This article addresses the issue referred to harmful lawful acts which also generate liability, thus ruling out the unlawfulness as an essential element for the generation of liability. In this regard, the author makes a conceptual analysis of the unlawfulness or illegality, and he examines three cases of liability, such as environmental damage, the interim resolution and withdraw the work of trade; demonstrating, effectively, the dispensable nature of the unlawfulness and the existence of scenarios of liability arising from harmful lawful acts. / El presente artículo aborda la temática referida a los actos lícitos dañosos, los cuales también generan responsabilidad civil, descartando así a la ilicitud como un elemento indispensable para la generación de responsabilidad civil. En este sentido, el artículo parte del análisis conceptual de la ilicitud o antijuridicidad, para luego arribar al examen de tres supuestos de responsabilidad civil, como lo son el daño ambiental, la resolución cautelar y el retiro de la obra del comercio; demostrando, efectivamente, el carácter prescindible de la ilicitud y la existencia de escenarios de responsabilidad civil derivados de actos lícitos dañosos.

[EN] Since a considerable number of factors limit or prevent the autonomous regeneration of injured or degenerated tracts in the nervous system, its effective restoration is a rare phenomenon. Therefore, conventional medicine has only succeeded in therapies aimed at treating the symptoms and effects of the damage. In order to revert them and to restore the functionality of a neuronal network, tissue engineering is currently researching about the synergic use of cells, bioactive molecules and three-dimensional biocompatible supports. More precisely, the regeneration of nervous system damaged structures is being studied through strategies like the so-called neural conduits. In this thesis, a channeled porous scaffold based on hyaluronic acid, a hydrophilic natural polymer, has been designed, developed and characterized, both physicochemically and biologically. By chemically crosslinking this polymer through divinyl sulfone and next lyophilizing it, a degradable and millimeter-size conduit has been obtained, soft but stable in physiological medium. The conduit wall has a singular three-layer distribution, able to avoid glial cells migration through it, but entirely permeable to nutrients and proteins. Furthermore, if Schwann cells are cultured for 10 days within the conduit's lumen, they create a cell tube-like structure with several hundreds of microns in diameter, thin but dense, similar to those of nerve fascicles. The ability of the conduits, the Schwann cells macrosheath and a bundle of 30 um poly-L-lactic acid fibers to guide the growth of neurons in dorsal root ganglia explants has been evaluated as well. Only the biohybrid system, composed by the conduit, the stretched fibers within and the cells macrosheath, is a beneficial enough context to permit neurons grow at a similar rate to other promising strategies in tissue engineering of the nervous system. / [ES] La regeneración de tractos dañados o degenerados del sistema nervioso de manera autónoma es un fenómeno infrecuente, ya que están implicados una considerable cantidad de factores que la limitan u obstaculizan. Por ello, la medicina convencional tan solo ha logrado limitados éxitos a este respecto, tratando únicamente los síntomas y los efectos del daño. Para intentar revertirlo y lograr la reconexión funcional de neuronas, en la actualidad la ingeniería tisular está investigando acerca de la aplicación sinérgica de células, moléculas bioactivas y soportes tridimensionales biocompatibles. Concretamente, para regenerar estructuras del sistema nervioso se trabaja en la estrategia conocida como conductos neurales. En esta tesis se ha diseñado, desarrollado y caracterizado tanto fisicoquímica como biológicamente un andamiaje acanalado poroso basado en ácido hialurónico, un polímero hidrófilo natural. Mediante el entrecruzamiento químico de este mediante divinil sulfona y su posterior liofilización, se ha logrado obtener un conducto milimétrico degradable, blando pero estable en medio fisiológico que, además, posee una pared con una singular distribución en tres capas capaz de evitar la migración de células de glía a su través, pero totalmente permeable a nutrientes y proteínas. Asimismo, las células de Schwann cultivadas en el interior del conducto proliferan confinadamente hasta formar al cabo de 10 días una estructura celular tubular de varios cientos de micras de diámetro, delgada pero densa, similar a las estructuras fasciculares de los nervios. Se ha evaluado, además, la capacidad tanto de los conductos acanalados como de la macrovaina de células de Schwann y de un haz de fibras de ácido poli-L-láctico de unos 30 um de diámetro para guiar el crecimiento de neuronas de explantes de ganglios de la raíz dorsal in vitro. Tan solo el sistema biohíbrido formado por el conjunto del conducto, las fibras estiradas en su interior y la vaina de células es capaz de aportar un contexto amigable tal para permitir a las neuronas crecer a tasas del mismo orden que en otras estrategias prometedoras en ingeniería tisular del sistema nervioso. / [CAT] La regeneració autònoma de tractes del sistema nerviós danyats o degenerats és un fenomen infreqüent, en tant que hi son implicats una considerable quantitat de factors que la limiten o obstaculitzen. Per aquesta causa, la medicina convencional tan sols ha assolit èxits limitats a aquest respecte, tractant únicament els símptomes i els efectes del dany. Per tractar de revertir-ho i aconseguir la reconnexió funcional de neurones, en l'actualitat l'enginyeria tissular està investigant sobre l'aplicació sinèrgica de cèl·lules, molècules bioactives i suports tridimensionals biocompatibles. Més concretament, per a regenerar estructures del sistema nerviós es treballa amb l'estratègia coneguda com conductes neurals. A aquesta tesi s'ha dissenyat, desenvolupat i caracteritzat, tant fisicoquímica com biològicament, una bastida acanalada porosa basada en àcid hialurònic, un polímer hidròfil natural. Mitjançant el seu entrecreuament químic amb divinil sulfona i la seua posterior liofilització, s'ha aconseguit obtenir un conducte mil·limètric degradable, tou però estable en medi fisiològic que, a més a més, posseeix una paret amb una singular distribució en tres capes capaç d'evitar la migració de cèl·lules glials al seu través, però totalment permeable a nutrients i proteïnes. Tanmateix, les cèl·lules de Schwann cultivades en l'interior del conducte proliferen confinades fins que formen, als 10 dies, una estructura cel·lular tubular de centenars de micres de diàmetre, prima però densa, semblant a les estructures fasciculars dels nervis. S'ha avaluat, a més, la capacitat dels conductes acanalats, de la baina de cèl·lules de Schwann i d'un feix de fibres d'àcid poli-L-làctic d'uns 30 um de diàmetre, per guiar el creixement in vitro de neurones d'explants de ganglis de l'arrel dorsal. Només el sistema biohíbrid format pel conjunt del conducte, les fibres estirades en el seu interior i la baina de cèl·lules aporta un context amigable tal que permet a les neurones créixer a taxes del mateix ordre que altres estratègies prometedores en enginyeria tissular del sistema nerviós. / Vilariño Feltrer, G. (2015). Conductos de ácido hialurónico para el crecimiento axonal guiado [Tesis doctoral no publicada]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/58778 / TESIS

