Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Au delà de son rôle métabolique essentiel, le glutamate est le neurotransmetteur excitateur majeur dans le système nerveux central des mammifères. C’est pourquoi la neurotransmission glutamatergique, peu étudiée à cause de l’absence d’outils spécifiques, est l’objet d’un intérêt croissant pour tenter d’élucider son implication dans la physiopathologie de troubles psychiatriques tels que la schizophrénie et la dépression principalement caractérisés par des déficits affectifs, cognitifs, exécutifs dans lesquels le glutamate serait impliqué. Récemment, la caractérisation moléculaire et fonctionnelle de trois transporteurs vésiculaires du glutamate, nommés VGLUT1-3, a permis une approche expérimentale plus spécifique de la neurotransmission glutamatergique. Les VGLUTs diffèrent par leur distribution anatomique. En effet, les neurones VGLUT1 sont majoritairement corticaux alors que ceux exprimant VGLUT2 sont principalement sous-corticaux. VGLUT3, par contre, est retrouvé dans des neurones hétérologues à savoir sérotoninergiques, cholinergiques ou GABAergiques. Ainsi, l’objectif de cette thèse a été d’étudier chez la souris la neurotransmission glutamatergique dans des modèles pharmacologiques et génétique de maladies psychiatriques comme la dépression ou la schizophrénie. Il s’agit d’une part (i) de mesurer l’impact sur la neurotransmission glutamatergique de traitements aigus et chroniques par des psychotropes chez des souris sauvages et d’autre part (ii) d’une étude neurochimique et comportementale de la neurotransmissionn glutamatergique d’une lignée de souris mutantes (DAT-KO) dont l’invalidation du gène du transporteur de la dopamine en fait un modèle pertinent pour certains symptômes de la schizophrénie et de l’hyperactivité avec déficit attentionnel. Dans un premier temps, l’état de la neurotransmission glutamatergique corticale et sous-corticale a été évalué en mesurant l’expression soit des ARNm (hybridation in situ), soit des protéines (immunoautoradiographie et/ou immunofluorescence) de VGLUT1 et 2. De plus, la densité de certains sous-types de récepteurs glutamatergiques par la technique de radioliaison a été mesurée. Dans un second temps, des tests comportementaux pour mesurer l’activité locomotrice et tester les performances cognitives des souris DAT-KO ont été réalisés en réponse soit à des traitements pharmacologiques proglutamatergiques, soit en modifiant des conditions environnementales. Les résultats obtenus après traitement aigu par différents psychotropes ne révèlent pas de différence dans l’expression des ARNm et des protéines de VGLUT1 et de VGLUT2 dans l’ensemble des régions étudiées. En revanche, les résultats obtenus après un traitement chronique montrent une augmentation significative de l’expression des ARNm de VGLUT1 dans des régions frontales (cortex, hippocampe) et des protéines de VGLUT1 (cortex, hippocampe, thalamus) [...]. En revanche, l’halopéridol, un antipshychotique typique n’a pas d’effet. A l’inverse, les antipsychotiques typiques et atypiques induisent une augmentation significative des ARNm de VGLUT2 dans des structures sous-corticales (noyaux thalamiques médians) et des protéines (cortex prélimbique, striatum limbique), alors que les antidépresseurs n’ont quant à eux, aucun effet. Les données obtenues avec les souris DAT-KO montrent une légère diminution de l’expression des ARNm de VGLUT1 dans le cortex et des protéines de VGLUT1 dans le striatum comparée aux souris sauvages. En revanche, aucune variation dans l’expression de VGLUT2 n’a été observée entre les deux génotypes. [...] Ce travail permet de proposer les VGLUTs comme marqueurs spécifiques pour l’étude de certaines pathologies neuropsychiatriques comme la dépression ou la schizophrénie et ainsi de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques ciblant le système glutamatergique / Glutamate is the major excitatory neurotransmitter in the central nervous system of mammals. The molecular characterization and functional three carriers vesicular glutamate, appointed VGLUT-3, allowed an experimental approach more specific glutamatergic neurotransmission. Thus, the objective of this thesis was to study in mice glutamatergic neurotransmission in pharmacological and genetic models of psychiatric diseases like depression or schizophrenia. The results obtained after chronic treatment by various psychotropic show that the molecules with an antidepressant activity increases VGLUT1 and those with an antipsychotic increase VGLUT2. The data obtained with mice invaided for the dopamine transporter (DAT-KO) show that agents proglutamatergiques reduce behavioral deficits in these mice. All these data reinforces the idea that VGLUT1 and VGLUT2 define two subsystems regulated so differencial by two major classes of psychotropic drugs and can offer the VGLUTs as specific markers for the study of certain neuropsychiatric disorders

