Un stress intense et répété peut être à l'origine de troubles émotionnels majeurs. Les pathologiques cardiorespiratoires liées aux troubles anxieux et dépressifs constituent un problème sanitaire de grande ampleur. Au terme d'une procédure consistant à soumettre des rats à un protocole de défaite sociale, tous les animaux présentent un profil de type anxieux 5 jours après le stress (D10). Environ la moitié des rats stressés ont montré des atteintes cardiovasculaires et respiratoires persistantes à long terme, à savoir une hyperactivité sympathique, une inhibition du baroréflexe cardiovagal et une bradypnée, à D10 mais aussi à D30 lorsque le profil anxieux avait disparu. Ces modifications s'accompagnent d'altérations cardiaques électriques (arythmies) et morphologiques (hypertrophie). Deux principales zones cérébrales à l'origine de la persistance des modifications cardiorespiratoires ont été identifiées, le noyau dorsomédian de l'hypothalamus (DMH) et le noyau du tractus solitaire (NTS). Cette population d'animaux présentant des altérations cardiorespiratoires persistantes est aussi caractérisée par un taux de BDNF sanguin faible, marqueur d'une vulnérabilité à la dépression, et par une augmentation de BDNF dans la RVL et le NTS, conséquence possible de l'existence d'un stress oxydant. L'angiotensine II semble également impliquée dans ces atteintes cardiorespiratoires. Ainsi, ce travail a permis de mettre en évidence un circuit central impliqué dans les atteintes cardiorespiratoires liés aux troubles anxiodépressifs afin d'envisager des cibles thérapeutiques plus spécifiques. / Chronic stress can cause major emotional disorders. Cardiorespiratory diseases related to anxiety and depression is a major health problem. After a social defeat paradigm, all animals exhibited an anxiety-like state five days after stress (D10). About half of the stressed rats have shown long term persistent cardiovascular and respiratory modifications, namely a sympathetic hyperactivity, an inhibition of cardiovagal baroreflex and a bradypnea, at D10 but also D30 when anxiety profile disappeared. They were associated to electric (arrhythmias) and morphologic (hypertrophy) cardiac alterations. Two main brain areas involved in the persistence of cardiorespiratory changes were identified, the dorsomedial nucleus of the hypothalamus (DMH) and the nucleus of the solitary tract (NTS). This population with persistent cardiorespiratory alterations were also characterized by a lower blood level of BDNF, a marker of vulnerability to depression, and by higher BDNF expression in the RVL and NTS. Angiotensin II may also be involved in these modifications. Thus, this study has highlighted a central pathway in cardiorespiratory modifications related to anxiety and depression to consider more specific therapeutic targets.

Dans ce mémoire, nous constatons que l’époque actuelle, que nous abordons en fonction des théories de l’hypermodernité, se caractérise par une logique paradoxale, le culte de l’épanouissement personnel et du bien-être produisant également son lot de comportements anxiogènes et pathologiques. En ce sens, nous croyons que l’accroissement de l’attention à l’égard de la nervosité sociale actuelle se doit d’être compris comme l’instauration d’un nouveau mode d’institution et de contrôle social aussi efficace que diffus qui passe par la médicalisation des sujets hypermodernes. Le sujet principal de nos recherches consiste alors à saisir la nature et les raisons de cette « médicalisation de l’existence », à comprendre comme une réponse médicale à une problématique avant tout sociale, qui n’est pas sans lien avec la définition même de l’individualité hypermoderne. Reprenant les analyses de Gilles Lipovetsky, nous voyons dans l’hypermodernité une hypertrophie des principes modernes (capitalisme, démocratie, technoscience, individualisme) qui ne sont plus limités par les anciennes formes d’encadrement collectif. La notion d’hyperindividualisme nous intéresse particulièrement, et nous l’inscrivons dans une dynamique de redéfinition des modes de régulation des comportements que nous empruntons à Marcel Gauchet et à Lipovetsky. Reprenant par la suite les analyses de Nicole Aubert, Robert Castel et Vincent de Gaulejac, nous montrons combien le modèle libéral a eu pour effet de pousser les individus à se dépasser tout en faisant de l’autonomie, de la performance, de la flexibilité et de la réflexivité les nouvelles valeurs centrales du monde