[EN] The Church of Santa Catalina is a unique building within the historical heritage of the city of Valencia due to different aspects. Among them, it sould be noted its medieval origin and its unusual plan layout, because of both the asymmetry of its side chapels and its particular ambulatory with an even number of radial chapels. Moreover, there are uncertainties of its constructive evolution that are reflected on the façade on Lope de Vega square. In addition, there is the importance of its bell tower, which is considered to be a key example of the Valencian Baroque. This study provides information on its constructive process logic, linking its typological evolution with the different historical periods that the building has lived. The historical study, not only of the temple in particular but also of its surrounding environment, reveals important data about the structural design along the building's history. Access to previously unpublished artwork provides a greater insight on the temple. With all this, the church can be classified within the Mediterranean Gothic style, characterized by a diaphragmatic system that gives the ensemble a better behaviour for resisting seismic forces. Furthermore, this study provides an exhaustive and unpublished structural analysis, which results explain its behaviour in the different construction stages and the current state response facing horizontal seismic forces. For this purpose, a structural model has been developed. This model reproduces accurately the current shape of the temple by using the 3D laser scanner, a nondestructive technique which results are shown in this investigation. For the structural analysis of the ensemble formed by the church and its belfry, the most advanced calculation methods available to date are used. By means of the developed finite element numerical model , several analytical methods have been carried out, such as a linear static analysis for gravitational loads, a modal analysis, a nonlinear static procedure (pushover) and, finally, a nonlinear dynamic analysis (time-history). The results obtained in these analyses provide information about its structural behaviour, its collapse mechanism and its vulnerability index. / [ES] La Iglesia de Santa Catalina es un edificio único dentro del patrimonio histórico de la ciudad de Valencia por distintos aspectos. Entre ellos su origen medieval y su peculiar disposición en planta, tanto por la asimetría de sus capillas laterales como por su característica girola con un número par de capillas radiales. Además existen incógnitas acerca de su evolución constructiva, que quedan reflejadas en la fachada recayente a la plaza Lope de Vega. A esto se añade la importancia de su campanario, una pieza clave del barroco valenciano. Esta investigación aporta información relativa a su lógica constructiva, relacionando su evolución tipológica con las distintas épocas históricas que ha vivido el edificio. El estudio histórico, no sólo del templo en particular sino también de su entorno próximo, revela datos importantes respecto al diseño constructivo a lo largo de la historia del edificio. El acceso a material gráfico no publicado anteriormente proporciona un grado de conocimiento mayor del templo. Con todo ello podemos clasificar la iglesia dentro del estilo Gótico Mediterráneo, caracterizado por un sistema diafragmático que le confiere al conjunto un mejor comportamiento frente a esfuerzos sísmicos. Además este estudio aporta un análisis estructural exhaustivo e inédito, cuyos resultados explican su comportamiento en las distintas fases constructivas y la respuesta del estado actual frente a esfuerzos horizontales de sismo. Para ello se elabora un modelo de cálculo que reproduce con precisión la geometría actual del templo, utilizando para ello el escáner láser 3D, técnica no destructiva cuyos resultados se muestran en esta investigación. Para el análisis estructural del conjunto formado por la iglesia y su campanario se emplean los métodos de cálculo más avanzados en la actualidad. A partir del modelo numérico realizado con elementos finitos, se realiza un análisis estático para cargas gravitatorias, un cálculo modal, un cálculo no lineal estático (pushover) y, por último, un cálculo no lineal dinámico (historia en el tiempo). Los resultados obtenidos en estos análisis nos proporcionan la información sobre su comportamiento estructural, su mecanismo de colapso y su índice de vulnerabilidad. / [CAT] L'Església de Santa Catalina és un edifici únic dins del patrimoni històric de la ciutat de València degut a diferents aspectos. Entre ells el seu origen medieval i la seua peculiar disposició en planta, tant per l'asimetria de les seues capelles laterals com per la seua característica girola amb un nombre parell de capelles radials. A més existeixen incògnites de la seua evolució constructiva reflectides en la façana de la plaça Lope de Vega. A açò s'afig la importància del seu campanar, considerat una peça clau del barroc valencià. Aquesta investigació aporta informació relativa a la seua lògica constructiva, relacionant la seua evolució tipològica amb les diferents èpoques històriques que ha viscut l'edifici. L'estudi històric, no solament del temple en particular sinó també del seu entorn pròxim, revela dades importants respecte al disseny constructiu al llarg de la història de l'edifici. L'accés a material gràfic no publicat anteriorment proporciona un grau de coneixement major del temple. Amb tot açò podem classificar l'església dins de l'estil Gòtic Mediterrani, caracteritzat per un sistema diafragmàtic que li confereix al conjunt un millor comportament enfront d'esforços sísmics. A més aquest estudi aporta una anàlisi estructural exhaustiva i inèdita, els resultats de la qual expliquen el seu comportament en les diferents fases constructives i la resposta de l'estat actual enfront d'esforços horitzontals de sisme. Per a açò s'elabora un model de càlcul que reprodueix amb precisió la geometria actual del temple utilitzant per a açò l'escàner làser 3D, tècnica no destructiva els resultats de la qual es mostren en aquesta investigació. Per a l'anàlisi estructural del conjunt format per l'església i el seu campanar s'empren els mètodes de càlcul més avançats en l'actualitat. A partir del model numèric realitzat amb elements finits, es realitza una anàlisi estàtica per a càrregues gravitatòries, un càlcul modal, un càlcul no lineal estàtic (pushover) i, finalment, un càlcul no lineal dinàmic (història en el temps). Els resultats obtinguts en aquestes anàlisis ens donen informació sobre el seu comportament estructural, el seu mecanisme de col·lapse i el seu índex de vulnerabilitat. / Moreno Puchalt, J. (2016). La iglesia de Santa Catalina de Valencia: Historia, construcción y estructura [Tesis doctoral no publicada]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/64074 / TESIS

La caracterización de la modalidad de la señal es un nuevo concepto objeto de recientes trabajos de investigación cuyo principal propósito es identificar cambios en la naturaleza de señales reales. Con el término naturaleza de las señales se hace referencia al modelo subyacente que genera una señal desde el punto de vista de dos características principales: determinismo y linealidad. En esta tesis se emplea la modalidad de la señal para el procesado avanzado de señales acústicas, y en particular, en ensayos no destructivos de materiales no homogéneos como el hormigón. El problema de la caracterización de la modalidad comienza con la correcta reconstrucción del espacio de fases (Capítulo 2). Este nuevo dominio permite identificar los diferentes estados de una señal, recurrentes o no en función de su naturaleza determinista o aleatoria, respectivamente. En el ámbito de los ensayos no destructivos basados en ultrasonidos, el material se excita con una señal puramente determinista, sin embargo, la naturaleza de la señal recibida depende y es proporcional a la estructura interna del material. Esta hipótesis de trabajo permite plantear la medida del grado de determinismo como una alternativa complementaria a parámetros habituales de ultrasonidos como la atenuación y la velocidad. El nivel de determinismo ha resultado ser proporcional al nivel de porosidad en materiales cementantes (Capítulo 3). También permite la caracterización del nivel de daño de probetas de mortero sometidas a diferentes procesos de daño: ataque externo de sulfato y procesos de carga (Capítulo 4). El estudio de la no linealidad/ complejidad de una serie temporal se plantea inicialmente de forma ciega (sin tener información de la señal de entrada) mediante tests de hipótesis: generando datos surrogados y aplicando un test estadístico. Importantes avances se han logrado adaptando este enfoque a datos no estacionarios, característica habitual de señales no lineales reales. Los principales resultados en este sentido se han conseguido en la caracterización de la complejidad de señales oscilatorias de duración limitada (Capítulo 5). El concepto de la modalidad de la señal también se ha empleado para realizar un detallado estudio del fenómeno no lineal de espectroscopía acústica por impacto. Este análisis ha permitido entender las variables involucradas y plantear así un modelo matemático que caracterice el fenómeno. La comprensión del fenómeno y el modelo han permitido plantear un nuevo algoritmo de procesado equivalente