) comprend des individus ayant un diagnostic principal de TAG et de TDM et le second groupe (N= 17; 12 femmes et 5 hommes) est constitué de gens ayant un diagnostic principal de TAG sans TDM. Au moyen d’ANCOVAs, les groupes ont été comparés sur quatre variables cognitives centrales dans le développement et le maintien du TAG: l’intolérance à l’incertitude, l’attitude négative face aux problèmes, l’évitement cognitif et les fausses croyances face aux inquiétudes. Les résultats montrent que les gens ayant un diagnostic principal de TAG et de TDM sont plus intolérants à l’incertitude, maintiennent une attitude plus négative face aux problèmes et présentent plus d’évitement cognitif que les individus ayant un diagnostic principal de TAG sans TDM. Donc, la présence d’un TDM comorbide chez les gens atteints d’un TAG est associée à un niveau de sévérité plus élevé quant à trois processus cognitifs. L’étude indique la pertinence d’utiliser les variables cognitives à l’étude, afin de mieux comprendre la comorbidité TAG et TDM. Enfin, une analyse discriminante de type pas à pas a été effectuée afin de déterminer quels critères diagnostiques du TAG permettent le mieux de différencier les gens ayant un diagnostic principal de TAG et de TDM, des individus ayant un diagnostic principal de TAG sans TDM .Cette analyse a retenu trois critères (le niveau d’interférence, la perturbation du sommeil et la tension musculaire) qui facilitent le diagnostic différentiel entre les deux groupes. / The present study looks at how cognitive variables proven to be central to the developmentand maintenance of Generalized Anxiety Disorder (GAD), manifest themselves when GADand Major Depressive Disorder (MDD) are comorbid. GAD is more often presents imultaneously with MDD than alone but few studies have investigated the phenomenon of comorbid GAD and MDD. The principal goal of the present study is to bring a deeper understanding of this comorbidity by paying closer attention to its cognitive dimension. In the present research, 32 participants were divided into 2 groups, following two independent diagnostic evaluations with the Anxiety Disorder Interview Schedule for DSM-IV. The firstgroup (N= 15; 10 women and 5 men) is made up of individuals with a principal diagnosis of comorbid GAD and MDD; and the second group (N= 17; 12 women and 5 men) is made up of people with a principal diagnosis of GAD without MDD. ANCOVAs were used to compare groups on 4 cognitive variables: intolerant of uncertainty, poor problem orientation, cognitive avoidance and beliefs about worry. Results show that the group of individuals with a principal diagnosis of comorbid GAD and MDD were more intolerant of uncertainty, presented poorer problem orientation and displayed more cognitive avoidance than the group of people with a principal diagnosis of GAD without MDD. Thus, the presence of comorbid MDD in people living with GAD is associated to a higher level ofseverity for three cognitive processes. The study demonstrates the pertinence of using the cognitive variables under study to better understand comorbid GAD and MDD. Moreover, a stepwise discriminant analysis was madeon GAD diagnostic criteria. This analysis retained three criteria (level ofinterference, sleepingproblems and muscular tension), which facilitated the differential diagnosis between bothgroups.

Les sources collatérales ont été utilisées dans plusieurs populations cliniques parce qu'elles permettent de valider l'information rapportée par la personne évaluée et qu'elles amènent de la nouvelle information. La présente recherche s'intéresse à l'évaluation collatérale de la dépression chez une population âgée. Les buts poursuivis ici sont de vérifier si le sujet et la source font des rapports concordants de la dépression du sujet, de déterminer si le sujet et la source sont en mesure de diagnostiquer la dépression du sujet tel qu'elle est évaluée par un professionnel de la santé mentale et d'analyser l'influence sur le rapport collatéral des symptômes dépressifs et anxieux de la source collatérale. Les résultats montrent que le sujet et la source font des rapports concordants de la dépression du sujet, mais qu'ils n'arrivent pas au même diagnostic que le professionnel de la santé mentale. Les symptômes dépressifs et l'âge de la source collatérale influenceraient le rapport collatéral alors que pour les symptômes anxieux de la source collatérale, la composition de l'échantillon de cette étude rend impossible l'élaboration de conclusion.

