L'acquisition de données structurales et thermodynamiques relatives à des systèmes actinides (An(III), Pu(IV) Pa(V))-acides organiques polyfonctionnels (citrique, NTA, DTPA), en solution aqueuse, vise à une meilleure compréhension des interactions actinides-ligands essentielle à l'optimisation de procédés de séparation, de décorporation, et également à l'évaluation de la sûreté des sites de stockage de déchets radioactifs. Le comportement du protactinium pentavalent à l'échelle des traces en présence des anions citrates et NTA a fait l'objet d'études systématiques par extraction liquide-liquide dans le système TTA/Toluène/HClO₄/NaClO₄/Pa(V)/ligands. Après avoir déterminé l'ordre limite des complexes (3 pour Pa(V)-Cit et 2 pour Pa(V)-NTA), les constantes de formation associées à chaque espèce ont pu être calculées. L'étude multi-technique (électrophorèse capillaire et spectrofluométrie laser) sur la complexation des An(III) par le DTPA, réalisée à plusieurs pH, a permis de mettre en évidence la coexistence des complexes mono-protoné (AnHDTPA-) et déprotoné. (AnDTPA²-) pour des solutions acides et faiblement acides. Une réinterprétation des données de la littérature, en considérant les deux complexes, a permis de faire converger les valeurs des constantes de complexation des espèces qui étaient jusqu'à maintenant dispersées. L'étude thermodynamique a ensuite été complétée par une étude théorique (calculs DFT). La structure des complexes protoné et non protoné et le mode de coordination du Curium ont ainsi été établis. L'étude exploratoire sur la complexation du Pu(IV) par le DTPA dans des conditions de pH proches du milieu biologique a nécessité le développement d'un protocole expérimental en trois étapes : protection de Pu(IV) contre l'hydrolyse avec NTA (pH faible), augmentation du pH vers des conditions neutres, compétition entre la complexation de Pu(IV) par le NTA et le DTPA. Les expériences préliminaires réalisées entre pH 1,5 et 3,5 par électrophorèse capillaire (EC-ICP-MS), semblent indiquer l'existence d'effet cinétique ou/et l'existence d'un complexe mixte. Les interprétations faites lors de cette étude exploratoire sont à confirmer.

The purpose of this study was to investigate the fundamental characteristics of a chelating surfactant in terms of solution behaviour, chelation of divalent metal ions, and interaction in mixtures with different foaming agents and divalent metal ion, as well as examining its prospects in some practical applications. Chelating surfactants are functional molecules, with both surface active and chelating properties, which are water soluble and therefore suitable for chelation in many aqueous environments. The dual functionality offers the possibility to recover the chelating surfactant as well as the metals. The DTPA (diethylenetriaminepentaacetic acid)-based chelating surfactant 4-C12-DTPA (2-dodecyldiethylenetriaminepentaacetic acid) was synthesized at Mid Sweden University. In the absence of metal ions, all eight donor atoms in the headgroup of 4-C12-DTPA are titrating and the headgroup charge can be tuned from +3 to -5 by altering the pH. The solution properties, studied by surface tension measurements and NMR diffusometry, were consequently found strongly pH dependent. pH measurements of chelating surfactant solutions as a function of concentration was used to extract information regarding the interaction between surfactants in the aggregation process. Small differences in the conditional stability constants (log K) between coordination complexes of DTPA and 4-C12-DTPA, determined by competition measurements utilizing electrospray ionization mass spectrometry (ESI-MS), indicated that the hydrocarbon tail only affected the chelating ability of the headgroup to a limited extent. This was further confirmed in hydrogen peroxide bleaching of thermomechanical pulp (TMP) treated with 4-C12-DTPA. Interaction parameters for mixed systems of 4-C12-DTPA and different foaming agents were calculated following the approach of Rubingh’s regular solution theory. The mixtures were also examined with addition of divalent metal ions in equimolar ratio to the chelating surfactant. Strong correlation was found between the interaction parameter and the phase transfer efficiency of Ni2+ ions during flotations. Furthermore, a significant difference in log K between different metal complexes with 4-C12-DTPA enabled selective recovery of the metal ion with the highest log K. The findings in this study contribute to the understanding of the fundamental characteristics of chelating surfactants, which can be further utilized in practical applications.