a la técnica habitual NIRAS, pero óptimo en su aplicación. Esta alternativa de procesado puede suponer significativos avances sobre todo en aplicaciones industriales donde el tiempo y el esfuerzo son variables óptimas (Capítulo 6). Esta tesis demuestra que la caracterización de la modalidad de la señal no solo supone una alternativa a la caracterización de complejos fenómenos reales, sino que abre una nueva perspectiva de trabajo dentro del ámbito del procesado de señal. La medida del determinismo y el algoritmo FANSIRAS han demostrado que la modalidad de la señal es una interesante herramienta para futuros trabajos de caracterización de materiales cementantes. / The characterization of the modality of a signal is a new concept, which has been the subject of recent research. Its main purpose is to identify any changes in the nature of a real signal. The term `nature of a signal' refers to the underlying model that generates the signal from the point of view of two main characteristics: determinism and linearity. In this thesis, the modality of a signal is used for the advanced processing of acoustic signals, and in particular, in non-destructive tests of non-homogeneous materials, such as concrete. The problem of the characterization of the modality begins with the correct reconstruction of the phase space (Chapter 2). This new domain allows identifying the different states of a signal, as to whether they are recurrent or not, depending on whether they are deterministic, respectively, random. In the field of non-destructive testing based on ultrasound, the material is excited with a purely deterministic signal. However, the nature of the received signal depends on the internal structure of the material. This working hypothesis allows us to propose measuring the degree of determinism as a complementary alternative to the usual ultrasound parameters such, as attenuation and speed. The level of determinism has been found to be proportional to the level of porosity in cementitious materials (Chapter 3). It also allows characterizing the level of damage of mortar test pieces subjected to different kinds of damaging processes: external attack by sulphates, and loading processes (Chapter 4). The study of the non-linearity or complexity of a time series is initially presented blindly (without having information about the input signal) through hypothesis tests: generating surrogate data and applying a statistical test. Significant progress has been made in adapting this approach to nonstationary data, a common feature of real non-linear signals. The main results in this regard have been achieved in the characterization of the complexity of oscillatory signals of limited duration (Chapter 5). The concept of signal modality has also been used to perform a detailed study of the non-linear phenomenon of acoustic impact spectroscopy. This analysis has allowed understanding the variables involved, and thus, proposing a mathematical model that characterizes the phenomenon. The understanding of the phenomenon and the model have allowed proposing a new processing algorithm equivalent to the usual NIRAS technique, but optimal in its application. This processing alternative may mean significant advances, especially in industrial applications where time and e ort are variables to be optimized (Chapter 6). This thesis demonstrates that the characterization of the modality of a signal not only presents an alternative to the characterization of complicated real phenomena, but it also opens a new research perspective within the field of signal processing. The measure of determinism and the FANSIRAS algorithm have shown that the modality of a signal is an interesting tool for future research into the characterization of cementitious materials. / La caracterització de la modalitat del senyal és un nou concepte, objecte de recents treballs de recerca amb el propòsit d'identificar canvis en la natura de senyals reals. Amb el terme natura dels senyals es fa referència al model subjacent que genera un senyal des del punt de vista de dues característiques principals: determinisme i linealitat. En aquesta tesi es fa servir la modalitat del senyal per al processament avançat de senyals acústics i, en particular, en assajos no destructius de materials no homogenis com ara el formigó. El problema de la caracterització de la modalitat comença amb la correcta reconstrucció de l'espai de fase (Capítol 2). Aquest nou domini permet identificar els diferents estats d'un senyal, recurrents o no en funció de la seva natura determinista o aleatòria, respectivament. Dins l'àmbit dels assajos no destructius basats en ultrasons, el material s'excita amb un senyal purament determinista, tanmateix, la natura del senyal rebut depèn i és proporcional a l'estructura interna del material. Aquesta hipòtesi de treball permet plantejar la mesura del grau de determinisme com una alternativa complementària a paràmetres habituals dels ultrasons com ara l'atenuació i la velocitat. El nivell de determinisme ha resultat ésser proporcional al nivell de porositat en materials cementants (Capítol 3). També permet la caracterització del nivell de dany de provetes de morter sotmeses a diferents processos de dany: atac extern de sulfat i processos de càrrega (Capítol 4). L'estudi de la no linealitat/ complexitat d'una sèrie temporal es planteja inicialment de forma cega (sense tindre cap informació del senyal d'entrada) mitjançant tests d'hipòtesi: generant dades subrogades i aplicant un test estadístic. Avanços importants s'han aconseguit adaptant aquest enfoc a dades no estacionàries, característica habitual de senyals no lineals reals. Els principals resultats en aquest sentit s'han aconseguit en la caracterització de la complexitat de senyals oscil·latoris de durada limitada (Capítol 5). El concepte de modalitat del senyal també s'ha emprat per realitzar un detallat estudi del fenomen no lineal d'espectroscòpia acústica per impacte. Aquesta anàlisi ha permet entendre les variables involucrades i plantejar llavors un nou algoritme de processament equivalent a la tècnica habitual NIRAS, però òptim en la seva aplicació. Aquesta alternativa de processament pot suposar significatius avanços sobretot en aplicacions industrials, on el temps i l'esforç són variables òptimes (Capítol 6). Aquesta tesi demostra que la caracterització de la modalitat del senyal no solament suposa una alternativa a la caracterització de complexes fenòmens reals, sinó que obri una nova perspectiva de treball dins l'àmbit del processament de senyal. La mesura del determinisme i l'algoritme FANSIRAS han demostrat que la modalitat del senyal és una ferramenta interessant per a futurs treballs de caracterització de materials cementants. / Carrión García, A. (2018). Signal Modality Characterization: from Phase Space Reconstruction to Real Applications [Tesis doctoral no publicada]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/106366 / TESIS

Memoria (licenciado en ciencias jurídicas y sociales) / El presente trabajo tiene por objetivo la realización de un análisis jurídico sobre la aplicación del delito contemplado en el artículo 38 de la Ley N° 17.288 sobre Monumentos Nacionales. Esta memoria pretende aportar a la discusión y escaso tratamiento dogmático con el que cuentan, hasta el día de hoy, los delitos relativos a la protección del medio ambiente y al patrimonio cultural. En concreto, se ahondará en los orígenes de la necesidad de legislar sobre la protección a los Monumentos Nacionales, la tramitación del proyecto de Ley N° 17.288, la tramitación del proyecto de Ley N° 20.021, los elementos de la tipicidad que contempla el delito del artículo 38 de la Ley N° 17.288, a saber, sujeto, objeto material y bien jurídico protegido, la conducta, las circunstancias típicas y el elemento subjetivo del tipo; problemas de antijuricidad, en relación con la legitima defensa, el estado de necesidad justificante y el ejercicio legítimo de un derecho; así mismo se analizará la culpabilidad y las formas especiales de comisión del delito, iter criminis, autoría y participación, concursos y la penalidad. Por último, se hará una breve mención a los proyectos de ley más relevantes que se encuentran actualmente en tramitación en el congreso y que pretenden influir, de distintas maneras, en el delito del artículo 38 de la Ley N° 17.288. La metodología utilizada en el presente trabajo será el método dogmático, propio de las ciencias jurídicas.