Titre de l'écran-titre (visionné le 5 janvier 2024) / Le trouble dépressif majeur (TDM) représente un défi majeur pour la santé globale, accentué par le manque de thérapies efficaces. Le stress chronique est le principal facteur de risque environnemental du TDM, associé à des niveaux élevés d'activation proinflammatoire et d'hyperactivité de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS). Cette activation peut endommager la barrière hémato-encéphalique (BHE), une frontière critique régulant le transport des métabolites et empêchant l'accès des toxines au cerveau. Les dommages à cette barrière sont liés à l'inflammation cérébrale et aux déficits de comportement, suggérant une nouvelle voie pour les drogues antidépresseurs. Chez les humains, des facteurs environnementaux, tels que le statut socioéconomique et un mode de vie sédentaire, peuvent augmenter le risque de TDM, tandis que chez les souris, un environnement enrichi (EE) comprenant un nid, des jouets et un abri, ainsi que l'accès à une roue d'exercice volontaire (physical exercise, PE), peut prévenir les déficits de comportement induits par le stress chronique; cependant, le rôle de la BHE dans cet effet demeure inconnu. Dans cette étude, nous montrons que l'accès à l'EE ou PE lors de l'exposition au stress chronique peut prévenir les déficits de comportement chez les souris, ainsi que les dommages infligés à la BHE de manière spécifique au sexe et à la région cérébrale. De plus, nous identifions l'expression du fibroblast growth factor 2 (FGF2) comme un agent protecteur associé aux effets bénéfiques de l'EE et PE contre le stress chronique. FGF2 a suscité un intérêt croissant ces dernières années en raison de ses propriétés antidépressives et anxiolytiques. Par conséquent, nous avons approfondi son mécanisme d'action in vitro, dans les cellules endothéliales cérébrales de souris et d'humains exposées aux cytokines pro-inflammatoires, en tant que modèle de stress. Nous montrons que FGF2 peut prévenir la perte d'expression de claudin 5 (Cldn5), ainsi que l'intégrité de la barrière, associée à l'inflammation, et que ces effets peuvent être liés aux modifications de la phosphorylation et de la localisation de la protéine d'échafaudage β-catenin. Enfin, nous avons observé que FGF2 peut restaurer les déficits de motilité cellulaire induits par l'inflammation, suggérant en somme que FGF2 intervient dans la préservation de l'architecture cellulaire aux sites de contact entre cellules. Dans l'ensemble, cette thèse contribue à la compréhension de l'influence de l'environnement sur la pathogenèse de la dépression, tout en identifiant de nouvelles voies de recherche encourageant pour les traitements du TDM au niveau de la BHE. / Major depressive disorder (MDD) is a major global health challenge compounded by a lack of effective antidepressant therapies. Chronic stress is the main environmental risk factor for MDD and is associated with elevated levels of circulating pro-inflammatory cytokines and glucocorticoids which promote damage to the blood-brain barrier (BBB), a crucial frontier regulating nutrient transport to the brain while preventing access of toxins. Damage to the BBB is associated with neuroinflammation and depression-like behaviours, thus representing a promising therapeutic target for depression. In humans, environmental factors like low socioeconomic status and sedentary lifestyle can increase MDD risk, while in mice access to nesting, shelter and toys (enriched environment, EE) or a voluntary running wheel (physical exercise, PE), promotes stress resilience, but a role for the BBB in this effect has not yet been investigated. Here, we show that EE in mice prevents both behavioural and BBB deficits following chronic stress in a sex-and brain region-specific manner. Particularly, EE access reverses stress-induced loss of Cldn5, a major tight junction protein regulating BBB integrity, in males and females. We investigated this effect further in males with access to PE, finding a similar protective effect on both behaviour and the neurovasculature, and further identified elevated fibroblast growth factor 2 (FGF2) as a potential molecular response associated with the beneficial effects of both EE and PE against chronic stress. FGF2 has been studied in recent years as an endogenous antidepressant and anxiolytic agent and we thus investigated its therapeutic properties on mouse and human brain endothelial cells in vitro. We demonstrate that FGF2 can attenuate loss of claudin 5 (Cldn5) expression and barrier properties in cultured mouse and human brain endothelial cells exposed to inflammatory damage, and that this is associated with modulation of inflammation related patterns of scaffold protein β-catenin phosphorylation and subcellular localization. Finally, FGF2 rescues inflammatory deficits in cell motility, altogether suggesting that it interferes with inflammatory disruption of endothelial cell architecture at sites of cell adhesion. In sum, this thesis contributes to current understanding of how and why environmental conditions can influence depression pathogenesis, as well as identifying FGF2 signaling in brain endothelial cells as a promising avenue for future research into novel therapeutic targets for MDD.