du travail, avec comme conséquence l’émergence de pathologies sociales spécifiques liées aux nouvelles structures économiques et sociales. Le mémoire se permet ensuite un détour historique par Freud afin de montrer que, à l’époque de ce dernier et dans le cas spécifique de la névrose, il avait été impossible d’en penser l’émergence sans tenir compte des réalités sociales et culturelles de l’époque organisées autour de dispositifs répressifs. En nous inspirant des travaux de Gauchet et d’Ehrenberg, nous montrons qu’un nouveau rapport à soi et aux autres s’est instauré en régime hypermoderne, produisant de nouvelles « maladies de l’âme » qui peuvent conduire à parler d’une mutation anthropologique corrélative à une mutation du lien social. En ce sens, nous constatons que l’univers de la « santé mentale » se présente comme un des lieux par excellence des diverses formes de régulation, de stabilisation et de normalisation des comportements. Subséquemment, le mémoire s’attache à mieux définir les pathologies mentales reliées à la nervosité sociale actuelle et leurs effets à travers l’exemple de la dépression présentée comme un trouble de l’humeur, ce qui permet d’expliquer la disparition progressive du traitement psychiatrique au profit du traitement médical. Une des causes de cette évolution se trouve dans le succès connu au fil du temps par les différentes éditions du DSM, qui ont insisté peu à peu sur la définition de critères cliniques pour traiter toute forme de souffrance mentale de manière objective, imposant du coup un modèle de traitement de type mécaniste, qui consiste à faire du médicament un régulateur de problèmes strictement biochimiques. Comme en témoigne le travail de Philippe Pignarre sur le fonctionnement des études cliniques en lien avec cette « tangente empirique », on a transposé le modèle prédictif médical relativement efficace pour traiter les maladies infectieuses aux problématiques de santé mentale, avec comme conséquence que l’individu envisage alors sa souffrance sous un angle purement biochimique, ce qui requiert l’entretien constant de ses aspects mentaux par le biais des moyens institutionnellement offerts. Avec cette « mécanisation chimique du fonctionnement de l’esprit », on assisterait à une désubjectivation des individus, qui seraient renvoyés à des problématiques davantage biochimiques que psychologiques ou sociales, alors qu’ils s’inscrivaient traditionnellement dans une histoire singulière. De plus, cela témoignerait d’une faille importante en termes d’institution du sujet hypermoderne, qui ne trouverait de modèle de construction de soi qu’à travers le marché (incluant la pharmacopée), faisant du médicament une sorte de nouvelle institution sociale. Mais encore faut-il s’interroger sur le pouvoir que cela procure à l’industrie pharmaceutique et à la médecine, qui en viennent à modifier les liens sociaux existants et à redéfinir le rapport à soi et aux autres. Ainsi considéré comme victime de la chimie de son cerveau, l’individu devient cependant responsable de la gestion de ce problème. Autrement dit, on le déresponsabilise et le déculpabilise de sa condition psychique pour mieux le responsabiliser dans la gestion de sa condition. Dans le contexte d’une « autonomisation croissante de l’individu », ce dernier serait ainsi amené à tirer profit d’une modification du fonctionnement de son cerveau grâce aux effets de substances chimiques qui s’inscrivent parmi toute une série de « marchés de l’équilibre intérieur » qui outrepassent le cadre de la médecine et de la psychologie clinique. En fait, ce sont les individus eux-mêmes qui cherchent à s’adapter. Nous n’aurions qu’à mettre sur le marché, c’est-à-dire à la disposition des consommateurs, des substances qui modifient les comportements et la psychologie. Ils iraient eux-mêmes chercher ces substances, à l’image de ce qui se fait déjà pour bon nombre de médicaments « en vente libre » dans les pharmacies, c’est-à-dire vendus sans ordonnance, sans prescription, ou encore à l’image de ce que l’on trouve de manière illicite sur le marché noir. Dans cette perspective où le pathologique n’est plus défini explicitement, il n’est plus question de « patients », mais de « consommateurs » de médicaments. En d’autres termes, l’univers de la nervosité sociale contemporaine s’étend et s’accroît alors même que les individus eux-mêmes deviennent plus réflexifs, plus sensibles et plus attentifs à leurs traits caractéristiques et à leurs symptômes.