En los últimos años, se han presentado en la Universidad de Alicante diversas Tesis doctorales sobre percepción en pastas de cemento Portland, reforzadas con fibras, nanofibras y nanotubos de carbono. Se han caracterizado propiedades capaces de otorgar a estas pastas funciones para las que tradicionalmente no estaban preparadas. Sabido es que el principal argumento para el uso del hormigón es su gran potencial para satisfacer la función estructural, sin embargo la adición a las pastas de cemento de materiales conductores (fibra de carbono, nanofibras de carbono, nanotubos de carbono, polvo de grafito, fibras metálicas, etc.) pueden otorgar al hormigón usos distintos a los hasta ahora considerados, transformándolo en un material cementico conductor multifuncional. Numerosas investigaciones han mostrado el buen comportamiento del cemento y hormigones basados en la activación alcalina de escorias de alto horno (EAA), que además de poseer importantes propiedades mecánicas y de durabilidad, son una buena alternativa a los cementos Portland, en consideración a la sostenibilidad ambiental. El hecho contrastado es que a día de hoy es posible una total sustitución de los cementos Portland por cementos alcalinos. No obstante el principal problema al que se enfrentan estos compuestos cementicios activados alcalinamente es su gran retracción, que habitualmente requiere el empleo de aditivos reductores de retracción para garantizar su integridad. Paralelamente, el uso de fibras como adición en la fabricación también ha resultado útil como agente controlador de la retracción. En el caso particular de emplear fibras conductoras de la electricidad en la mezcla, como son las fibras de carbono (FC), además de mejora las prestaciones mecánicas del compuesto, éste se transforma en un material conductor, estableciéndose así la posibilidad de realizar funciones distintas de su función estructural, como la posibilidad de funcionar como ánodo de extracción electroquímica de cloruros o la percepción de deformaciones. Dicha capacidad de ser sensibles a su propia deformación, que presentan estos materiales reforzados con materiales conductores, se estudia correlacionando los cambios en su resistividad eléctrica con su estado de deformación. Alternativamente, el empleo de EAA como sensor de deformaciones, apenas ha sido estudiado, y puede generar materiales con mayor sensibilidad de su deformación. En este trabajo pastas de EAA se han reforzado con FC, estudiándose el efecto de la concentración del activador alcalino y la relación de aspecto de la fibra, (se ha utilizado diferentes longitudes para el mismo diámetro), en las propiedades físico-mecánicas de las pastas y en las propiedades que rigen la percepción de deformación y daño de los materiales. La caracterización físico-mecánica ha comprendido el estudio de la resistencia a compresión, flexión, densidad, la velocidad de paso de ultrasonidos y la medida de retracción de las pastas, constatándose que la adición de FC mejoran las resistencias mecánicas de las pastas al tiempo que controlan la retracción de las mismas otorgándoles estabilidad estructural, ya que en condiciones desfavorables con humedades relativas del 50 % los ejemplares no reforzados llegan a romper. Además, en este estudio, se ha constatado que las pastas EAA reforzadas con FC, presentan buenas prestaciones de conductividad eléctrica, que las hace susceptibles de ser utilizadas en aplicaciones funcionales distintas de las estructurales como pueden ser el apantallamiento de interferencia electro-magnética (EMI), la calefacción por resistencia o la estudiada en este trabajo de percepción de deformación y daño. La sensibilidad a la percepción de deformación de estos compuestos reforzados con FC, es muy alta, llegando a elevados valores de factor de galga una vez estudiados ciclos de carga y descarga axial de las muestras, lo que indica un comportamiento muy lineal y reversible en la variación de la resistividad eléctrica del material al ser deformado. Se ha constatado en este trabajo la capacidad de estos materiales para percibir su daño, al variar súbitamente la resistividad del mismo, al producirse daño en la matriz, incluso antes de evidenciarse físicamente.

[ES] La luz solar puede producir daños en el ADN por absorción directa de luz UVB, o por fotosensibilización tras la absorción de luz UVA por parte de fármacos, que pueden actuar como fotosensibilizadores (PS). La benzofenona (BP), presente en la estructura química de una amplia variedad de fármacos, tiene el potencial de fotosensibilizar daño al ADN, especialmente hacia la base de timina (Thy). Este daño puede dar lugar a dímeros de pirimidina de tipo ciclobutano (CPD) y a fotoproductos (6-4) pirimidina-pirimidona ((6-4)PPs), los cuales pueden causar mutaciones graves, melanomas o incluso la muerte celular. En algunos organismos, los (6-4)PPs pueden repararse de manera eficiente por las fotoliasas, en lo que se podría entender como una reacción Paternò-Büchi (PB) inversa a través de un intermedio de oxetano altamente inestable. Con el fin de profundizar en la fotorreactividad de los derivados BP-Thy y en la ruptura fotoinducida de oxetanos, se sintetizaron por primera vez una variedad de diadas en las que Thy y BP están covalentemente unidas por un espaciador lineal de diferente longitud y naturaleza. La fotorreactividad de los diferentes derivados se investigó por fotólisis de destello láser (LFP) y espectroscopía de absorción transitoria a escala de femtosegundo; además, se aislaron y caracterizaron los principales fotoproductos (PPs) derivados de la irradiación en estado estacionario. Los resultados mostraron un alto grado de quimioselectividad en la longitud y conformación del espaciador. En cuanto a la reactividad fotoquímica, se formaron PPs derivados de la PB y de la abstracción formal de hidrógeno; así, las diadas con el espaciador más largo dieron lugar a la formación de oxetanos y de PPs de abstracción de hidrógeno. Por el contrario, las diadas con espaciadores más cortos formaron un fotoproducto de abstracción formal de hidrógeno y/o polimerización. Por tanto, la fotorreactividad se vio influida por la longitud del espaciador, correlacionándose bien con los tiempos de 3BP*, observándose los tiempos más cortos para las diadas de espaciadores largos. En relación con la fotoapertura de oxetanos, la irradiación de los diferentes regio- y estereoisoméros condujo a la formación de la típica banda de absorción triplete-triplete de BP; por tanto, dicho proceso opera de forma adiabática. La fotólisis del oxetano que resulta de la irradiación de la diada con el espaciador más largo mostró una banda de absorción transitoria sobre 400 nm, atribuida a la formación del exciplejo triplete entre BP y Thy covalentemente unidos. Por otro lado, se investigó la reacción PB y la cicloreversión de oxetanos que surgen de la interacción entre Thy o derivados de uracilo (Ura) y BP. Así, se sintetizó una amplia gama de oxetanos Thy-BP y Ura-BP con diferentes sustituyentes en las posiciones 1 y 5 de la nucleobase, incluyéndose los regioisómeros cabeza-cabeza (HH) y cabeza-cola (HT). Los estudios espectroscópicos (absorción transitoria ultrarrápida y LFP), junto con el análisis teórico, coinciden en que la cicloreversión fotoinducida para los isómeros HH y HT implica la formación de un exciplejo en el estado excitado triplete antes de la ruptura. Generalmente, se observó que la reacción fue completamente adiabática para los regioisómeros HH. En el caso del oxetano HH que surge de la interacción entre 1,3-dimetiltimina (DMT) y BP, se observó la formación de una banda ~400 nm, que se atribuyó al exciplejo triplete 3[DMT···BP]*. Su formación fue altamente regioselectiva, siendo más rápida y eficiente para el isómero HH que para HT. Estos resultados fueron confirmados por análisis computacional. En general, se observó adiabaticidad