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Introduction : Le risque de dépression est plus élevé parmi les personnes atteintes de diabète de type 2 et la dépression est associée à une évolution du diabète défavorable, une mauvaise adhésion aux recommandations des cliniciens et un risque accru de complications et de décès. Objectifs : Dans une cohorte de personnes assurées par le régime général d’assurance médicaments (RGAM) du Québec nouvellement traitées avec des antidiabétiques oraux (ADO), les objectifs étaient de : (1) estimer le taux d’incidence de la dépression dans la période 2000-2008 et identifier les facteurs associés à la dépression ; (2) mesurer l’association entre la dépression et la non-adhésion au traitement antidiabétique et identifier les facteurs associés à la non-adhésion ; (3) mesurer l’association entre la dépression et la non-persistance au traitement antidiabétique et identifier les facteurs associés à la non-persistance. Méthode : Nous avons identifié une cohorte de nouveaux utilisateurs d’ADO âgés de 18 ou plus entre 2000 et 2006. Pour l’objectif 1, nous avons suivi les patients du début du traitement antidiabétique jusqu’au diagnostic de dépression, à l’inadmissibilité au RGAM, au décès ou à la fin de l’étude. Nous avons calculé les taux d’incidence de la dépression et analysé les facteurs associés à la dépression en utilisant des analyses de régression de Cox multivariée. Pour l’objectif 2, nous avons effectué un appariement sur la distribution des temps de diagnostic de dépression des patients ayant la dépression et attribué une date fictive de dépression aux individus sans dépression. La non-adhésion était mesurée dans l’année suivant le diagnostic de dépression (réel ou attribué). Afin d’estimer l’association entre la dépression et la non-adhésion et les facteurs associés à la non-adhésion, nous avons utilisé des régressions logistiques multivariées. Pour l’objectif 3, nous avons suivi les patients du début du traitement antidiabétique jusqu’à l’arrêt, à l’inadmissibilité au RGAM, le décès ou la fin de l’étude. Nous avons utilisé des modèles de régression de Cox afin de calculer les rapports de hasard ajustés (RHA) de non-persistance et les facteurs associés à la non-persistance chez les patients ayant la dépression. Résultats : Objectif 1 : nous avons identifié 114 366 nouveaux utilisateurs d’ADO, dont 4808 ayant un diagnostic de dépression. Le taux global d’incidence de la dépression était de 9,47/1000 personnes-années (PA) (10,72/1000 PA pour les femmes et 8,27/1000 PA pour les hommes). L’incidence de la dépression était plus élevée au cours de l’année suivant le début du traitement antidiabétique. Avoir eu d’autres troubles mentaux, des hospitalisations, un grand nombre de médicaments réclamés et de médecins visités au cours de l’année précédant le début du traitement antidiabétique sont tous des facteurs indépendamment associés à la dépression. Objectif 2 : nous avons identifié 3106 nouveaux utilisateurs d’ADO avec et 70 633 sans un diagnostic de dépression. La dépression était associée à la non-adhésion au traitement antidiabétique avec un rapport de cote ajusté de 1,24 (intervalle de confiance [IC] à 95 % : 1,13-1,37). La non-adhésion de base, le jeune âge, ajouter un antidiabétique au traitement initial, avoir réclamé moins de 4 médicaments ou avoir visité plusieurs médecins différents dans l’année précédant le début du traitement antidiabétique, avoir un statut socio-économique élevé et un faible nombre de complications du diabète sont des variables associées à la non-adhésion. Objectif 3 : le RHA de non-persistance aux médicaments antidiabétiques entre patients ayant et n’ayant pas la dépression était de 1,52 (IC à 95 % : 1,41 à 1,63). Parmi les patients ayant la dépression, les facteurs associés à la non-persistance incluent l’amorce d’un traitement antidiabétique en jeune âge (< 45 ans) et avec des médicaments autres que la metformine (surtout une polythérapie incluant l’insuline). Conclusions : L’incidence de la dépression diagnostiquée au Québec est plus élevée pendant la première année suivant le début du traitement antidiabétique et les sujets à risque plus élevé de faire une dépression sont les femmes, les patients commençant leur traitement en jeune âge, ceux ayant un statut socio-économique bas et ceux ayant des antécédents d’anxiété ou de démence. La dépression est un facteur de risque indépendant pour la non-adhésion et la non-persistance au traitement antidiabétique. Les patients atteints de diabète de type 2 et de dépression pourraient donc bénéficier d’un suivi étroit et des interventions ciblées pouvant aider à améliorer l’adhésion aux médicaments antidiabétiques. / Introduction: The risk of depression is higher