La recherche sur l'association entre l'expérience traumatique et la suicidalité est un domaine en pleine expansion dans la littérature depuis vingt ans. Cette thèse avait originalement pour but d’identifier les conditions suffisantes ou nécessaires de différents types de suicidalité chez les personnes traumatisées. Une procédure d'extraction de règles d'association a été mise en œuvre sur une base de données issue d'une enquête nationale française. Considérant le manque de conditions suffisantes ou nécessaires de suicidalité, deux autres questions liées à la suicidalité ont été envisagées. La première étude porte sur l'ordonnancement empirique des profils de suicidalité et la détection des symptômes qui modèrent les niveaux de risque. En utilisant la tentative de suicide dans le mois passé comme critère prédictif, trois niveaux de risque ont été établis. Tous les niveaux de suicidalité sont systématiquement modérés par le symptôme d'anxiété chronique. La deuxième étude visait à tester la robustesse de l'association entre les niveaux de traumatisme et la fréquence de la tentative de suicide dans le mois passé par l'identification des symptômes modérateurs de l'incidence de tentative de suicide dans chaque niveau de trauma. Sept symptômes concernant l'envie de mourir, l’intention d’automutilation, l’idéation suicidaire, la tentative de suicide au cours de la vie, l'humeur dépressive, la perte d'intérêt, et l'expérience de l'attaque de panique ont démontré un effet «d’éventail». Un examen détaillé de la littérature a révélé la difficulté d'obtenir une vue d'ensemble des types de suicidalité et leurs facteurs de risque dans le contexte «traumatisme-suicidalité». La troisième étude met en avant l’idée d’une plate-forme graphique visant à récapituler les connaissances empiriques obtenues par 26 études portant sur 20 facteurs de risque de six types de suicidalité dans différents échantillons de personnes traumatisées. Les principaux facteurs de risque sont la dépression majeure et le trouble de stress post-traumatique. Cette étude souligne l'importance d'un cadre descriptif commun et de la disponibilité des bases de données recueillies dans les études précédentes. / Research on the association between the experience of trauma and suicidality has been a growing field in the literature since two decades. The current dissertation was originally aimed at identifying sufficient or necessary conditions of suicidality outcomes among individuals exposed to trauma. A procedure of association rule extraction was implemented on a database from of a French national survey. Considering lack of sufficient or necessary conditions of suicidality outcomes, two other suicidality related issues were addressed. The first study focuses on the evidence-based ordering of the suicidality profiles and the detection of symptoms that moderate suicidality levels. Using ‘past month suicide attempt’ as the criterion, three suicidality levels were established. All suicidality levels were systematically moderated by the chronic anxiety symptom. The second study aimed at testing the robustness of the association between the trauma levels and the frequency of past month suicide attempt by identification of the symptoms moderating the incidence of outcome in every trauma level. Seven symptoms regarding desire for death, self-harm intention, suicidal ideation, lifetime suicide attempt, depressed mood, loss of interest, and panic attack exhibited a moderating effect with the fan-shaped pattern. A comprehensive review of the literature revealed the difficulty to obtain an overall picture of the investigated outcomes and their risk factors in the trauma-suicidality background. The third study puts forward a graphical platform aimed at recapitulating the evidence found by 26 studies concerning 20 risk factors of six suicidality outcomes among traumatized individuals. The main risk factors are major depression, and post-traumatic stress disorder. This review highlighted the importance of a common descriptive framework and the availability of the databases collected in previous studies.