en el proceso de fotorreversión para todos los oxetanos investigados, con un alto grado de regioselectividad y con la participación de exciplejos triplete. / [CA] La llum solar pot produir danys a l'ADN per absorció directa de llum UVB, o per fotosensibilització després de l'absorció de llum UVA per part de fàrmacs, que poden actuar com fotosensibilitzadors (PS). La benzofenona (BP), present en l'estructura química d'una àmplia varietat de fàrmacs, té el potencial de fotosensibilitzar dany a l'ADN, especialment a la base de timina (Thy). Aquest dany pot donar lloc a dímers de pirimidina de tipus ciclobutà (CPD) i a fotoproductes (6-4) pirimidina-pirimidona ((6-4)PPs), els quals poden causar mutacions greus, melanomes o fins i tot la mort cel·lular. En alguns organismes, els (6-4)PPs poden reparar-se de manera eficient per les fotoliases, en el que es podria entendre com una reacció Paternò-Büchi (PB) inversa a través d'un intermedi d'oxetà altament inestable. Amb la finalitat d'aprofundir en la fotoreactivitat dels derivats BP-Thy i en la ruptura fotoinduïda d'oxetans, es van sintetitzar per primera vegada una varietat de diades en les quals Thy i BP estan covalentment unides per un espaiador lineal de diferent longitud i naturalesa. La fotoreactivitat dels diferents derivats es va investigar per fotòlisi de centelleig làser (LFP) i espectroscopía d'absorció transitòria a escala de femtosegons; a més, es van aïllar i caracteritzar els principals fotoproductes (PPs) derivats de la irradiació en estat estacionari. Els resultats van mostrar un alt grau de quimioselectivitat en la longitud i conformació de l'espaiador. Quant a la reactivitat fotoquímica, es van formar PPs derivats de la PB i de l'abstracció formal d'hidrogen; així, les diades amb l'espaiador més llarg van donar lloc a la formació d'oxetans i de PPs d'abstracció d'hidrogen. Per contra, les diades amb espaiadors més curts van formar un fotoproducte d'abstracció formal d'hidrogen i/o polimerització. Per tant, la fotoreactivitat es va veure influïda per la longitud de l'espaiador, correlacionant-se bé amb els temps de 3BP*, observant-se els temps més curts per a les diades amb espaiadors llargs. En relació amb la fotoapertura d'oxetans, la irradiació dels diferents regi- i estereoisòmers va conduir a la formació de la típica banda d'absorció triplet-triplet de BP; per tant, aquest procés opera de manera adiabàtica. La fotòlisi de l'oxetà que resulta de la irradiació de la diada amb l'espaiador més llarg va mostrar una banda d'absorció transitòria sobre 400 nm, atribuïda a la formació de l'exciplex triplet entre BP i Thy covalentment units. D'altra banda, es va investigar la reacció PB i la cicloreversió d'oxetans que sorgeixen de la interacció entre Thy o derivats d'uracil (Ura) i BP. Així, es va sintetitzar una àmplia gamma d'oxetans Thy-BP i Ura-BP amb diferents substituents en les posicions 1 i 5 de la nucleobase, incloent-se els regioisòmers cap-cap (HH) i cap-cua (HT). Els estudis espectroscòpics (absorció transitòria ultraràpida i LFP), juntament amb l'anàlisi teòric, coincideixen en que la cicloreversió fotoinduïda per als isòmers HH i HT implica la formació d'un exciplex en l'estat excitat triplet abans de la ruptura. Generalment, es va observar que la reacció va ser completament adiabàtica per als regioisòmers HH. En el cas de l'oxetà HH que sorgeix de la interacció entre 1,3-dimetiltimina (DMT) i BP, es va observar la formació d'una banda ~400 nm, que es va atribuir a l'exciplex triplet 3[DMT···BP]*. La seua formació va ser altament regioselectiva, sent més ràpida i eficient per a l'isòmer HH que per a HT. Aquests resultats van ser confirmats per anàlisi computacional. En general, es va observar adiabaticitat en el procés de fotoreversió per a tots els oxetans investigats, amb un alt grau de regioselectivitat i amb la participació d'exciplexes triplet. / [EN] Sunlight light can produce damage to DNA through direct absorption of UVB or, more commonly, by photosensitization upon absorption of UVA light by drugs, that act as a photosensitizer (PS). Benzophenone (BP) as a building-block is present in a wide variety of drugs, and have the potential to photosensitize damage to DNA, specially towards the thymine (Thy) nucleobase. The resulting DNA damage can give rise to bulky dimers, i.e. cyclobutane pyrimidine dimers (CPDs) and pyrimidine-pyrimidone (6-4) photoproducts ((6-4)PPs), which can cause severe mutations, melanomas, or even be fatal for the cell. In some organisms, (6-4)PP can be efficiently repaired by photolyase enzymes, in what could be a reverse Paternò-Büchi (PB) reaction through an unstable oxetane intermediate. With the aim of getting deeper insight into the photoreactivity of BP-Thy derivatives and in the photoinduced cleavage of oxetanes, a variety of dyads where Thy and BP are covalently linked by a linear spacer of different lengths and nature were first synthesized. The photochemical reactivity and the photophysical properties of the different derivatives were investigated by means of laser flash photolysis (LFP) and femtosecond transient absorption spectroscopy; besides, the main photoproducts (PPs) arising from steady-state irradiation were also isolated and characterized. The results showed a high degree of chemoselectivity on the linking bridge length and conformation. Concerning the photochemical reactivity, PPs arising from the PB and from formal hydrogen abstraction were formed. In this context, the PB reaction took place for the dyads with the longest spacer with complete regio- and stereoselectivity, along with a hydrogen abstraction process. Finally, the dyads with shorter spacers gave rise to a formal hydrogen abstraction photoproduct and/or polymerization. Accordingly, the overall photoreactivity was proportional to the spacer length and was well correlated with the 3BP* lifetimes, the longer spacers giving rise to shorter lifetimes. In connection to the oxetane photocleavage, irradiation of the different regio- and stereoisomeric oxetanes led to the formation of the typical triplet-triplet absorption band of BP. Accordingly, the photoinduced cycloreversion also operates as an adiabatic process. Photolysis of the oxetane that results from irradiation of the dyad with the longest spacer showed a transient absorption at ~400 nm, which is ascribed to formation of the purported triplet exciplex between BP and Thy covalently linked. Additionally, the PB reaction and the cycloreversion of oxetanes arising from the interaction between Thy or uracil (Ura) derivatives and BP were also investigated. Thus, a wide range of Thy-BP and Ura-BP oxetanes with varying substituents at positions 1 and 5 of the nucleobase were synthesized, including both the head-to-head (HH) and head-to-tail (HT) regioisomers. Spectroscopic studies, including femtosecond transient absorption and LFP results, as well as theoretical multiconfigurational quantum chemistry analysis, agree that the photoinduced cycloreversion for the HH and HT isomers involved the formation of a triplet excited exciplex before the cleavage takes place. Generally, the photochemical reaction was fully adiabatic for the HH regioisomers. In the case of the HH-oxetane arising from the interaction between 1,3-dimethylthymine (DMT) and BP, an absorption band at ca. 400 nm was formed, and was attributed to the triplet exciplex 3[DMT···BP]*. Its formation was highly regioselective towards the HH regioisomer, being faster and more efficient than for the HT isomer. These results were confirmed by computational analysis. In general, adiabaticity was observed in the photoreversion process for all oxetanes, with a high degree of regioselectivity, which falls in line with the theory of the involvement of a triplet exciplex in the process. / Thanks to the Generalitat Valenciana for the finantial support through the Santiago Grisolía grant. / Blasco Brusola, A. (2021). Mechanistic Studies on the Photochemical Formation and Cleavage of Oxetanes Derived from Pyrimidine Bases [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/165256 / TESIS