among people with type 2 diabetes and depression has been associated with a worse course of diabetes, poor adherence to clinical recommendations regarding diet, sports activity and adherence to antidiabetic drug therapy, poor glycemic control and an increased risk of complications and mortality. Objectives: In a cohort of individuals insured under the public drug plan in Quebec and newly treated with oral antidiabetic drugs (OADs), the objectives were to: (1) estimate the incidence rate of depression in the period 2000–2008 and identify factors associated with the occurrence of depression; (2) measure the association between depression and antidiabetic drugs (ADs) non-adherence and to identify factors associated with non-adherence; (3) measure the association between depression and non-persistence with antidiabetic drug (AD) treatment and to identify factors associated with non-persistence. Methods: We used the public drug insurance plan administrative data to identify a cohort of new users of OADs aged 18 and above between 2000 and 2006. For the objective 1, we followed the patients from the initiation of antidiabetic drug treatment until the diagnosis of depression, the loss of eligibility for the public drug plan, the death or the end of the study. We calculated incidence rates of depression and analyzed the factors associated with depression using a multivariate Cox regression analysis. For the objective 2, we carried out depression diagnosis-time distribution matching by assigning a date of depression diagnosis to the individuals without depression. Non-adherence was calculated during the year following depression diagnosis (real or assigned). To estimate the association between depression and ADs non-adherence we used multivariate logistic regression. We analyzed the factors associated with non-adherence among the patients with depression using univariate and multivariate logistic regressions. For the objective 3, we followed the patients from AD initiation until either discontinuation, ineligibility for the public drug plan, death, or the end of the study. We used regression analyses to model Cox proportional hazards with depression as a time-dependent variable to calculate adjusted hazard ratios (AHR) of non-persistence. Cox regression models were used to identify factors associated with non-persistence among the patients with depression. Results: Objective 1: We identified 114,366 new OADs users, of which 4808 had a diagnosis of depression. The overall incidence rates of depression were 9.47/1000 person-years (PY) (10.72/1000 PA for women and 8.27/1,000 PA for men). The incidence of depression was higher in the year following OAD treatment initiation. Independent factors associated with depression included having had mental disorders other than depression, hospitalizations, a higher number of different drugs taken and of physicians visited during the year before OAD initiation. Objective 2: after applying the exclusion criteria, we identified 3106 new OADs users with a diagnosis of depression and 70,633 without a diagnosis of depression. Among patients with depression, 52.0% were considered non-adherent to AD treatment in the year after OAD treatment initiation. Depression was associated with non-adherence with ADs after adjustment for baseline adherence and other confounders with an adjusted odds ratio of 1.24 (95% confidence interval [CI]: 1.13 -1.37). Baseline non-adherence, younger age, adding an AD to the initial treatment, having claimed fewer than 4 drugs, visiting several different doctors, having a high socio-economic status and a low number of diabetes-related complications were all the variables that were associated with non-adherence to ADs. Objective 3: during the follow-up, a greater proportion of patients with depression compared to those without depression (55.4% and 42.5%, respectively) discontinued their AD treatment. The AHR of non-persistence with ADs was 1.52 (95% CI: 1.41 to 1.63). Among patients with depression, the independent factors associated with non-persistence include starting an AD treatment in younger age (< 45 years) and starting the treatment with ADs other than metformin. Conclusions: The incidence of depression diagnosed in Quebec is higher during the first year following the start of diabetes treatment and the subjects being at higher risk for depression are women, patients starting a treatment with OADs in younger age, those with a low socio-economic status and those with a history of anxiety or dementia. Depression is an independent risk factor for ADs non-adherence and non-persistence. Patients with type 2 diabetes and depression could benefit from close monitoring and targeted interventions aiming at improving adherence to ADs.