Abstract Magnetic resonance imaging (MRI) provides methods to study the microstructure and functional properties of tissues that can be utilized to acquire information about the degenerative processes in the spine. The purpose of the current study was to evaluate the value of diffusion-weighted MRI and quantification of delayed gadolinium enhancement in assessing intervertebral disc degeneration. An experimental degeneration model was used to evaluate the sensitivity of diffusion-weighted MRI and T2 relaxation time measurements in detecting early degenerative changes in the disc. In six pigs, an annular disc lesion was induced surgically, after which the discs were repeatedly MR imaged for up to eight weeks. T2 relaxation time of the lesioned discs decreased postoperatively, whereas apparent diffusion coefficient (ADC) initially increased, but at eight weeks decreased when compared to the control discs. The value of ADC in degeneration of human discs was evaluated by imaging 228 voluntary middle-aged men. ADC values of the three lowest lumbar intervertebral discs were measured and disc degeneration was visually graded. The reduction in ADC between visually normal and moderately degenerated discs was 4%, whereas severely degenerated discs showed 5% higher ADC values than normal discs. T2 signal intensity of the discs was significantly correlated with the ADC values. Because of a considerable overlap between ADC values of normal and degenerated discs the clinical relevance of the ADC measurements of lumbar intervertebral discs remains questionable. A method to quantify delayed enhancement of the nucleus pulposus after intravenous gadolinium contrast agent injection was developed to evaluate the diffusion of small solutes into the disc. Twenty male volunteers were imaged in order to correlate the measured change in the T1 relaxation rate with visually evaluated degenerative changes. The percentual change of T1 relaxation rate for individual discs was up to 126%, and a positive trend was observed between the delayed enhancement and the disc degeneration grades. In order to study the factors that determine the intensity of delayed enhancement, T1 relaxation rate measurements were further correlated with lumbar artery stenosis, bone marrow changes adjacent to endplates, endplate defects, and ADC of the disc. Lumbar artery stenosis and ADC values of the discs were not correlated with enhancement, while disc space narrowing and the presence of degenerative endplate changes had a strong correlation, suggesting an important role for the endplate in maintaining the integrity of the disc.

Abstract The purpose of the present study was to implement a unique low-field open magnetic resonance scanner for perioperative imaging in neurosurgery. A paradigm was created for joint intraoperative/interventional MRI, including premises, surgical practice and an operational model. The feasibility of the paradigm was tested in clinical work. The joint use of the facilities between the Departments of Neurosurgery and Diagnostic Radiology was found to enhance the economic rationale and provide for perioperative imaging. It was also found to be organizationally viable in the long run. Intraoperative MRI was implemented and studied in connection with neuronavigation and other intraoperative instruments, tools and imaging modalities. The unique shut down possibility of the magnet enabled staged operating-imaging practice, use of non-MRI-compatible instruments and devices, multimodal imaging with navigation, and avoidance of safety risks associated with operating in magnetic fringe fields. Two dynamic contrast enhanced MR imaging sequences, which used undersampled projection reconstruction, were implemented in the low-field scanner. The applicability of these imaging sequences to follow contrast enhancement of meningiomas was studied in laboratory experiments and in two patient cases. The laboratory experiments showed a nearly linear response in signal intensity to the concentration of gadopentetate dimeglumine in purified water up to 1.25 mM. The patient cases showed results consistent with an earlier study performed at high-field strength. The potential of low-field MRI study including dynamic contrast enhanced imaging to predict surgical and histopathologic characteristics of meningiomas was studied in a series of 21 patients. Dynamic contrast enhanced imaging could be used to evaluate microvessel densities of meningiomas. Surgical bleeding, blood loss during operation, progesterone receptor expression and collagen content were statistically best correlated to the relative intensity of meningioma on FLAIR images. Tissue hardness correlated best with relative intensity on T2-weighted images.