La durabilidad de los materiales de infraestructura como el hormigón tiene impactos directos en la economía, no solo por los costes de mantenimiento y reparación de la infraestructura, sino también en la productividad de las industrias que dependen directa o indirectamente de las condiciones de la infraestructura. Por tanto, la mejora de la durabilidad del hormigón es una preocupación importante en muchos países. Las construcciones de hormigón deben ser diseñadas para perdurar en el tiempo manteniendo su integridad mecánica y sus condiciones de servicio durante la vida útil para la que han sido proyectadas. A este respecto, además de una mano de obra cualificada, la evaluación de las características, estado y calidad del hormigón y sus constituyentes tanto en laboratorio como en ensayos in situ es, por tanto, esencial para garantizar las condiciones de servicio requeridas al hormigón y uno de los principales pilares para garantizar el rendimiento de la infraestructura durante su vida útil. La corrosión de las barras de acero en las estructuras de hormigón armado es un problema de gran preocupación en la industria de la ingeniería civil. Con frecuencia, cuando las estructuras están expuestas a agentes ambientales a lo largo del tiempo, se generan productos de corrosión del acero que provocan expansiones de volumen y, por lo tanto, fisuración del recubrimiento de hormigón. Como resultado, la capacidad de carga de la estructura se ve socavada y puede producirse una falla repentina que limite su vida útil. El desarrollo de técnicas de ensayos no destructivos (END) para detectar daños en estructuras en las primeras etapas es de suma importancia para prevenir posibles pérdidas de vidas humanas y propiedades. Hoy en día, se encuentran disponibles métodos de ensayo no destructivos estandarizados para determinar la actividad de corrosión en estructuras. Por ejemplo, las técnicas electroquímicas permiten determinar la velocidad de corrosión de las barras de acero y luego utilizarla como entrada en modelos teóricos que se dedican a estimar la vida útil restante de la estructura. Sin embargo, las técnicas de ensayo no destructivas de base electroquímica no son capaces de identificar el daño mecánico generado en el recubrimiento del hormigón (generalmente en forma de fisuras, delaminación o desunión de la interfaz acero-hormigón) debido a la corrosión de las barras de refuerzo. Alternativamente, las técnicas de ensayo no destructivas más extendidas para la evaluación de las propiedades mecánicas y la detección de fisuras en el hormigón son las basadas en la propagación de ondas mecánicas. En la actualidad, existe un interés creciente en la aplicación de técnicas acústicas no lineales, debido a su capacidad para detectar daños en las primeras etapas en comparación con las mediciones de atenuación o velocidad de onda lineal estándar. El comportamiento mecánico del hormigón es intrínsecamente no lineal y presenta histéresis. Como resultado de un comportamiento tensión- deformación con histéresis, el módulo elástico depende de la deformación. Por tanto, en materiales de base cemento, la presencia de microfisuras y las interfaces entre sus constituyentes juegan un rol importante en la no linealidad mecánica del material. En el contexto de evaluación de la durabilidad del hormigón, la evolución del daño está basada en el incremento de histéresis, como resultado de cualquier proceso de fisuración. El objetivo principal del presente trabajo es estudiar la posibilidad de utilizar diferentes técnicas ultrasónicas no lineales (UNL) para la evaluación no destructiva de daños y la microfisuración del recubrimiento en etapas tempranas debido a la corrosión del acero de la barra de refuerzo en probetas de mortero. Es decir, este trabajo se centró en comprobar si la aparición de microfisuras superficiales visibles estaba precedida y acompañada de la observación de fuertes características no lineales en las señales ultrasónicas recibidas, principalmente la aparición o aumento de armónicos de orden superior y/o productos de modulación. En este trabajo se han realizado mediciones de UNL en probetas modelo de mortero armado que fueron sometidas a corrosión acelerada del acero mediante la aplicación de un campo eléctrico. Para ello, se prepararon varias probetas de mortero de cemento reforzado prismáticas y se sometieron a ensayos de corrosión acelerada, mientras se realizaban mediciones de UNL. Los ensayos de corrosión se realizaron en condiciones típicas de experimentos destinados a estudiar la evolución de la fisuración superficial debida a la corrosión del acero. En condiciones ambientales el proceso de corrosión de armaduras es muy lento, pudiendo tardar en aparecer la primera fisura visible en la superficie del elemento de hormigón bastantes años. Por ello, en los ensayos de corrosión de armaduras, para potenciar la degradación por corrosión, se utilizó la técnica electroquímica de ensayo de corrosión acelerada sobre el acero que se encontraba embebido en las probetas de mortero de cemento. De esta forma, se alcanzó una cantidad de corrosión significativa en un período de tiempo razonable. En esta técnica, el proceso de corrosión se acelera por polarización eléctrica de la armadura. Se aplica un campo eléctrico entre la armadura que actúa de ánodo (provocando la formación de iones Fe2+) y un cátodo (en nuestro caso una rejilla metálica) manteniéndose continuamente húmedo el sistema para facilitar la conducción de corriente. La velocidad de corrosión se controló mediante la intensidad de corriente impuesta por la fuente de alimentación, imponiendo una densidad de corriente anódica (μA/cm2), que es el cociente entre la intensidad de corriente que pasa y el área expuesta de las barras de acero que se están ensayando. Además, para activar el proceso de disolución del hierro, se añadieron a la mezcla en el momento del amasado, sales conteniendo cloruros (NaCl). La metodología del ensayo galvanostático permite simular una velocidad de corrosión constante, controlar la corriente aplicada y obtener diferentes niveles de corrosión en cortos períodos de tiempo. Simultáneamente se utilizaron técnicas ultrasónicas no lineales para monitorizar la degradación de las probetas de mortero sometidas a estas condiciones de corrosión acelerada. Se prefirió una matriz de mortero en lugar de hormigón para asegurar una mejor unión en la interfaz acero-mortero y para reducir en general las heterogeneidades del material. Por lo tanto, se esperaba que el comportamiento no lineal promovido por el daño por fisuración se pudiera distinguir mejor del inherente al propio material. La monitorización se llevó a cabo mediante mediciones de UNL basadas en los fenómenos de distorsión armónica e intermodulación y se comprobó si la aparición de microfisuras superficiales visibles estaba precedida y acompañada de la observación de fuertes características no lineales en las señales ultrasónicas recibidas. La técnica UNL implica la generación de una señal, que se amplifica y se envía al emisor. En este estudio, la frecuencia o frecuencias fundamentales de la señal se seleccionaron en función de los transductores empleados, priorizando su funcionamiento en su frecuencia propia de resonancia. Después de la propagación a través de la probeta, la onda ultrasónica fue recibida por los transductores receptores; la señal recibida fue acondicionada y post-procesada para obtener su espectro de frecuencia y, a partir de él, se obtuvieron los parámetros no lineales. Durante los ensayos de corrosión acelerada se realizó una inspección visual de la superficie de las probetas para observar durante la etapa de propagación el crecimiento