Introduction : Le trouble dépressif majeur (TDM) représente un enjeu de Santé Publique. Aujourd’hui, il existe différents médicaments antidépresseurs (AD), mais 60% des patients déprimés ne répondent pas suffisamment à ce type de traitement. La pharmacogénétique (PG) se définit comme l’étude de la variabilité de la réponse aux médicaments associée à des variations génétiques des gènes de la pharmacodynamie ou de la pharmacocinétique. La médecine personnalisée utilise la PG pour améliorer la prise en charge des patients. La venlafaxine (VEN), AD fréquemment utilisé en psychiatrie, est métabolisée par les enzymes du Cytochrome P450 (CYP) 2D6 et 2C19. Elle augmente le turnover des monoamines cérébrales, qui sont catabolisées par la catechol-O-méthyltransférase (COMT). L'objectif de ce travail est d'identifier des biomarqueurs génétiques de réponse à la VEN qui pourraient être utilisés dans la pratique clinique psychiatrique. Ce travail présente deux études de gènes candidats, et une étude de panel de gènes basée sur une revue de la littérature. Méthodes : Deux cent six patients caucasiens souffrant d’un épisode dépressif majeur unipolaire (DSM-IVTR), nécessitant un nouveau traitement AD, issus de la cohorte METADAP et traités par VEN ont été étudiés. METADAP est une cohorte prospective d’une durée de 6 mois, multicentrique, naturaliste, en conditions réelles de prescription en psychiatrie. La dépression a été mesurée avec l’échelle de dépression de Hamilton à l’inclusion et après 1, 3 et 6 mois de traitement antidépresseur, permettant d’évaluer le pourcentage d’amélioration, la réponse et la rémission. Les patients ont été génotypés pour les polymorphismes génétiques ou Single Nucleotide Polymorphisms (SNP) majeurs du CYP2D6 et du CYP2C19 : allèles défectueux entraînant une déficience enzymatique complète (CYP2D6 *3 rs35742686, *4 rs3892097, *6 rs5030655, délétion du gène *5); (CYP2C19 *2 rs4244285, *3 rs4986893, *4 rs28399504, *5 rs56337013), allèles entraînant une diminution de l'activité enzymatique (CYP2D6 *10 rs1065852, CYP2D6*41 rs28371725), allèles associés à un métabolisme accéléré (duplication du gène CYP2D6*2xN) ; (CYP2C19 *17 rs12248560) et pour le polymorphisme de la COMT Val(108/158)Met, rs4680. La technique de discrimination allélique TaqMan a été utilisée. Les patients ont été classés selon le phénotype CYP2D6 et CYP2C19 en métaboliseurs lents, normaux, rapides, intermédiaires et ultrarapides et en 3 génotypes COMT Val(108/158)Met: Val/Val, Val/Met, Met/Met. Par ailleurs, 70 patients ont été séquencés en utilisant les technologies de séquençage à haut débit ou Next Generation Sequencing (NGS) MiSeq Illumina pour un panel de 70 gènes. Résultats : Dans cet échantillon, il n’existe pas d’association entre l’évolution de la dépression sous VEN et les SNPs que nous avons étudiés du CYP2D6, du CYP2C19 et de la COMT. Les données NGS sont en cours d’analyse. D’ores et déjà, la qualité des données a été validée par comparaison aux résultats de la discrimination allélique TaqMan des CYP. Suite à une revue de la littérature mettant en évidence l’importance des transporteurs OCTs (Organic Cation Transporter) et PMATs (Plasma Membrane Monoamine Transporter) dans le transport des monoamines et leur rôle dans la réponse aux AD, ces gènes seront intégrés dans la sélection du panel de gènes pour le NGS. Conclusion : Ce travail ne permet pas de recommander le génotypage des SNPs du CYP2D6, du CYP2C19 et de la COMT Val(108/158)Met en routine clinique psychiatrique chez les patients déprimés traités par VEN. Ce travail se poursuivra par l’analyse NGS qui tentera d’identifier des variants rares ou ultra-rares et pertinents, notamment pour des gènes qui n'ont pas été étudiés dans le TDM comme ceux des OCTs et PMATs. / Introduction: Major Depressive Disorder (MDD) represents an issue of Public Health. Currently, different antidepressant (AD) treatments exist, but 60% of depressed patients do not respond sufficiently to this type of treatment. Pharmacogenetics (PG) represents the study of the variability of response to a treatment associated to genetic variations identified in pharmacokinetic and pharmacodynamic genes. Personalized medicine is using PG to make the best therapeutic choice for a depressed patient. Venlafaxine (VEN), AD frequently used in psychiatry, is metabolized by the enzymes of Cytochromes P450 (CYP) 2D6 and 2C19. VEN increases the turnover of cerebral monoamines, which are catabolized by the cathecol-O-methyltransferase (COMT). The aim of this study is to identify genetic biomarkers of response to VEN that may be used in clinical practice in psychiatry. This work presents two candidate gene studies and a study of panel of genes based on a review of the literature. Methods : Two hundred and six Caucasian patients suffering from a unipolar major