La thérapie photodynamique (PDT pour Photodynamic Therapy) met en jeu des molécules nommées photosensibilisateurs (PS), de l'oxygène et de la lumière. Les PS, non cytotoxiques à l'obscurité, produisent des espèces réactives de l'oxygène (ROS) lorsqu'ils sont excités avec une longueur d'onde appropriée en présence d'oxygène. Les ROS regroupent les radicaux de l'oxygène et l'oxygène singulet (1O2), qui est la principale forme de ROS formés lors du processus de PDT. En présence de tissus vivants, l'1O2 va conduire à la mort cellulaire par apoptose ou par nécrose. Pour améliorer l'efficacité photodynamique, une des pistes étudiées par la communauté scientifique consiste à améliorer la sélectivité du traitement. Le traitement des tumeurs primaires malignes du cerveau, dont le glioblastome multiforme (GBM ou astrocytome de grade IV) est la forme la plus agressive, reste un challenge. Lorsqu'elle est possible, la chirurgie occupe une place prépondérante. L'exérèse ne concerne que la partie volumineuse centrale de la tumeur, tandis que la zone périphérique infiltrante est, quant à elle ciblée par des traitements supplémentaires. Malgré les progrès de la neurochirurgie et de la radiothérapie, l'espérance de vie à 5 ans ne dépasse pas 10%. La thérapie photodynamique se présente comme une alternative thérapeutique grâce aux améliorations apportées par le contrôle local. Pour traiter le gliobastome par PDT, une première approche a consisté à coupler un peptide, à un photosensibilisateur (la chlorine) via un bras espaceur Ahx (acide aminohexanoïque). Le peptide utilisé (ATWLPPR) est un ligand spécifique du récepteur neuropiline 1 (NRP-1). NRP-1 est lui-même un co-récepteur au récepteur du facteur vasculaire de croissance endothéliale (VEGFR) qui est surexprimé au niveau des néovaisseaux et qui favorise la néoangiogenèse au cours du développement des tumeurs solides. L'assemblage PS-Ahx-ATWLPPR a montré une stabilité peptidique in vivo et in vitro avec une bonne pharmacocinétique et une bonne biodistribution. Ses efficacités anti-tumorales et anti-vasculaires ont notamment été prouvées. Cependant, in vivo, le peptide ATWLPPR montrait une dégradation par le système réticulo-endothélial et l'assemblage présentait une affinité moindre pour NRP-1 par rapport au peptide seul. Afin de résoudre ces problèmes, une nouvelle stratégie décrite dans cette thèse a consisté à développer des nanoparticules multifonctionnelles. Ces nanoparticules sont constituées d'un coeur d'oxyde de gadolinium (Gd2O3) pour permettant un réhaussement de contraste positif en IRM, enrobé d'une couche de polysiloxane biocompatible dans laquelle est greffé le photosensibilisateur par liaison amide. La nanoparticule est ensuite fonctionnalisée en surface avec des agents chélatants (DOTA, DTPA) par l'intermédiaire de fonctions amines libres de la couche de polysiloxane. Les peptides de type ATWLPPR sont greffés sur les agents chélatants, ce qui permet un ciblage spécifique de NRP-1. De cette façon, on obtient des nanoparticules qui offrent à la fois une possibilité de ciblage actif des néovaisseaux tumoraux, de visualisation par IRM et un effet PDT. Dans l'objectif d'obtenir un effet PDT optimal, une augmentation du contraste en imagerie IRM et une sélectivité maximale pour les cellules endothéliales, un plan d'expérience a été élaboré. Chaque lot du plan d'expérience a été synthétisé en faisant varier la composition chimique du coeur, l'épaisseur de la couche de polysiloxane, le nombre de photosensibilisateurs, le type de surfactant, le nombre et le type de peptides. Une fois la synthèse et la purification de ces nanoparticules effectuées, chaque lot a été caractérisé pour vérifier la conservation des propriétés photophysiques, en particulier la formation d'oxygène singulet. Des études biologiques sur des cellules tumorales de type MDA-MB-231 et U87 ont été réalisées, pour étudier la cytototoxicité, la phototoxicité et le réhaussement de contraste IRM de ces nanoparticules / Photodynamic therapy (PDT) involves molecules called photosensitizers (PS), molecular oxygen and light. PS are non-cytotoxic in the dark but produce reactive oxygen species (ROS) when they are excited with light of an appropriate wavelength in the presence of oxygen. ROS include oxygen radicals and singlet oxygen (1O2), which is the main form of ROS formed during PDT processes. In the presence of living tissue, 1O2 leads to cell death by apoptosis or necrosis. To improve photodynamic efficiency, a strategy developed by scientists consists in improving the selectivity of the treatment. The treatment of primary malignant brain tumors, including glioblastoma multiforme (GBM or astrocytoma level IV) which is the most aggressive form, remains a challenge. When it is possible, surgery is performed by removing the central volume of the tumor, while infiltrating peripheral zone is treated by additional treatments. Despite advances in neurosurgery and radiotherapy, the life expectancy at 5 years after the tumor detection does not exceed 10 %. PDT appears as an alternative treatment. In preliminary study a photosensitizer (chlorin) coupled to a peptide (ATWLPPR) through an Ahx linker (aminohexanoic acid) has been designed. The peptide is a specific ligand of neuropilin-1 receptor (NRP-1). NRP-1 is a co-receptor of vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR) overexpressed in neovessels and which promotes the formation of new vessels during the development of solid