L’objectif de ce travail est de vérifier l’hypothèse selon laquelle les troubles olfactifs peuvent êtres des marqueurs de la dépression et différencier entre dépression unipolaire et dépression bipolaire. Dans ce projet, nous avons évalué et comparé les capacités olfactives de plusieurs groupes de sujets : patients en dépression unipolaire ou bipolaire, symptomatique ou en rémission, ainsi que des témoins sains. Nos résultats confirment la présence de marqueurs olfactifs d’état (seuil et mémoire olfactive, identification des odeurs), et de trait (jugement hédonique et émotionnel) de la dépression unipolaire et des marqueurs d’état (mémoire olfactive) et de trait (jugement hédonique et émotionnel, identification des odeurs et mémoire olfactive) de la dépression bipolaire. Nous avons aussi trouvé des marqueurs de différenciation des dépressions unipolaire et bipolaire (jugement hédonique). Il s’agit de la première étude différenciant la dépression unipolaire de la dépression bipolaire à travers les marqueurs sensoriels. D’autres études sont nécessaires afin de montrer l’utilité de l’olfaction dans la prise en charge des troubles de l’humeur. / The objective of this research was to test the hypothesis that olfactory dysfunctions can constitute potential markers of depression, and that they help differentiating between unipolar and bipolar depression. In this project, we evaluated and compared the olfactory capacities of healthy controls and patients with unipolar and bipolar depression, in symtpomatic phases and in rémission. Our results confirmed the presence of state (olfactory threshold, olfaction memory and identification) and trait (hedonic and emotional ratings) markers of unipolar depresison and state (olfactory memory) and trait (hedonic and emotional rating, olfactory memory and identification) markers of bipolar depression. We identified an olfactory marker differentating between unipolar and bipolar depression (hedonic rating). This is the first study differentating unipolar depression from bipolar one through a sensory marker. Further studies are needed to show the utility of olfaction in the treatment of mood disorders.

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Introduction: La dépression est un motif fréquent de consultation en médecine générale. Sa variabilité rend son diagnostic difficile. Un outil diagnostique efficace, stable et ergonomique serait une aide en recherche en médecine générale. L’objectif de cette étude était de trouver un outil consensuel entre médecins généralistes (MG) et psychiatres sur plusieurs pays européens. Méthodes: Une revue systématique de littérature été entreprise pour trouver les outils validés en médecine générale contre le psychiatre. Un consensus selon une RAM en a sélectionné un. Il a été traduit selon une procédure garantissant la stabilité du transfert et l’écologie en médecine générale. Un protocole de validation a été produit pour s’assurer de la conservation des qualités psychométriques. L’étude de validation externe française a été réalisée.Résultats: Sept outils ont été extraits : CESD-R, GDS 5-15-30 questions, PSC-51, HADS, HSCL-25. Les données psychométriques d’efficacité (Se, Sp,VPP, VPN) ont été colligés. La HSCL-25 a été sélectionnée pour ses hautes qualités combinées d’efficacité, de stabilité et d’ergonomie. Elle a été traduite en 9 langues relatives à 3 groupes linguistiques : le grecque, les langues romanes et slaves. L’étude de validation française a prouvé que la forme française de la HSCL-25 (F-HSCL-25) a de hautes performances diagnostiques (Se 59,4%, Sp 91,4%, VPP 69,8%, VPN 86,9%) adaptées à la recherche en médecine générale.Implication: la HSCL-25 est un outil valide et efficace pour le diagnostic de la dépression en soins primaires. Ils pourraient augmenter les performances diagnostiques des MG et favoriser des recherches collaboratives. / Depression is a common reason for consultation in general practice. Its variability makes its diagnosis difficult. An effective, reliable and ergonomic diagnostic tool would be an aid to research in general practice. The aim of this study was to find a consensual tool between general practitioners (GPs) and psychiatrists in several European countries.Methods: A systematic literature review was undertaken to find validated tools in general practice against the psychiatrist. A consensus according to a RAM (RAND/UCLA Appropriateness Method) has selected one. It has been translated according to a procedure guaranteeing the stability and the ecology in general practice. A validation protocol has been produced to ensure the retention of psychometric qualities. The French external validation study was carried out.Results: Seven tools were extracted: CESD-R, GDS 5-15-30 items, PSC-51, HADS, HSCL-25.Psychometric effectiveness data (Se, Sp, VPP, VPN) were collected. The HSCL-25 has been selected for its high combined qualities of effectiveness, reliability and ergonomics. It has been translated into 9 languages relating to 3 linguistic groups: Greek, Romance and Slavic languages. The French Validation Study has proven that the French form of HSCL-25 (F-HSCL-25) has high diagnostic performance (Se 59.4%, Sp 91.4%, VPP 69.8%, and VPN 86.9%) adapted to research in general practice.Implication: HSCL-25 is a valid and effective tool for diagnosing depression in primary care. They could increase the diagnostic performance of GPs and foster collaborative research.