depressive episode (DSM-IVTR), requiring a new AD treatment, selected from METADAP cohort, treated by VEN have been studied. The METADAP cohort is a 6-month prospective, multicenter, real-world setting, treatment study in psychiatry. Depression was assessed by the Hamilton scale at the baseline and after 1, 3 and 6 months of AD treatment allowing the evaluation of the percentage of improvement, the response and the remission. Patients were genotyped for the major SNPs (Single Nucleotide Polymorphisms) of CYP2D6 and CYP2C19: loss of function alleles (CYP2D6 *3 rs35742686, *4 rs3892097, *6 rs5030655, the complete gene deletion *5); (CYP2C19 *2 rs4244285, *3 rs4986893, *4 rs28399504, *5 rs56337013); increased function alleles (gene duplication CYP2D6*2xN); (CYP2C19 *17 rs12248560); decreased function alleles (CYP2D6 *10 rs1065852, CYP2D6*41 rs28371725) and COMT Val(108/158)Met, rs4680. The TaqMan allelic discrimination technology was used. Accordingly to the CYP2D6 and CYP2C19 phenotype, the patients were classified in: poor, normal, extensive, intermediate, and ultra-rapid metabolizers and respectively 3 COMT Val(108/158)Met genotypes : Val/Val, Val/Met, Met/Met. Furthermore, 70 patients were sequenced using Next Generation Sequencing (NGS) technologies of MiSeq Illumina for a panel of 70 genes. Results : No association between the evolution of depression of patients treated by VEN and the SNPs of CYP2D6, of CYP2C19 and of COMT was showed in this sample. The NGS data is being analyzed. Le quality of the NGS data has been validated by comparing the results to the TaqMan allelic discrimination of the CYP. Following the review of the literature showing the importance of the OCTs (Organic Cation Transporter) and PMATs (Plasma Membrane Monoamine Transporter) transporters in the transport of monoamines and their role in the AD response, these genes will be integrated in the selection of the panel of genes for the NGS study. Conclusion: This work shows that routine genotyping of the SNPs of CYP2D6, of CYP2C19 and of COMT Val(108/158) Met cannot be recommended in clinical practice in psychiatry for depressed patients treated by VEN. This work will continue with the NGS analyses that will attempt to identify relevant, rare and very rare variants, in particular for genes that have not been studied in a context of MDD such as OCTs and PMATs.

Les mécanismes précis à l’origine de la dépression ne sont pas encore élucidés. L’avènement des techniques de neuro-imagerie fonctionnelle telle que l’imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (fMRI) fournit un outil puissant permettant non seulement de définir les circuits neurobiologiques perturbés dans la dépression, mais aussi de mieux comprendre la contribution de chaque région. Les objectifs de ce travail ont consisté à mettre en évidence : (i) les clusters neuronaux impliqués dans l’évaluation hédonique d’un odorat, (ii) les anomalies cérébrales fonctionnelles sous-tendant les déficits olfactifs dans l’épisode de dépression caractérisée (EDC) et (iii) les modulations de ces anomalies suite à un traitement d’antidépresseur. Trente-huit patients dépressifs et trente sujets sains ont été sélectionnés pour réaliser un examen de fMRI comprenant trois tâches olfactives, les trois odeurs sont la menthe crépue (odeur agréable), bois de santal (odeur neutre) et le lie de vin (odeur désagréable). D’après notre étude nous avons conclu que les patients déprimés présentent des anomalies de fonctionnement dans le thalamus qui peut être considéré un marqueur efficace pour le pronostic de la dépression. De plus, la fMRI constitue un bon outil pour juger de l’efficacité du traitement antidépresseur. / The precise mechanisms at the origin of the depression are not yet elucidated. The advent of functional neuroimaging techniques such as functional magnetic resonance imaging (fMRI) has provided a powerful tool not only for defining the neurobiological circuits disturbed in depression, but also for better understanding the contribution of each region. The objectives of this work were to highlight: (i) the clusters involved in the hedonic evaluation of the smell (ii) the functional brain abnormalities underlying the olfactory deficits in the major depressive episode (MDE) and (iii) the modulations of these abnormalities following antidepressant treatment. Thirty-eight depressive patients and thirty healthy subjects were selected to perform a fMRI examination with three tasks: recognizing three smells which are the spearmint, sandalwood and wine lees. Based on our study, we can conclude that depressed patients have functional abnormalities in the thalamus, this region may be considered as a good marker for the prognosis of depression. In addition, fMRI could be a good tool to evaluate the treatment performance of antidepressant treatment.