tumors. This targeted photosensitizer presented a peptidic stability in vivo and in vitro with good pharmacokinetic and biodistribution. Its anti-tumor and anti-vascular efficiencies have been proven. However, the ATWLPPR peptide showed degradation in the reticuloendothelial system (RES) and a reduced affinity for NRP-1 compared with peptide alone. To solve these problems, a new strategy using multifunctional nanoparticles has been developed in this thesis. The nanoparticles consist of a core of gadolinium oxide (Gd2O3) for MRI contrast, coated with a layer of biocompatible polysiloxane wherein the photosensitizer is covalenty grafted. The nanoparticle surface is functionalized by chelating agents (DOTA, DTPA) via free amine functions of the polysiloxane layer. ATWLPPR peptides are grafted on chelating agents, which allows specific targeting of NRP-1. Nanoparticles allow a MRI visualization, a PDT effect and an active targeting of the tumor neovasculature. With the aim to obtain an optimal PDT effect, an enhancement of contrast in MRI imaging and a high selectivity for endothelial cells, an experimental design has been developed. Each batch of the experimental design was synthesized with various chemical compositions of the core, the size of the polysiloxane layer, the number of photosensitizers, the number and the type of peptides and the type of surfactant. Once the synthesis and purification of these nanoparticles done, each batch was characterized to ensure the conservation of the photophysical properties, in particular the formation of the singlet oxygen. Biological studies on tumor cell type MDA- MB-231 and U87 were carried out, especially their cytototoxicity and phototoxicity

Des travaux récents ont montré que la Décharge de Townsend à la Pression Atmosphérique (DTPA) est compatible avec les procédés de traitement en ligne de matériaux comme, par exemple, l'activation de surfaces polymères ou le dépôt de couches minces. Néanmoins, les conditions d'obtention de cette décharge contrôlée par barrière diélectrique sont encore limitées pour développer un procédé industriel, ce qui se traduit par une puissance trop faible et donc des temps de traitement trop longs pour des applications industrielles à grande échelle. Ainsi, l'objectif de ce travail est d'améliorer la compréhension de la physique de la DTPA afin de définir en particulier l'origine des différentes causes de sa déstabilisation qui limite la puissance transmise à la décharge. Pour cela, la démarche adoptée consiste en une étude fine du couplage entre le générateur et la décharge, par le biais d'une modélisation électrique de type circuit de l'alimentation électrique et de la DTPA basée sur des observations expérimentales. Le modèle électrique de la DTPA permet d'avoir une vision macroscopique de la décharge. Nous avons pu mettre en évidence l'importance de la variation de l'émission secondaire durant la décharge, ainsi que le rôle de l'effet mémoire d'une décharge à la suivante et celui de l'élévation de la température du gaz, déterminée par un thermocouple et par des mesures de température rotationnelle. Il apparaît que l'élévation de la température du gaz est proportionnelle à la puissance moyenne, y compris pendant les transitoires. Nous avons ainsi mis au point un modèle qui décrit le comportement électrique de la décharge sur toute sa plage de fonctionnement. Le couplage de ce modèle avec celui de l'alimentation montre qu'une cause de déstabilisation de la DTPA est liée à des oscillations dues aux éléments parasites de l'alimentation. Ainsi, l'étude du couplage entre l'alimentation et la décharge a permis de définir deux solutions permettant d'augmenter la puissance transmise. La première consiste à éviter l'apparition d'oscillations en diminuant le rapport de la capacité du diélectrique solide qui évite la transition à l'arc sur la capacité du gaz. La seconde, étudiée uniquement en simulation, est basée sur l'utilisation d'une source de courant de type commutateur de courant afin de maintenir un courant constant durant la décharge et d'accroître la durée d'allumage de la décharge.

Lanthanide elements display many remarkable and exciting properties which explain their widespread use in a number of very important biomedical tools like efficient MRI contrast agents or luminescent probes for highly sensitive assays of bioanalytes amongst other fields of application. In this context, the aim of the present work was to prepare and characterize lanthanide complexes of two ligands that feature a linear or a macrocyclic chelating unit compactly grafted onto a 1,10-phenanthroline derived moiety (phenDTPA and PhenHDO3A). The ditopic nature of the ligands allows the selective incorporation of a d6 metal ion and a lanthanide one in close proximity. The resulting rigid heterobimetallic supramolecular species show useful properties and constitute potential MRI contrast agents or new luminescent compounds depending on the type of the lanthanide and transition metal ions employed: for example, the selfassembly process of gadolinium(III) chelates around an iron(II) ion brings a remarkable increase of their relaxivity, a key parameter for use in MRI. On the other hand, association of a ruthenium and and a near infrared emitting 4f ion like ytterbium(III) gives mixed d-f structures able to harvest visible light and convert it into near infra-red signal. Visible light luminescent pH probes were also obtained with Eu3+ or Tb3+ phenHDO3A complexes.