Memoria (licenciado en ciencias jurídicas y sociales) / Este trabajo tiene por objeto determinar el estándar de cuidado a que se encuentran sujetos los medios masivos de comunicación, como antecedente de su responsabilidad por los daños derivados de su actividad periodística en el ejercicio de la libertad de opinión e información. Sostendremos que este es un estándar diferenciado del estándar general del buen padre de familia en materia extracontractual, el que se desprende de nuestro Código Civil como régimen supletorio de la Ley Nº 19.733 “Sobre libertades de opinión e información y ejercicio del Periodismo” (en adelante, “Ley de Prensa”). Según intentaremos demostrar, el estándar debe ser diferenciado porque así se desprende de una correcta hermenéutica legal de diversos tratados internacionales ratificados por Chile, de nuestra Constitución Política de la República y de la Ley de Prensa. En efecto, los dos últimos cuerpos normativos exigen la configuración de un “delito o abuso” como antecedente de toda responsabilidad, lo que constituye un fuerte indicio sobre la técnica legislativa atenuada que nuestro legislador ha empleado en esta materia.

Beta-lapachona ( -lap) es un agente antitumoral que induce apoptosis selectivamente en células tumorales. El mecanismo preciso de citotoxicidad de -lap no es aún completamente comprendido. Aquí reportamos que -lap produce un retraso en la progresión del ciclo celular en la transición G1/S, aumenta la fosforilación de la quinasa de control Rad53p y disminuye la supervivencia celular en la levadura de gemación Saccharomyces cerevisiae. Además, -lap induce la fosforilación de histona H2A en la posición serina 129. Estas respuestas de control de ciclo son reguladas por las quinasas Mec1p y Tel1p. Mec1p se requiere para la fosforilación de Rad53p/histona H2A y supervivencia celular tras tratamiento con -lap en cultivos asincrónicos, pero no para el retraso en la transición G1/S. La mutación tel1 aumenta la sensibilidad a -lap en una cepa defectiva en mec1, y compromete las respuestas de los puntos de control de ciclo. La fosforilación de Rad53p y el retraso en G1/S son completamente dependientes de un complejo Mre11p-Rad50p-Xrs2p (XMR) funcional, y mutantes en el complejo XMR son extremadamente sensibles al tratamiento con -lap. Finalmente, XRS2 y TEL1 trabajan epistáticamente respecto a la sensibilidad a -lap y Xrs2p se fosforila en un modo dependiente de Tel1p tras el tratamiento. El tratamiento con -lap también genera la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS), la cual es bloqueada eficientemente por dicumarol, un inhibidor de NADH deshidrogenasas (NADH-DH). El tratamiento con dicumarol no afecta a la viabilidad ni a las respuestas de control activadas por la droga. Identificamos un mutante, defectivo en la NADH-DH mitocondrial Nde2p, que es resistente a la toxicidad de -lap. -lap induce la producción de ROS en este mutante, sin afectar la viabilidad o la progresión de ciclo. El mutante nde2 presenta un retraso en la entrada en fase S del ciclo celular, e hipersensibilidad a agentes que dañan el ADN. Nuestros datos indican que Nde2p es un determ / Menacho, MA. (2007). Mecanismos moleculares involucrados en la citotoxicidad del agente antitumoral beta-lapachona [Tesis doctoral no publicada]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/1877 / Palancia

Memoria para optar al grado de Licenciado en Ciencias Jurídicas y Sociales / El Daño al Proyecto de Vida es un concepto frecuentemente utilizado por el sistema Interamericano de Derechos Humanos y que ha ido desarrollándose paulatinamente a través de la doctrina. Sin embargo, éste no se encuentra recogido positivamente tanto a nivel internacional como interno, dificultando por ello su aplicación e interpretación. En el presente trabajo se busca unificar la información disponible relacionada a la conceptualización de esta categoría de daño para analizar su posible incidencia en el ordenamiento chileno. Lo anterior se realiza mediante la revisión de dos casos nacionales paradigmáticos: el de la pastora aymara Gabriela Blas, condenada penalmente por el abandono de su hijo, y de la iniciativa impulsada por el Movimiento de Integración y Liberación Homosexual para promover la incorporación del matrimonio igualitario