Cette étude vise à identifier les facteurs associés aux idées suicidaires chez une population de joueurs pathologiques en traitement à l’interne. Quatre-vingt-quatorze joueurs (âge moyen=40,67; homme=72.6%) participent à cette recherche et sont répartis en deux groupes, selon leurs idées suicidaires entretenues au cours des 12 derniers mois. Trente-quatre (35,8%) participants indiquent ne pas avoir eu d’idées suicidaires, et soixante (63.2%) participants rapportent avoir éprouvé des idées suicidaires. Les variables étudiées incluent: statut d’emploi, état civil, problèmes financiers (dettes de jeu), symptômes dépressifs, abus de substance, consultations antérieures. Les résultats suggèrent que les joueurs ayant eu des idées suicidaires au cours de la dernière année obtiennent un indice de dépression (BDI) significativement plus élevé (M = 26.18, ET=12.63) que les joueurs pathologiques n’ayant pas éprouvé d’idées suicidaires (M - 20.06, ET=T0.93). Ces résultats soulignent l’importance de considérer les symptômes dépressifs dans l’évaluation des joueurs excessifs. / This study compares non-suicidal gamblers (n= 34) and suicidal gamblers (n = 60) in order to find which factors are associated with suicidal ideation among pathological gamblers seeking treatment. Ninety-four (94) pathological gamblers participated in this study. The factors studied include : marital status, employment, financial problems, prior history of help-seeking, substance abuse, and depressive symptoms. Results show that pathological gamblers in the suicidal group scored significantly higher at the BDI (M = 26.18, SD = 12.63) than non-suicidal gamblers ( M = 20.06, SD = 10.93). Depressive symptoms seem to be related to suicidal ideation among gamblers ( t (86) - -2.291, g < .05). It appears important to consider this information in the assessment of pathological gamblers.

Objectif Dans le Chapitre 2, une revue narrative a été réalisée pour identifier les réductions volumétriques de l’hippocampe (HC) et du cortex entorhinal (EC). Puis, dans le Chapitre 3, nous avons exploré les différences volumétriques entre le déficit cognitif léger de type amnésique avec symptômes dépressifs (aMCI/D+), le aMCI sans symptômes dépressifs (aMCI/D-) et la dépression gériatrique (LLD). Méthode Nous avons examiné l’atrophie de l’HC et du EC de 16 études réalisées avec des sujets aMCI et 10 études réalisées auprès de patients LLD (Chapitre 2). Dans le cadre du projet pilote dont les résultats sont rapportés dans le Chapitre 3, nous avons constitué trois groupes (aMCI/D+, aMCI/D- et LLD) de six sujets. L’HC et le EC ont été tracés manuellement par un collaborateur expert. Les analyses statistiques (analyse de la variance, analyse de la variance à un facteur, modèle de régression, régression classique et régression de type bootstrap) ont été exécutées par un statisticien. Résultats La revue narrative a révélé que la réduction du volume de l’HC était significative dans 92% des études et celle du EC dans 50% des études. Le projet pilote a démontré que l’HC gauche avait un volume davantage réduit dans le aMCI/D- versus la LLD et le aMCI/D+. L’HC droit avait un volume plus petit dans le aMCI/D- en comparaison avec la LLD et le aMCI/D+. Le EC gauche dans le aMCI/D+ avait une valeur moyenne réduite comparativement au EC dans les groupes aMCI/D- et LLD. Enfin, le EC droit apparaissait similaire dans les trois groupes. Conclusion La réduction du volume de l’HC était significative dans presque 100% des études et celle du EC dans 50% des études dans la revue narrative. La perte de volume de l’HC et de l’EC diffère selon le groupe. Une analyse de puissance suggère qu’un plus grand échantillon permettra de confirmer le caractère significatif des différences rapportées dans les résultats. Plusieurs recommandations ont été faites dans le but d’améliorer le design de l’étude en vue d’un projet à plus grande échelle. / Objectives First, we sought to identify HC and ERC volume reductions in aMCI and LLD with a narrative review. Second, we explored whether or not there existed differences in terms of HC and EC volume reduction between aMCI/D+, aMCI/D- and LLD. Method We examined the extent of HC and EC atrophy as reported in 16 aMCI and 10 LLD studies. Then, we proceeded to the pilot project. HC and EC were manually traced by an expert and statistical analyses (ANOVA, one-way ANOVA, regression model, classical regression and boostrap regression) were done by a statistician. Results The narrative review