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La douleur est un enjeu majeur de santé publique. Les prescriptions, et par voie de conséquence les intoxications au tramadol ont explosé récemment. Cet opioïde atypique présente des effets adverses variés, incluant dépression respiratoire, convulsions et syndrome sérotoninergique. Nos travaux chez le rat nous ont permis de montrer que la toxicité respiratoire induite par le tramadol était modérée mais aggravée en cas de co-administration de diazépam. Concernant les convulsions, celles-ci apparaissaient rapidement, étaient généralisées et accompagnées d’un état de mal épileptique. Ces convulsions n’étaient pas liées au syndrome sérotoninergique puis qu’indépendantes de la sérotonine. Nous avons suggéré à l’origine des convulsions induites par le tramadol, une modulation allostérique par cet opioïde des récepteurs GABAA entraînant probablement leur inhibition. Enfin, le syndrome sérotoninergique induit par le tramadol était caractérisé par des manifestations cliniques typiques accompagnées d’une encéphalopathie modérée à l’EEG. Nos résultats suggéraient aussi la nécessité d’une approche EEG systématique en complément des observations cliniques pour un diagnostic plus juste du syndrome sérotoninergique d’origine toxique. Pour reverser la toxicité neuro-respiratoire du tramadol, l’association diazépam/naloxone semblait être le traitement le plus efficace à proposer, abolissant les convulsions électro-cliniques, réduisant significativement les effets respiratoires délétères et faisant disparaître les signes sérotoninergiques. KGNOP1, un hybride bifonctionnel opioïde/anti-nociceptine, proposé comme alternative au tramadol pour traiter les douleurs neuropathique et par excès de nociception, présentait une efficacité et une sécurité d’emploi meilleures que le tramadol et la morphine, malgré des effets respiratoires délétères importants. En revanche, une tolérance rapide à ses effets analgésiques pourrait questionner son utilisation chez l’homme / Pain is a major public health issue. Tramadol prescriptions and their consequent poisonings have increased recently. This atypical opioid has various adverse effects including respiratory depression, seizures and serotonin syndrome. In our rat study, we demonstrated that tramadol-induced respiratory toxicity was moderate and worsened by diazepam co-administration. Tramadol-induced seizures were of rapid onset, generalized and accompanied by status epilepticus. Seizures were not related to serotonin syndrome since not induced by serotonin. We suggested tramadol-induced allosteric modulation of GABAA receptors resulting in its inhibition to explain tramadol-attributed seizures. Finally, tramadol-induced serotonin syndrome was responsible for well-characterized clinical symptoms accompanied by mild encephalopathy on the EEG. Interestingly, our results suggested that EEG study was required for an accurate diagnosis of serotonin syndrome in addition to the clinical observations. In order to treat tramadol-induced toxicity, diazepam/naloxone combination appears to be the best treatment to abolish tramadol-induced electro-clinic seizures, to reduce its deleterious respiratory effects, and to reverse its serotonin toxicity. KGNOP1, a bi-functional opioid/anti-nociceptin hybrid suggested as alternative compound to tramadol in the treatment of neuropathic and nociceptive pains, showed advantages with improved efficacy and safety in comparison to tramadol and morphine, despite important deleterious respiratory effects. However, the onset of rapid tolerance to its analgesic effects questioned the possible administration of this hybrid to humans