Thèse ou mémoire avec insertion d'articles / La douleur neuropathique et le trouble dépressif majeur (MDD) sont fréquemment comorbides et impliquent tous deux le cortex cingulaire antérieur (ACC). Cette structure corticale joue en effet un rôle dans le traitement de la douleur et des émotions. Les deux types de cellules de l'ACC, les neurones GABAergiques et les neurones glutamatergiques (GLU), sont les principaux types de cellules responsables de l'inhibition et de l'excitation, respectivement. Le maintien de niveaux physiologiques d'excitation et d'inhibition est essentiel au fonctionnement du système nerveux, car il est à la base de l'activité neuronale. Cependant, une hyperactivité neuronale a été observée dans l'ACC en cas de douleur neuropathique, de MDD et de dépression induite par la douleur neuropathique (NPID). Bien que les mécanismes sous-jacents à l'hyperactivité de l'ACC dans la NPID restent inconnus, il a été démontré que l'inhibition des neurones GLU de l'ACC chez les animaux NPID induit une diminution des comportements de type dépressif. C'est pourquoi l'hypothèse émise est que, dans la NPID, le système GABAergique est affecté, ce qui induit une diminution de l'efficacité de l'inhibition conduisant à l'hyperactivité observée dans cette pathologie. La désinhibition peut provenir des neurones GABAergiques eux-mêmes ou de la réponse postsynaptique des cellules GLU à l'inhibition. Cette thèse présente l'approche technique utilisée pour vérifier cette hypothèse ainsi que les résultats obtenus. Afin de tester l'efficacité du système GABAergique aux niveaux présynaptique et postsynaptique *in vivo*, l'utilisation d'une double approche optogénétique et électrophysiologique, une micro-optrode, était nécessaire. Contrairement à l'électrophysiologie *in vivo* ou à la photométrie, cette technique permet de réaliser simultanément une stimulation optogénétique et un enregistrement extracellulaire de cellule unique *in vivo* chez des animaux anesthésiés. Ceci offre l'avantage d'identifier les cellules GABAergiques exprimant la Channelrhodopsine-2 et de quantifier la réponse de ces neurones à des stimulations optiques répétitives. C'est ainsi qu'il a été possible de caractériser l'activité des cellules GABAergiques ainsi que l'effet de l'inhibition sur les cellules GLU dans un modèle murin de NPID. Les résultats ont montré que, dans des conditions de NPID, les cellules GLU sont moins inhibées. En effet, il y a eu un effondrement de l'inhibition à des fréquences élevées. De plus, des stimulations répétitives à haute fréquence ont induit une défaillance dela capacité d'induction de potentiel d'action des cellules GABAergiques. Cette diminution de l'excitabilité est associée à une altération de la cinétique du potentiel d'action qui pourrait être due à la diminution de l'expression du canal sodique NaV1.1 dans les neurones GABAergiques. Enfin, les résultats ont montré une corrélation significative entre les changements fonctionnels des deux types de cellules et le comportement de type dépressif observé dans la douleur neuropathique. En conclusion, mes résultats suggèrent l'implication des neurones GABAergiques dans la NPID et une nouvelle perspective de cible thérapeutique, pour cette comorbidité, impliquant le canal NaV1.1 est en train d'émerger. / Neuropathic pain and major depressive disorder (MDD) are frequently comorbid and both involve the anterior cingulate cortex (ACC). Indeed, this cortical structure plays a role in processing pain and emotions. The two cell types in the ACC, GABAergic and glutamatergic (GLU) neurons, are the main cell types responsible for inhibition and excitation, respectively. Maintaining physiological levels of excitation and inhibition are essential to the nervous system functions as they are the basis of neuronal activity. However, neuronal hyperactivity has been observed in the ACC in neuropathic pain, MDD and neuropathic pain induced depression (NPID). And while mechanisms underlying the ACC hyperactivity in NPID remain unknown, it was shown that inhibiting ACC GLU neurons in NPID animals induces a decrease of depressive-like behaviors. This is why we hypothesized that the GABAergic system is affected in NPID via a decrease of inhibition efficacy leading to the hyperactivity observed in this pathology. Disinhibition can arise from the GABAergic neurons themselves or from the postsynaptic response of GLU cells to inhibition. This thesis presents the technical approach used to verify this hypothesis as well as the results obtained. In order to test the efficacy of the GABAergic system at both presynaptic and postsynaptic levels *in vivo*, the use of a dual optogenetic and electrophysiologic approach, a micro-optrode, was needed. Contrarily to *in vivo* electrophysiology or fiber photometry, this technique enables simultaneous optogenetic stimulation and single cell extracellular recording *in vivo* in anesthetized animals. This offers the advantage of identifying GABAergic cells expressing Channelrhodopsine-2 and quantifying the response of these neurons to repetitive optic stimulations. This is how the characterization of the activity of GABAergic cells as well as the effect of the inhibition on GLU cells in a mouse model of NPID had been possible. Our results showed that, in NPID conditions, GLU cells are less inhibited. Indeed, there was a collapse of inhibition at high frequencies. In addition, repetitive stimulations at high frequency induced a failure in GABAergic cell firing capacity. This decreased excitability is associated with an alteration of action potential kinetics which might be due to the decreased expression of the voltage-gated sodium channel NaV1.1 in the GABAergic neurons. Finally, we observed a significant correlation between these functional changes from both cell types and depressive-like behavior observed in neuropathic pain. In conclusion, my results suggest the implication of GABAergic neurons in NPID and a new perspective of therapeutic target, for this comorbidity, involving the NaV1.1 channel is emerging.