en la legislación chilena. Nace como principal interrogante y desafío de esta investigación analizar el nivel de flexibilidad que permite el concepto de Daño al Proyecto de Vida y, a contrario sensu, delimitar adecuadamente su extensión. La tarea no resulta sencilla. En efecto, se aborda esta labor mediante la aplicación de los requisitos establecidos, fundamentalmente, por la doctrina para la configuración del Daño al Proyecto de Vida a situaciones no enfrentadas por la Corte Interamericana de Derechos Humanos, como es el caso de los derechos colectivos y de la omisión como origen de la transgresión. Estos objetivos implican necesariamente relacionar nuestro ordenamiento interno, tanto en su faceta pública como privada, con el sistema internacional de los derechos humanos para establecer de qué forma podría incluirse y aplicarse a situaciones amparadas por la normativa chilena

[ES] Desde la Universitat Politècnica de València, y en un espacio temporal que abarca de 2015 a 2019, esta investigación en el ámbito de la arteterapia en Valencia se sitúa en un contexto de unidades de daño cerebral y hospitales dirigidos al mismo proceso de rehabilitación de pacientes agudos y crónicos con daño cerebral adquirido por ictus. Con objeto de fomentar las habilidades ejecutivas de estas personas, y reforzar su autoconfianza como individuos, el principal objetivo del estudio expone en qué medida la implementación de programas educativos desde una perspectiva artístico-terapéutica, dedicados a estimular la creatividad de sus participantes, pueden aportar un incremento de conocimientos científicos que enriquezcan su operatividad durante el periodo de rehabilitación y resto de praxis cotidianas. Se pretende contribuir, desde el arte y la educación, en la planificación de procesos artístico-terapéuticos dirigidos a las necesidades de este colectivo, todo ello a partir de un marco conceptual, abierto e interactivo, de carácter sentiente, y basado en la experiencia de incluir la práctica creativa en el contexto clínico del daño cerebral adquirido. La investigación se orienta por un Estudio Controlado Aleatorizado que cuantifica sus resultados y expone las diferencias y las variables obtenidas entre el antes y el después de la inmersión en el campo. / [CA] Des del marc de la Universitat Politècnica de València, i en un espai temporal que abasta de 2015 a 2019, aquesta investigación situada en l'àmbit de l'artteràpia a València s'emmarca en el context d'unitats de dany cerebral i hospitals dirigits al mateix procés de rehabilitació de pacients aguts i crònics amb dany cerebral adquirit per ictus. A fi de fomentar les habilitats executives de estes persones, i reforçar la seua autoconfiança com a individus, el principal objectiu de l'estudi torna exposant en quina mesura, la implementació de programes educatius des d'una perspectiva artístic-terapèutica, dedicats a estimular la creativitat dels seus pacients, poden aportar un increment de coneixements científics que enriquisquen la seua operativitat durant el període de rehabilitació i resta de praxis quotidianes. Es preten contribuir, des de l'art i l'educació, sobre la planificació de processos artístic-terapèutics dirigits a les necessitats d'aquest col·lectiu, tot aixo des d'un marc conceptual, obert i interactiu, de caràcter sentiente, i basat en l'experiència d'incloure la pràctica creativa en el context clínic del dany cerebral adquirit. L'estudi s'acompanya per un Estudi Controlat Aleatorizat que quantifica els seus resultats i exposa les diferències i les variables obtingudes entre l'abans i el després de la immersió en el camp. / [EN] Within the framework of the Universitat Politècnica de València and in a four-year time span, ranging from 2015 to 2019, this research on art-therapy in Valencia was done in specialized brain injury units, which were dedicated to rehabilitation of acute and chronic patients with stroke. In order to promote and strengthen their executive skills and self-confidence as individuals, the main objective of the study investigated to which extent the implementation of educative programs from an artistic- therapeutic perspective, dedicated to stimulate the creativity of their participants, can provide an increase in their functionality during the rehabilitation