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Au début de l'adolescence, les relations d'amitié jouent un rôle grandissant dans le développement social et affectif des jeunes. Différents aspects des relations entre pairs ont été examinés jusqu'à présent en lien avec le bien-être psychologique. La présente thèse propose de se pencher sur un aspect négligé des relations entre pairs au début de l'adolescence: le niveau de stabilité temporelle du réseau d'amis. La majorité des études présente une conception statique des amitiés. Or, les relations d'amitié à l'adolescence évoluent dans une perspective temporelle. Dans les rares cas où la stabilité est considérée, les amitiés sont typiquement mesurées à deux moments au cours d'une année scolaire. Les mesures annuelles sont restreintes dans leur capacité à bien cerner la nature changeante des réseaux d'amis au début de l'adolescence. Dans le cadre de cette thèse, des innovations sur le plan méthodologique ont donc été proposées afin d'évaluer les variations temporelles du réseau en se basant sur plus de deux temps de mesure et en utilisant des intervalles de temps plus rapprochés. L'objectif général de cette thèse de doctorat consiste à examiner la stabilité dans le réseau d'amis au début de l'adolescence. L'examen de la stabilité est basé sur l'utilisation d'une mesure auto-révélée des amitiés. En effet, les recherches démontrent que la perception des jeunes sur leurs relations interpersonnelles peut avoir un impact sur leur bien-être psychologique. Le premier objectif vise à décrire les changements qui peuvent être observés dans le réseau d'amis sur de très courts intervalles de temps. La stabilité a été examinée en tenant compte de différentes caractéristiques des amitiés qui composent le réseau, notamment le statut des amis (meilleur ami vs. ami secondaire), le sexe des amis (même sexe vs. sexe opposé) et le contexte de fréquentation des amitiés (école, hors école, multicontexte). Le second objectif consiste à approfondir le construit de stabilité du réseau en examinant les liens qu'il présente avec un indicateur de bien-être psychologique en hausse au début de l'adolescence, notamment les sentiments dépressifs. Une nouvelle procédure basée sur des entrevues téléphoniques mensuelles a été développée pour répondre à ces questions de recherche. Cent deux élèves (51 filles; âge moyen = 12 ans) provenant de la grande région de Montréal et de niveaux socio-économiques variés forment l'échantillon de cette étude. Un devis longitudinal a été employé. Les données portant sur le réseau d'amis et les symptômes dépressifs ont été obtenues à partir de questionnaires complétés en classe et d'entrevues téléphoniques menées sur une base mensuelle au cours d'une période de cinq mois. Les résultats indiquent qu'une proportion importante (i.e., environ un tiers) d'amitiés du réseau s'est avérée instable au cours de la période de cinq mois. Cette instabilité semble plus marquée chez les filles. De plus, les meilleures amitiés, celles de même sexe (seulement chez les filles) et celles provenant de multiples contextes ont été perçues comme étant plus stables que les amitiés secondaires, celles de sexe opposé et celles provenant d'un seul contexte. Par ailleurs, les adolescents qui ont rapporté un niveau élevé d'instabilité dans leur réseau ont également éprouvé une augmentation de leurs sentiments dépressifs au cours de la période de cinq mois. Des analyses mensuelles ont permis de déterminer plus spécifiquement la direction de ce lien. Les résultats ont indiqué que des symptômes dépressifs élevés à un mois donné prédit significativement une augmentation du niveau d'instabilité des amitiés le mois suivant. Par contre, la relation inverse ne s'est pas avérée significative. Enfin, la détresse psychologique est surtout observée lorsque les jeunes perçoivent de l'instabilité parmi leurs meilleures amitiés ou parmi leurs amitiés de l'école. En conclusion, la pertinence du construit de stabilité temporelle du réseau d'amis a été montrée dans cette thèse puisque des variations individuelles dans le niveau de stabilité ont été observées et associées à la détresse psychologique. L'analyse du changement basée sur l'utilisation d'un devis longitudinal comprenant de multiples prises de mesure séparées par de courts intervalles de temps a permis d'examiner les amitiés des adolescents sur une perspective temporelle, ce qui contribue ultimement à approfondir notre compréhension des processus dynamiques par lesquels les réseaux d'amis évoluent au début de l'adolescence et affectent leur bien-être psychologique. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Stabilité, Réseau, Amitié, Dépression, Adolescence.