La question de la spécificité et de l’association entre l’anxiété et la dépression est un enjeu tant au plan empirique et théorique que clinique. L’objectif principal de la thèse était de décrire le cours du développement de l’association entre les symptômes anxieux (SA) et les symptômes dépressifs (SD) durant l’âge scolaire, d’abord en documentant le changement ou la continuité dans leur association et leur spécificité dans un premier article, puis en documentant les contributions longitudinales entre les SA et les SD et les fondements étiologiques de ces contributions dans un deuxième article. Les données concernant les SA et les SD ont été rapportées par questionnaire par les enseignants de 1112 enfants à cinq temps de mesure de la maternelle à la 6e année (6 à 12 ans). Dans un premier temps, la stabilité des SA et des SD et de leur association a été évaluée en comparant les moyennes d’échelles, les variances et les corrélations inter-échelles entre les temps de mesure. Différentes structures factorielles ont été comparées. Les analyses ont révélé que les SA et les SD étaient au mieux modérément stables du début à la fin de l’école primaire et qu’une conceptualisation bidimensionnelle selon laquelle les SA et les SD forment deux construits distincts étaient appuyée, malgré qu’ils soient fortement associés durant cette période du développement. Dans un deuxième temps, un modèle de corrélations croisées génétiquement informatif a permis d’examiner les contributions génétiques et environnementales aux associations transversales, aux associations croisées et à la stabilité des SA et de SD de la maternelle à la 6e année. Les résultats suggèrent que les SA et les SD sont associés au cours du primaire et sont relativement stables, dû à des influences génétiques et environnementales communes. Les SD précoces apparaissent plus stables et centrales tant pour le développement des SD que pour celui des SA durant l’âge scolaire, alors que les SA contribuent marginalement au développement des SD. Les résultats novateurs de la thèse soulignent l’importance de certaines hypothèses explicatives de l’association entre l’anxiété et la dépression, informent quant à la spécificité des deux ensembles de symptômes et permettent de générer des hypothèses supplémentaires sur les mécanismes impliqués dans leur association. / The matter of the distinctiveness and the association between anxiety and depression in childhood is an empiric, theoretical, and clinical issue. The principal objective of the present thesis was to describe the development of the association between AS and DS during the school-age period, first by documenting changes and continuity in their association in a first article, and then by documenting the longitudinal contributions between AS and DS and their etiological underpinnings in a second article. Teachers assessed AS and DS in 1112 twins at 5 time points from Kindergarten to Grade 6 (6 to 12 years of age). First, scale means, variances and inter-scale correlations were compared through time to assess the stability of AS and DS and of their association. Different factorial structures were compared. Analyses revealed that AS and DS were modestly stable at best from the beginning to the end of elementary school and that a bidimensional conceptualization, i.e. AS and DS as two distinct constructs, was supported by the data even though they remain highly correlated within this developmental period. Second, a genetic cross-lagged model was used to examine the genetic and environmental contributions to cross-sectional associations, cross-age and cross-lag effects of AS and DS from Kindergarten to Grade 6. Results suggested that AS and DS were associated throughout the elementary school-years and relatively stable due to common genetic and unique environmental influences. In the early school-years, DS are more stable than AS, and more central to the development of both subsequent AS and DS; AS only marginally contributed to subsequent DS in this sample. The innovative results of the thesis underline the importance of certain explanatory hypotheses of the association between anxiety and depression, inform about the distinctiveness of the two sets of symptoms and allow to generate additional hypotheses concerning the mechanisms implicated in the association.