period and other daily practices. Within a conceptual, open and interactive framework, of a felt nature derived from the inclusion of a creative practice in the clinical context of acquired brain injury, this the research aimed to contribute, from art and education, to the planning of artistic-therapeutic processes oriented to the needs of this population. The methodology of the research involves a Randomized Controlled Trial Study that quantified the effect of the intervention and showed the differences in clinical variables assessed before and after the participation in the study. / Zurru Fernández, R. (2020). Estrategias creativas desde el Arte y la Educación para la neurorrehabilitación del Ictus y la máxima funcionalidad del individuo en su medio. Un Estudio Controlado Aleatorizado en adultos con Daño Cerebral Adquirido [Tesis doctoral no publicada]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/153794 / TESIS

La responsabilidad civil es entendida como una fórmula dirigida al resarcimiento del daño irrogado por el actuar antijurídico de una persona. No obstante, el rol de esta institución parece entrar en cuestión cuando la misma tiene su tratamiento por parte de las entidades encargadas de establecer su determinación en sede penal, a partir de la interpretación que se tiene de ella, en base al Código Penal de 1991: No solo a satisfacer el resarcimiento del daño; sino, también, como una fórmula para sancionar y prevenir delitos de especial consideración social, a manera de una figura afín a ordenamientos de orden anglosajón: Los punitive damages . Existe una necesidad de establecer las causas de este tratamiento para determinar la responsabilidad civil en sede penal; puesto que, a partir de ello: Se podrá establecer las principales causas que han permitido la aplicación inconsciente de los punitive damages, en el ordenamiento jurídico peruano; y, si la aplicación de esta figura resulta una opción válida o una posibilidad de respuesta para la comisión de delitos de especial relevancia social. Es necesario indicar que, para el presente trabajo, el tipo de investigación realizado resultó principalmente de orden teórico, siendo que, no solo se hizo la posición de la doctrina y de los pronunciamientos de las autoridades encargadas de la determinación de la reparación civil, en sede penal; sino, también, sobre el entendimiento de los punitive damages por parte de la doctrina y experiencia extranjera.

[ES] La resistencia a la insulina se define como un aumento en la cantidad de insulina necesaria para conseguir la homeostasis de glucosa. Una de las complicaciones más comunes de la resistencia a la insulina es el defecto en la reparación de herida. El sustrato 2 del receptor de la insulina (IRS2) es un mediador clave para la señalización de insulina en hígado que actúa de puente entre los receptores de la insulina y del factor de crecimiento insulínico (IGF-1) y sus cascadas de señalización. Tanto la resistencia a la insulina como cambios en los niveles de expresión de IRS2 han sido asociados con el desarrollo y la progresión de enfermedades hepáticas graves. El daño hepático crónico generado por algunos factores derivados de la resistencia a la insulina ha sido establecido como determinante en la patofisiología de las enfermedades hepáticas. Sin embargo, sigue siendo una incógnita cómo el daño hepático generado por la resistencia a la insulina escapa de la extraordinaria capacidad de regeneración del hígado. Durante el daño hepático crónico, la reparación epitelial está mediada por las células progenitoras hepáticas (CPH) que se expanden y diferencian hasta hepatocitos o células biliares rodeadas de un nicho estromal formado por un conjunto de células estrelladas hepáticas (CEH), células inflamatorias, componentes de la matriz extracelular (ECM) y factores de crecimiento. El factor de crecimiento de fibroblastos 7 (FGF7), expresado por las CEH, resulta crítico para la respuesta de las CPH y para la regeneración hepática. Durante el daño hepático crónico las CEH se activan transdiferenciandose desde células quiescentes a células fibrogénicas (CEHa) denominadas miofibroblastos que depositan ECM para reemplazar el tejido dañado. Para alcanzar una correcta regeneración hepática se requiere la resolución de la