Cette thèse a pour sujet les représentations sociales de la dépression. Bien que la dépression apparaisse un phénomène d'une importance préoccupante pour la société, au Canada comme ailleurs dans le monde, elle semble encore difficile à définir clairement. Les patients dépressifs et les professionnels de la santé, pour qui la collaboration reste déterminante dans le travail sur la dépression, peuvent en particulier aborder cette condition dans des perspectives différentes et rencontrer alors certaines difficultés à établir une compréhension mutuelle à son sujet. Peu de travaux semblent avoir été réalisés pour mettre à jour ce type de représentations. Les études menées sur les attitudes et croyances à l'égard de la dépression apportent des indications intéressantes, mais elles ont rarement inclus des patients dépressifs ou des professionnels de la santé mentale. De plus, ces études comportent aussi des limites rendant difficile l'intégration des résultats dans l'univers des relations de groupes, à l'origine de la construction des représentations sociales. Les deux études qui composent cette thèse s'inscrivent dans la perspective théorique et analytique des représentations sociales. Il s'agit d'une perspective intégrative permettant de cerner et d'organiser les prises de position des individus et des groupes et d'identifier leurs sources de variation. Le but principal de la thèse était de cerner et de comparer les représentations entretenues au sujet de différentes dimensions susceptibles d'avoir des conséquences sur le traitement de cette condition. Les participants à cette recherche sont 43 patients dépressifs, 92 professionnels de la santé mentale (omnipraticiens, psychiatres, psychologues) et 350 étudiants universitaires provenant de la région de Montréal, au Québec. L'objectif de la première étude était de cerner les représentations des causes et des interventions relatives à la dépression. À l'aide d'un questionnaire proposant une diversité de causes et d'interventions possibles, les participants ont eu à en évaluer l'importance et l'utilité, respectivement. Les réponses ont été traitées notamment par des analyses en composantes principales et des analyses de variance (ANOVA) afin de dégager les principes organisateurs des prises de position (Clémence, Doise & Lorenzi-Cioldi, 1994) et d'évaluer les distinctions dans les positionnements de groupe en fonction de leurs ancrages psychosociologiques (appartenance de groupe, âge et sexe). Un second objectif a consisté à identifier chez les patients dépressifs les liens possibles entre leurs représentations et leur état dépressif. Les résultats obtenus indiquent que des causes et des interventions sont reconnues importantes par l'ensemble des trois groupes (patients, professionnels et étudiants) alors que d'autres donnent lieu à des distinctions en fonction de la nature et du degré d'implication de chaque groupe face à la dépression (Flament & Rouquette, 2003; Rouquette, 1997). Globalement, les patients constituent le groupe qui accorde le plus d'importance et d'utilité à la plupart des causes et des interventions, alors que les étudiants sont ceux qui en accordent le moins. Les zones de consensus et de distinctions au sein des représentations exprimées par les patients et les professionnels constituent des pistes à considérer pour améliorer les interventions sur la dépression et l'établissement de l'alliance thérapeutique. Au sujet des liens entre les représentations et l'état dépressif, les relations observées indiquent qu'un état dépressif plus sévère s'accompagne d'une reconnaissance plus grande de certaines dimensions de causes et d'interventions, ce qui est aussi cohérent avec la théorie de l'implication. S'inscrivant en continuité avec la première étude, l'objectif de la deuxième étude était d'examiner les représentations de trois enjeux sociaux entourant le traitement de la dépression : 1-la hausse des consultations relatives à la dépression, 2-la hausse des prescriptions d'antidépresseurs et 3-les difficultés d'observance aux antidépresseurs. Bien que plusieurs hypothèses soient avancées dans la littérature scientifique pour rendre compte de ces phénomènes, il est difficile de déterminer quelles en sont les véritables raisons. Selon la perspective des représentations sociales, c'est notamment à travers les enjeux sociaux que les groupes construisent leurs représentations du monde et se positionnent les uns par rapport aux autres. Les participants avaient à évaluer à partir d'un questionnaire à quel point chacune des raisons proposées permettait d'expliquer les enjeux en question. Les résultats indiquent que des raisons sont considérées importantes de façon consensuelle à travers les groupes alors que d'autres dimensions laissent place à des positionnements plus distinctifs, en fonction notamment de l'identité sociale des groupes (Moliner, 2001 ; Mugny & Carugati, 1985). Ensemble, les deux études de cette thèse sont complémentaires et constituent un apport aux connaissances sur les représentations de la dépression. Globalement, les représentations mises à jour dans ces études témoignent de consensus et de distinctions dans les positionnements de groupe face à la dépression et soutiennent l'intérêt d'étudier cette problématique, de même que les enjeux de son traitement, selon la perspective des représentations sociales. Les résultats sont globalement cohérents avec l'orientation des principes organisateurs de prises de position (Clémence, Doise & Lorenzi-Cioldi, 1994), la théorie de l'implication (Flament & Rouquette, 2003; Rouquette, 1997) et la fonction identitaire (Mo liner, 2001 ; Mugny & Carugati, 1985) des représentations sociales. Par la mise à jour de ces différents points de vue, les résultats indiquent aussi des pistes pour bâtir des interventions plus intégrées au sujet de la dépression et valoriser l'écoute et le partage au sein de l'échange intersubjectif entre le patient et le professionnel. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : représentations sociales, dépression, patients, professionnels de la santé mentale, implication, fonction identitaire