La présente thèse aborde le phénomène de la dépression d'une perspective dimensionnelle et s'intéresse à l'étude des symptômes individuels. Afin de tester le modèle clinique de la dépression de Sydney Blatt (1974, 2004) deux études ont été réalisées. La première a consisté à la validation transculturelle de l'Echelle multidimensionnelle de la dépression (EMD; Multiscore Depression Inventory; Berndt, Petzel, & Berndt, 1980). Il s'agit d'un questionnaire pour mesurer la sévérité de la dépression ainsi que 10 symptômes individuels par 10 sous-échelles. Une version française de l'instrument a été développée et des analyses statistiques ont été réalisées afin de déterminer les propriétés psychométriques de l'instrument en ce qui réfère à l'équivalence linguistique ainsi que la validité et la fidélité de la forme globale et de la forme abrégée. L'équivalence linguistique a été démontrée en se servant d'un échantillon d'étudiants bilingues du premier cycle de l'Université Laval (N=30). La validité de construit a confirmé la structure multifactorielle de la forme globale (N=278) et de la forme abrégée (N=305). L'analyse de fidélité a déterminé la consistance interne et la stabilité temporelle pour l'échelle globale et ses sous-échelles dans la forme globale, ainsi que la consistance interne pour la forme abrégée. Deux sous-échelles de la forme abrégée ont échoué de prouver une stabilité temporelle. Une fois l'EMD validé, une deuxième étude a été réalisée afin de tester le modèle clinique de dépression de Blatt. Cette étude analyse la relation entre les deux formes dépressives proposées par Blatt : la forme anaclitique et la forme introjective, et trois variables fondamentales du modèle : les symptômes dépressifs, les représentations d'objet et les représentations de soi. Les participants étaient 30 femmes et 14 hommes présentant un diagnostic de dépression ou bien des symptômes dépressifs cliniquement significatifs. Les résultats apportent un appui à l'hypothèse de la spécificité symptomatique pour la forme introjective, qui se révèle plus étroitement associée que la forme anaclitique aux symptômes d'irritabilité, faible estime de soi et sentiments de culpabilité. Par contre, la forme anaclitique a été associée à un seul symptôme : difficultés cognitives. Nos résultats supportent très faiblement l'association entre les formes dépressives et les représentations d'objet et de soi. Pour la dépression anaclitique, aucun résultat significatif n'a été trouvé et pour la dépression introjective, une représentation malveillante du conjoint, ainsi qu'une faible qualité relationnelle ont été les seuls prédicteurs significatifs. Les résultats sont discutés en lien avec la théorie et la recherche existantes.

La stimulation magnétique transcrânienne répétée (rTMS) est une technique de stimulation cérébrale non invasive qui est largement répandue dans la recherche clinique. Par exemple, l’utilisation de la rTMS à haute fréquence (HF rTMS) dans le traitement de la dépression majeure résistante aux traitements habituels (TRD) est approuvée par Santé Canada et la Food and Drug Administration mais ses mécanismes neurobiologiques demeurent en grande partie inconnus. Les laboratoires Jean-Martin Beaulieu et Shirley Fecteau ont observé dans le passé qu’un traitement HF rTMS de 5 jours sur le cortex frontal de souris induisait des modulations épigénétiques dans les niveaux de certaines protéines spécifiques d’une manière similaire à celle des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine. En ce sens, un protocole utilisant un modèle animal de la TRD a été mis sur pied. Le tryptophane hydroxylase 2 (Tph2) est une enzyme de synthèse de la sérotonine (5-HT) dans le cerveau adulte. Les souris qui expriment une forme mutante de cette enzyme possèdent ~80 % moins de sérotonine, ce qui induit des comportements d’anxiété, de dépression et de compulsivité. Cette mutation a été trouvée dans un groupe de personnes âgées et d’adolescents, les premiers montrant des symptômes liés à la TRD et les derniers montrant des symptômes liés au trouble obsessionnel compulsif (OCD). L’objectif de ce projet était d’évaluer l’impact épigénétique d’un traitement HF rTMS de 5 jours sur l’expression des gènes et du comportement de souris mutées Tph2-/- en comparaison avec un traitement placebo. Au final, aucune différence significative n’a été observée entre le traitement HF rTMS et le placebo en lien avec les comportements d’anxiété et de