activación ("reversión fibrogénica") de las CEH. Empleando el modelo de ratón Irs2-/- durante el daño hepático crónico con la dieta DDC 0.1% y los modelos in vitro humanos de CPH (HepaRG) y de CEH (CEH primarias y la línea celular LX-2), los resultados de este trabajo demuestran que la señalización de insulina-IRS2 es necesaria para la epitelización dirigida por la comunicación paracrina a través de FGF7 en el nicho de CPH. Por un lado, IRS2 es necesario en la población de CEH para permitir su supervivencia durante la reversión fibrogénica, un proceso que según nuestros resultados induce un aumento en la expresión de FGF7. Nuestros datos descubren un potencial mecanismo de regulación mediante el que IRS2 induce la expresión de FGF7 en CEH a través de la remodelación en la ECM mediada por NRF2 y el integrante de la ECM SERPINE1 durante las etapas tempranas de la reversión fibrogénica. El eje NRF2-SERPINE1 ha sido descrito anteriormente en fibroblastos de piel como esencial para la reepitelización de herida. NRF2 es el principal factor de transcripción de respuesta frente al estrés oxidativo (ruta canónica). En hepatocitos, la activación de NRF2 también puede inducirse a través de una ruta no canónica mediada por la proteína cargo de la autofagia P62. A pesar de que nuestros datos descubren a P62 como capaz de inducir la actividad de NRF2 en CPH, también demuestran que IRS2 activa a NRF2 en CPH y en CEH de manera independiente a la ruta no canónica mediada por P62. Por otro lado, demostramos que la señalización de insulina-IRS2, por promover la producción de FGF7, permite un novedoso bucle de inducción positiva mediante el que la respuesta a FGF7 en CPH promueve la expresión de su receptor, FGFR2b, favoreciendo su propia sensibilidad y sosteniendo la reparación epitelial. Futuras estrategias para potenciar en hígado la actividad de NRF2 y la señalización de FGF7 podrían servir para mejorar el pronóstico de los pacientes con resistencia a la insulina, diabetes o enfermedad metabólica por promover la reparación epitelial en hígado y reducir su riesgo de desarrollar patologías hepáticas graves con elevada tasa de mortalidad. / [CAT] La resistència a la insulina es defineix com un augment en la quantitat d'insulina necessària per a aconseguir l'homeòstasi de glucosa. Una de les complicacions més freqüents de la resistència a la insulina és el defecte en la reparació de ferida. El substrat 2 del receptor de la insulina (IRS2) és un mediador clau per a la senyalització d'insulina en fetge que actua de pont entre els receptors de la insulina i del factor de creixement insulínic (IGF-1) i les seues cascades de senyalització. Tant la resistència a la insulina com els canvis en els nivells d'expressió d'IRS2 han sigut associats amb el desenvolupament i la progressió de malalties hepàtiques greus. El mal hepàtic crònic generat per alguns factors derivats de la resistència a la insulina s'ha establert com a determinant en la patofisiologia de les malalties hepàtiques. No obstant això, els motius pels quals el mal hepàtic generat per la resistència a la insulina escapa a l'extraordinària capacitat de regeneració del fetge són encara una incògnita. Durant el mal crònic, la reparació epitelial està mediada per les cèl·lules progenitores hepàtiques (CPH) que s'expandeixen i diferencien fins a hepatòcits o cèl·lules biliars envoltades d'un nínxol estromal format per un conjunt de cèl·lules estavellades hepàtiques (CEH), cèl·lules inflamatòries, components de la matriu extracelul·lar (ECM) i factors de creixement. El factor de creixement de fibroblasts 7 (FGF7), expressat en fetge per les CEH, resulta crític per a la resposta de les CPH i per a la regeneració hepàtica. Durant el mal hepàtic crònic les CEH s'activen transdiferenciant-se des de cèl·lules quiescents a cèl·lules fibrogèniques denominades miofibroblasts (CEH activades) que depositen ECM per a reemplaçar el teixit danyat. Per a aconseguir una correcta regeneració hepàtica es requereix la resolució de l'activació ("reversió fibrogènica") de les CEH. A partir de l'ús del model de ratolí Irs2-/- durant el mal hepàtic crònic amb la dieta DDC 0.1% i dels models in vitro humans de CPH (HepaRG) i de CEH (CEH primàries i la línia cel·lular LX-2), els resultats d'aquest treball demostren que