del ancho de las fisuras en función del tiempo. También se calcularon los valores de la penetración de la corrosión para cada tiempo a partir de la ley de Faraday, considerando que el proceso de corrosión acelerada era uniforme. A partir de los valores correspondientes de tiempo y penetración con las respectivas medidas de ancho de fisura se pudo comprobar que, las evoluciones del ancho de fisura en función de la penetración de la corrosión (y por tanto también en función del tiempo) podían asimilarse a representaciones lineales. Se pudo concluir que los resultados de esta investigación son compatibles con el cuerpo de conocimiento previo recogido en las publicaciones del grupo de la Prof. Carmen Andrade. En todo caso las pequeñas diferencias encontradas pueden ser explicadas teniendo en cuenta algunas diferencias metodológicas. Las mediciones de UNL fueron realizadas periódicamente durante los ensayos de corrosión acelerada, con el fin de determinar la capacidad de la técnica UNL para la detección de la fisuración debida a la corrosión del acero en edades tempranas. Las características no elásticas se pueden detectar de manera eficiente mediante experimentos de distorsión armónica (parámetros β y β’) o de distorsión de intermodulación (parámetros R y DIFA). Dado que los parámetros no lineales son sensibles a la variación de microescala del medio de propagación, estos pueden servir no solo como un indicador de los fenómenos de microfisuración que ocurren, debido a la corrosión forzada, sino también para la evaluación de daños en etapas tempranas en el hormigón armado. Los resultados obtenidos en este estudio indican que las ondas ultrasónicas que viajan a través de las probetas de mortero de cemento reforzado aumentan claramente su carácter no lineal en el transcurso de ensayos de corrosión acelerada del acero. La aparición de microfisuras conduce a un aumento de la no linealidad de la señal. Por tanto, el uso de mediciones ultrasónicas no lineales permite obtener tiempos de fisuración y condiciones de daño similares a los que proporcionan las observaciones visuales o microscópicas de la superficie del mortero. En conclusión, los resultados indican que las técnicas ultrasónicas no lineales (UNL) y, en concreto, los parámetros de no linealidad pueden ser de gran utilidad para la detección de daños y fisuras en hormigón armado, debido a la corrosión de las armaduras de acero.

En este presente trabajo de sustentación profesional se realizará una recapitulación del Expediente Nº 15199-2014-0-1801-JR-LA-08, Proceso Ordinario Laboral y el Expediente Nº 33591-2008-0-1801-JR-CI-31, Proceso Abreviado. Además, se incluirá un apartado de opinión analítica de los mismos que se encontraron acompañado con extractos jurisprudenciales y doctrinales relevantes en cada caso. Por un lado, el proceso laboral se llevó a cabo entre la empresa Securitas S.A.C. y el señor Carlos Quintana Alvino quien interpuso demanda por desnaturalización de contratos y otros. Por otro lado, el proceso civil se llevó a cabo entre la Sociedad de Beneficencia de Lima y Elizabeth Amanda Palomino Córdova quien interpuso demanda a fin de que la Sociedad de Beneficiencia de Lima cumpla con reembolsar la suma de S/ 338,857.73 soles por concepto de pago de mejoras contractualmente pactadas. / In this present professional support work, a recapitulation of File No. 15199-2014-0-1801-JR-LA-08, Ordinary Labor Process and File No. 33591-2008-0-1801-JR-CI-31, Process Abbreviated. In addition, it will include an analytical opinion section of the same that were found accompanied by relevant jurisprudential and doctrinal extracts in each case. On the one hand, the labor process was carried out between the company Securitas S.A.C. and Mr. Carlos Quintana Alvino, who filed a lawsuit for denaturing contracts and others. On the other hand, the civil process was carried out between the Sociedad de Beneficiencia de Lima and Elizabeth Amanda Palomino Cordova who filed a lawsuit so that the Sociedad de Beneficiencia de Lima complies with reimbursing the sum of S / 338,857.73 soles for payment. of contractually agreed improvements. / Trabajo de suficiencia profesional

[ES] El daño cerebral es la mayor causa de discapacidad en la etapa adulta, particularmente afectando a la población anciana. Independientemente de la causa, los diferentes tipos de daño cerebral comparten eventos fisiopatológicos similares. Hasta ahora, la mayoría de los estudios se enfocaron en estudiar las respuestas inmediatas tras la lesión, mientras que los mecanismos que subyacen bajo los procesos de plasticidad y regeneración cortical aún son desconocidos. Neuregulina 1 (Nrg1) es una proteína esencial en el desarrollo de los circuitos corticales que se ha asociado a diferentes trastornos psiquiátricos, como la esquizofrenia. En las últimas décadas, varios trabajos proponen a Nrg1 como un factor neuroprotector emergente en el ámbito de lesión. No obstante, la mayoría de las investigaciones se centran en estudiar la respuesta temprana de la forma soluble de Nrg1 tras el daño, mediada por la activación de los receptores ErbB, la cual no recapitula totalmente la compleja señalización de Nrg1. De este modo, nuestro laboratorio ha demostrado previamente que la señalización intracelular de Nrg1 se activa en situaciones de hipoxia, promoviendo la supervivencia neuronal tras ictus. El principal objetivo de esta tesis es estudiar el papel de la señalización de Nrg1 en la regeneración y plasticidad cortical tras daño cerebral. Para ello, hemos desarrollado nuevos modelos para 1) ofrecer una metodología que permita estudiar la regeneración axonal in vitro e in vivo y 2) específicamente estudiar el papel de la señalización intracelular de Nrg1 en el ámbito de daño cortical. Primero, desarrollamos un nuevo modelo in vitro de lesión axonal en cultivos de neuronas corticales, utilizando técnicas de electroporación para marcar un número limitado de neuronas, combinado con una posterior lesión física basada en una transección mecánica de los axones. En este modelo, también se realizaron estudios de ganancia y pérdida de función para comprender el papel de Nrg1 en el crecimiento axonal. Nuestros resultados mostraron que Nrg1, y específicamente la activación de su vía intracelular, potencia el crecimiento axonal tras daño. Posteriormente, diseñamos una metodología novedosa en ratones para estudiar la regeneración cortical, combinando técnicas de trazado de conexiones cortico-corticales con una lesión focal y mecánica en la corteza primaria motora. Se realizó una extensa caracterización funcional empleando diversas pruebas comportamentales específicas para detectar déficits motores en lesiones unilaterales como la ofrecida en este modelo. Gracias al procesamiento del tejido cerebral en series flotantes, se combinaron diferentes tinciones para realizar reconstrucciones 3D del cerebro y, así, ofrecer un estudio completo incluyendo medidas volumétricas y un análisis de diferentes poblaciones celulares y estructuras subcelulares. Como ejemplo, se investigó la correlación entre la eliminación de redes perineuronales y la activación de células microgliales en la zona adyacente a la lesión. Esta metodología de lesión cortical in vivo se utilizó en innovadores modelos genéticos de ratón en esta tesis para entender el papel de Nrg1 tras daño cortical. Así, se eliminó la expresión del gen de Nrg1 en ratonas jóvenes y maduras previamente a la lesión, observando que la ausencia de Nrg1 promueve la respuesta neuroinflamatoria y una preservación axonal limitada, conllevando una menor recuperación motora espontánea tras la lesión. Finalmente, para ofrecer una visión mecanicista del papel de la señalización intracelular de Nrg1, su dominio intracelular se expresó específicamente en neuronas corticales, observando que la activación de esta vía de señalización reduce la respuesta inflamatoria