compulsivité des différents tests suivant un traitement HF rTMS de 5 jours. Malheureusement, la seconde partie de ce projet, l’évaluation de l’expression des gènes suite au traitement HF rTMS, a été reportée en cours de route pour des raisons hors de notre contrôle et puisque l’analyse des résultats ne s’insérait pas dans l’échéancier du projet de maîtrise. Toutefois, l’analyse future de l’expression des gènes pourrait, comme il a été observé dans le passé, montrer des différences significatives au niveau moléculaire même si aucune modification du comportement n’a été observée. / Repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) is a non-invasive brain stimulation technique that is being extensively used in clinical research. For instance, the use of high-frequency (HF) rTMS to treat treatment-resistant major depression (TRD) is approved by Health Canada and the Food and Drug Administration, but its neurobiological mechanisms remains unclear. The laboratories of Jean-Martin Beaulieu and Shirley Fecteau reported in the past that a 5-day HF rTMS regimen applied over the frontal cortex of mice induced epigenetic modulations of specific protein levels in a manner similar to those of selective serotonin reuptake inhibitors. In that sense, a protocol using a mice model that suits the TRD condition was created. Tryptophan hydroxylase 2 (Tph2) is an enzyme which synthesize serotonin (5-HT) in the adult brain. Mice expressing a mutant form of that enzyme results in ~80 % less 5-HT and leads to anxiety, depressive and compulsive behaviors. This mutation has been found in an elder and teenager group, the former showing TRD and the latter showing obsessive compulsive disorder (OCD) symptoms. The main goal of this project was to assess the epigenetic impact of a 5-day HF rTMS regimen on gene expression and behaviors in Tph2 mutant mice as compared to a sham-rTMS regimen. In the end, no significant differences occurred between the rTMS and sham Tph2 mice in both anxiety and compulsivity behaviors following a 5-day HF rTMS regimen. Unfortunately, the second part of this project, the gene expression assessment, was postponed halfway because of the extensive data analysis not inserting itself within the timescale of this master’s project and other reasons out of our control. Nevertheless, the future analysis of gene expression might, as observed in the past, show significant differences on the molecular level even if no significant behavior modifications were observed.

Pour les femmes, le choix de devenir parent a beaucoup évolué dans les dernières décennies, puisqu'elles ont désormais une plus grande liberté de choix. Toutefois, la transition à la maternité peut amener les femmes à vivre beaucoup de pression liée aux recommandations des experts de la santé, aux médias, aux attentes de l'entourage ou encore à leurs propres perceptions quant à l'atteinte du standard de « bonne mère ». Cette étude a pour objectif d'examiner la transition à la maternité afin de mieux comprendre les différents facteurs pouvant être liés au développement de symptômes dépressifs postnataux et à l'ajustement au nouveau rôle de mère. Au total, 252 femmes ont rempli des questionnaires en période prénatale et postnatale. Les résultats confirment que les événements de vie stressants durant la grossesse, l'estime de soi, la perception du tempérament de l'enfant et la qualité de la relation conjugale suite à la naissance de l'enfant sont liés significativement au développement de symptômes dépressifs postnataux et à l'ajustement maternel. Un nouveau facteur de risque au développement de symptômes anxieux postnataux et des difficultés d'ajustement maternel a également été identifié : la motivation envers les tâches parentales. Les mères qui font les tâches par sentiment d'obligation pour correspondre aux standards de « bonne mère » ou pour répondre aux attentes de leur entourage auront davantage de symptômes anxieux et un moins bon ajustement maternel. En ce qui concerne la motivation à avoir un enfant, celle-ci n'aurait pas de contribution significative pour expliquer l'ajustement au rôle de mère. Finalement, les résultats de cette étude relèvent un biais de désirabilité sociale chez certaines femmes puisqu'elles peuvent avoir tendance à minimiser l'ampleur de leurs problèmes et de leurs insatisfactions. Cette tendance à l'autoduperie pourrait avoir un impact sur leur bien-être psychologique en entravant d'éventuelles demandes d'aide.