revealed that total HC volume reduction was significant in 92% of aMCI and 50% of LLD studies. The pilot project showed that left HC was considerably smaller in aMCI/D- than in LLD and aMCI/D+. Similarly, right HC was smaller in aMCI/D- than in LLD and aMCI/D+. Left EC had a lower mean value in aMCI/D+ than aMCI/D- and LLD. Right EC appeared to be approximately equal between aMCI/D+, aMCI/D- and LLD. Conclusion Total HC volume reduction was significant in almost 100% of aMCI and 50% of LLD studies of the narrative review.Volume loss of total and lateralized HC in LLD studies seemed fairly similar to that of aMCI studies in terms of percentage. Post hoc power analysis revealed that the number of participants in each group should be increased to detect significant volumetric differences. One of the goals of this pilot project was to provide recommendations in order to improve the design of the research before a larger experiment.

Parmi les interventions ayant démontré leur efficacité pour le traitement de la dépression, la thérapie d’activation comportementale (AC) suscite l’intérêt alors que les données probantes qui appuient son efficacité continuent de s’accumuler. Néanmoins, bien que l’efficacité de l’AC ait été établie à travers de nombreux essais randomisés et contrôlés, rares sont les études ayant évalué l’efficacité de l’AC lorsqu’implanter dans les établissements du réseau de la santé. Cette étape est pourtant essentielle à la validité et à la généralisation du traitement à la réalité des milieux et de la complexité du portrait clinique des patients. De plus, peu de chercheurs jusqu’à maintenant se sont penchés sur la relation de médiation du changement de l’AC dans le traitement de la dépression, alors que l’étude des mécanismes d’action permet de tester les fondements théoriques de l’approche et favoriser le développement d’un traitement plus efficace et plus parcimonieux. La thèse comporte deux études empiriques. La première se penche sur l’AC appliquée de manière à tenir compte de la réalité clinique des milieux et des patients, et la deuxième explore les processus de changement impliqués dans l’AC en les comparant à ceux qui seraient impliqués dans la thérapie cognitive (TC) pour le traitement de la dépression. Un échantillon de 56 participants souffrant de dépression sévère a été recruté en milieu hospitalier. Les participants ont reçu une intervention de groupe d’AC, de TC ou les deux interventions successivement. Chaque traitement s’échelonnait sur 10 séances. Les résultats soutiennent l’efficacité de l’AC de groupe pour le traitement de la dépression sévère en milieu clinique auprès d’une population hétérogène en termes de diagnostic (dépression majeure, dépression bipolaire, dysthymie) et de comorbidité (Axes I et II), de même que pour le maintien des acquis à moyen terme. L’efficacité de l’AC a aussi été observée sur l’ensemble des mesures psychosociales associées. Les résultats suggèrent également un appui à la prémisse théorique selon laquelle le renforcement et l’activation seraient des médiateurs de changement spécifiques à l’AC. Finalement, les résultats des deux études sont discutés en regard de leur contribution aux connaissances sur le traitement de la dépression et des pistes à envisager pour les études à venir sont proposées.

La présente étude s'intéresse aux manifestations comportementales du sentiment dépressif chez les enfants d'âge scolaire d'une population normale. La distinction des comportements selon l'âge et le genre des enfants représente une contribution originale de l'étude. L'échantillon est constitué de 1162 enfants de troisième, quatrième et cinquième année. L'évaluation des comportements de l'enfant est recueillie auprès des parents, des pairs et des enseignants. Les dimensions comportementales considérées dans l'étude se regroupent sur des axes d'intériorisation et d'extériorisation. Les résultats n'indiquent pas de différences liées à l'âge mais les profils comportementaux diffèrent selon le genre des enfants. Le sentiment dépressif des filles se manifeste principalement par des troubles anxieux et des comportements agressifs-hyperactifs alors que les garçons sont davantage portés à extérioriser leur sentiment dépressif par des comportements hyperactifs et agressifs. La discussion porte sur les différents résultats observés, certaines alternatives sont proposées notamment lorsque de jeunes enfants sont évalués. Les implications de ces résultats sont discutées dans une perspective préventive.