tras lesión cortical. En conclusión, estos resultados señalan que Nrg1, y específicamente la activación de su vía intracelular, podría ser una diana molecular prometedora en el contexto de neuroprotección, regeneración y recuperación cortical tras daño cerebral. / [CA] El dany cerebral és la major causa de discapacitat en l'etapa adulta, particularment en la població anciana. Independentment de la causa, els diferents tipus de dany cerebral comparteixen esdeveniments fisiopatològics similars. Fins ara, la majoria dels estudis es van enfocar a estudiar les respostes immediates després de la lesió, mentre que els mecanismes que subjauen sota els processos de plasticitat i regeneració cortical encara són desconeguts. Neuregulina 1 (Nrg1) és una proteïna essencial en el desenvolupament dels circuits corticals que s'ha associat a diferents trastorns psiquiàtrics, com l'esquizofrènia. En les últimes dècades, diversos treballs proposen a Nrg1 com un factor neuroprotector emergent en l'àmbit de lesió. No obstant això, la majoria de les investigacions se centren en estudiar la resposta primerenca de la forma soluble de Nrg1 després del mal, mediada per l'activació dels receptors ErbB, la qual no recapitula totalment la complexa senyalització de Nrg1. D'aquesta manera, el nostre laboratori ha demostrat prèviament que la senyalització intracel·lular de Nrg1 s'activa en situacions d'hipòxia, promovent la supervivència neuronal després de l'ictus. El principal objectiu d'aquesta tesi és estudiar el paper de la senyalització de Nrg1 en la regeneració i plasticitat cortical després de dany cerebral. Per a això, hem desenvolupat nous models per a 1) oferir una metodologia que permeta estudiar la regeneració axonal in vitro i in vivo i 2) específicament estudiar el paper de la senyalització intracel·lular de *Nrg1 en l'àmbit de mal cortical. Primer, desenvolupem un nou model in vitro de lesió axonal en cultius de neurones corticals, utilitzant tècniques de electroporació per a marcar un nombre limitat de neurones, combinat amb una posterior lesió física basada en una secció mecànica dels axons. En aquest model, també es van realitzar estudis de guany i pèrdua de funció per a comprendre el paper de Nrg1 en el creixement axonal. Aquests resultats van mostrar que Nrg1, i específicament l'activació de la seua via intracel·lular, potència el creixement axonal després de mal. Posteriorment, dissenyem una metodologia nova en ratolins per a estudiar la regeneració cortical, combinant tècniques de traçat de connexions cortico-corticals amb una lesió focal i mecànica en l'escorça primària motora. Es va realitzar una extensa caracterització funcional emprant diverses proves comportamentals específiques per a detectar dèficits motors en lesions unilaterals com l'oferida en aquest model. Gràcies al processament del teixit cerebral en sèries flotants, es van combinar diferents tincions per a realitzar reconstruccions 3D del cervell i, així, oferir un estudi complet incloent mesures volumètriques i una anàlisi de diferents poblacions cel·lulars i estructures subcel·lulars. Com a exemple, es va investigar la correlació entre l'eliminació de xarxes perineuronals i l'activació de cèl·lules microglials en la zona adjacent a la lesió. Aquesta metodologia de lesió cortical in vivo es va utilitzar en innovadors models genètics de ratolí per a entendre el paper de Nrg1 després de mal cortical. Es va eliminar l'expressió del gen de Nrg1 en ratolins joves i madurs prèviament a la lesió, observant que l'absència de Nrg1 promou la resposta neuroinflamatoria i una preservació axonal limitada, el que comporta una menor recuperació motora espontània després de la lesió. Finalment, per a oferir una visió mecanicista del paper de la senyalització intracel·lular de Nrg1, el seu domini intracel·lular es va expressar específicament en neurones corticals, observant que l'activació d'aquesta via de senyalització redueix la resposta inflamatòria després de lesió cortical. En conclusió, aquests resultats assenyalen que la senyalització de Nrg1, i específicament l'activació de la seua via intracel·lular, podria ser una diana molecular prometedora en el context de neuroprotecció, regeneració i recuperació cortical després de dany cerebral. / [EN] Brain damage is the leading cause of disability in adults, particularly in the elderly population. Regardless of the cause, different types of brain injury share similar physiopathological events. Most studies to date have focused on the immediate post-injury response, whereas less is known about cortical regeneration and plasticity after brain injury. Neuregulin 1 (Nrg1) is essential for the development of cortical circuits and has been implicated in several psychiatric disorders, such as schizophrenia. In the last decades, several works proposed Nrg1 signaling as an emergent modulator of neuroprotection upon damage. However, most research has focused on the early response of Nrg1 diffusible isoforms mediated by ErbB receptor activation after injury, which does not fully recapitulate the complexity of Nrg1 signaling. In this context, we have previously shown that Nrg1 intracellular signaling is activated under hypoxic conditions and promotes neuronal survival after cortical stroke. The overall goal of this dissertation is to investigate the role of Nrg1 signaling in cortical regeneration and plasticity after cortical damage. To achieve this goal, we developed novel, refined models to 1) provide new methodological approaches to study axonal regeneration in vitro and in vivo and 2) specifically target Nrg1 signaling and particularly investigate the role of Nrg1 intracellular pathway upon cortical injury. First, we developed a novel in vitro model of axonal injury in cortical neuron cultures. Specifically, we performed sparse labeling of the cultures by electroporation techniques and induced physical injury by mechanical transection of the axons. In this model, we also performed gain- and loss-of-function approaches to investigate the role of Nrg1 in axonal outgrowth. Our results showed that Nrg1, and specifically the activation of its intracellular signaling, potentiates axonal outgrowth upon injury. Second, we developed a novel methodology in mice that combines cortico-cortical projection tracing with focal mechanically controlled cortical damage (CCD) to study cortical regeneration. We performed extensive functional characterization of the model and provided meaningful behavioral tasks to detect motor impairment in unilateral focal injuries. Since tissue processing is performed in serial floating sections, we combined different immunolabeling and 3D brain reconstruction to evaluate stereological measurements and analysis of axonal projections and different cell populations. As a biological result, we showed a correlation between perineuronal nets (PNNs) disruption and microglial activation in the perilesional region. Later, we applied the CCD methodology in novel genetic mouse models to better understand the role of Nrg1 signaling in vivo after cortical injury. We induced acute Nrg1 deletion prior to injury in young and aged mice and observed that Nrg1 deletion promoted neuroinflammatory response and limited axonal preservation and spontaneous motor recovery after cortical injury. Finally, we specifically expressed Nrg1-ICD to provide a mechanistic perspective and observed that activation of this intracellular pathway decreased the neuroinflammatory response. Collectively, our results shed light on Nrg1 signaling, and specifically the activation of its intracellular pathway, as a promising molecular target in neuroprotection, cortical regeneration, and recovery after brain injury. / González Manteiga, A. (2023). Understanding the Role of Nrg1 Signaling Upon Brain Damage: Novel Models of Cortical Regeneration [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/200224