Contexte : Notre capacité à développer les stratégies cognitives nécessaire pour faire face au stress de la vie quotidienne est régulée par différents réseaux neuronaux spécifiques à chacune des régions du cerveau. Des évidences expérimentales suggèrent qu'un stress prolongé chez la souris induit des comportements dépressifs via des modifications morphologiques et moléculaires des voies dopaminergiques mésolimbiques et mésocorticales. Cependant, la traduction derrière ces changements est encore mal comprise et on ignore si elle affecte de la même manière les mâles et les femelles. Méthodes : Nous avons utilisé le stress de la défaite sociale chronique (CSDS) pour induire des comportements similaires à la dépression chez des souris mâles et femelles. La densité des projections mésolimbiques et corticales a été évaluée par immunohistochimie combinée à une analyse de type Scholl. L’activité de la signalisation dopaminergique a été évaluée à l’aide du marqueur pERK dans l’aire ventrale tegmentale (VTA), le nucleus accumbens (NAc) et le cortex préfrontal médian (mPFC). De plus, des souris transgéniques DAT-IresCRE-RiboTag ont été utilisées afin d’isoler l’ARNm des neurones dopaminergiques, puis une analyse de l'expression différentielle des gènes a été faite par le biais du séquençage des ARNm. Résultats : Le stress social réduit la densité des projections axonales dopaminergiques dans le mPFC, mais pas dans le NAc chez les deux sexes. Les souris susceptibles au stress présentent une diminution de l'expression de pERK dans la VTA et le mPFC, mais une augmentation de la protéine dans le NAc. Nos analyses d’expression différentielle ont révélé des signatures transcriptionnelles spécifiques aux axones et aux somas dopaminergiques associés à la susceptibilité au stress chez les mâles et les femelles. Finalement, nous avons identifié des gènes régulateurs spécifiques aux somas et aux axones, qui sous-tendent l'expression de la susceptibilité au stress chez les mâles et les femelles. Conclusion : Nos résultats indiquent que le stress de la défaite sociale a un impact différent sur les voies mésolimbiques et mésocorticales en modifiant différemment les programmes transcriptionnels qui régulent la plasticité somatique et axonale chez les deux sexes. / Background: Our ability to develop the cognitive strategies required to deal with daily-life stress is regulated by region-specific neuronal networks. Experimental evidences suggest that prolonged stress in mice induces depressive-like behaviors via morpho-functional and molecular changes of the mesolimbic and mesocortical dopaminergic pathways. Yet, the transcriptional programs underlying these changes are still poorly understood and whether they affect males and females similarly is unknown. Methods: We used chronic social defeat stress (CSDS) to induce depressive-like behaviors in male and female mice. Density of the mesolimbic and cortical projections was assessed via IHC combined with Scholl analysis along with the staining of the activity-dependent marker pERK in the ventral tegmental area (VTA), nucleus accumbens (NAc) and medial prefrontal cortex (mPFC). DAT-IRES-CRE-RiboTag transgenic mice were used to isolate from mRNA dopaminergic axons and somas and analyze gene expression through RNAseq. Transcriptional profiles were analyzed through differential expression combined with gene network analyses. Results: Social stress decreased the density of dopaminergic axonal projections to the mPFC but not the NAc of susceptible mice. This was accompanied by decreased pERK expression in the VTA of susceptible but not resilient mice. Our differential expression and gene network analyses revealed soma- and axon-specific transcriptional signatures associated with stress susceptibility and resilience in males and females. We identified soma and axon specific key regulators of sex-specific gene networks underlying the expression of susceptibility and resilience in males and females. Conclusion: Our results indicate that social defeat stress impacts the mesolimbic and mesocortical pathways differently in males and females by altering the transcriptional programs regulating somatic and axonal plasticity differently. These sex-specific changes are likely to underlie the morpho-functional changes induced by CSDS and contribute to the expression of susceptibility or resilience to social stress in both sexes.