la senyalització d'insulina-IRS2 és necessària per a l'epitelització dirigida per la comunicació paracrina mitjançant FGF7 en el nínxol de CPH. D'una banda, IRS2 és necessari en la població de CEH per a permetre la seua supervivència durant la reversió fibrogènica, que comporta un augment en l'expressió de FGF7. Les nostres dades descobreixen un potencial mecanisme de regulació mitjançant el qual IRS2 indueix l'expressió de FGF7 en CEH a través de la remodelació en la ECM mediada per NRF2 i per l'integrant de la ECM SERPINE1, que ocorre en les etapes primerenques de la reversió fibrogènica. L'eix NRF2-SERPINE1 ha sigut identificat anteriorment en fibroblasts de pell com a essencial per a la reparació de ferida. NRF2 és el principal factor de transcripció de resposta davant de l'estrés oxidatiu (ruta canònica). En hepatòcits, l'activació de NRF2 també pot induir-se a través d'una ruta no canònica mediada per la proteïna de càrrega de l'autofàgia P62. A pesar que les nostres dades indiquen que P62 és capaç d'induir l'activitat de NRF2 en CPH, també demostren que IRS2 activa NRF2 en CPH i CEH de manera independent a la ruta no canònica mediada per P62. D'altra banda, demostrem que la senyalització d'insulina-IRS2, per promoure la producció de FGF7, permet un nou bucle d'inducció positiva mitjançant el qual la resposta a FGF7 en CPH promou l'expressió del seu receptor, FGFR2b, afavorint la seua pròpia sensibilitat i sostenint la reparació epitelial. Futures estratègies per a potenciar en fetge l'activitat de NRF2 i la senyalització de FGF7 podrien servir per a millorar el pronòstic dels pacients amb resistència a la insulina, diabetis o malaltia metabòlica, per promoure la reparació epitelial en fetge i reduir, per tant, el seu risc de desenvolupar patologies hepàtiques greus amb elevada taxa de mortalitat. / [EN] Insulin resistance is defined as an increase in the amount of insulin that is necessary to achieve glucose homeostasis. One of the most prevalent complications of insulin resistance is the wound healing defect. Insulin receptor factor 2 (IRS2) is a key mediator of the insulin signaling in liver, which acts as a bridge between insulin and insulin growth factor 1 (IGF-1) receptors and its downstream molecular pathways. Both, insulin resistance and changes in the expression levels of IRS2, have been associated with the development and progression of severe liver diseases. Chronic liver injury produced by insulin resistance has been stablished as crucial in the pathophysiology of liver disease. However, it remains unknown how the chronic liver injury produced by insulin resistance escapes from the extraordinary ability of the liver to regenerate. During chronic liver injury, epithelial repair is mediated by liver progenitor cells (LPC), that expand and differentiate into hepatocytes and cholangiocytes surrounded by a stromal niche that consist of hepatic stellate cells (HSC), inflammatory cells, extracellular matrix (ECM) components and growth factors. Fibroblast growth factor 7 (FGF7), expressed by HSC, is critic for LPC response and liver regeneration. During chronic liver injury, HSC transdifferentiate from quiescent to active fibrogenic HSC (aHSC) called myofibroblast. aHSC deposit ECM to replace damaged tissue. A successful regeneration requires the resolution of the HSC activation, i.e., the "fibrogenic reversion" of HSC. Using the Irs2-/- mice model during chronic liver damage induced by 0.1% DDC diet and the human in vitro models of LPC (HepaRG) and HSC (primary HSC and the cell line LX-2), our results reveal a new role of insulin-IRS2 in the modulation of the paracrine FGF7 crosstalk in the LPC niche that drives LPC epithelization. On the one hand, IRS2 is necessary in HSC to allow survival during fibrogenic reversion, a process that according to our data induces an increase in FGF7 expression. Our results reveal a potential mechanism by which IRS2 promotes FGF7 expression in HSC through an ECM remodeling process that is mediated by NRF2 and the ECM constituent SERPINE1 during the early stages of fibrogenic reversion. NRF2-SERPINE1-mediated ECM remodeling has been previously identified in skin fibroblast as essential to promote re-epithelialization of wounds. NRF2 is a transcription factor that is activated in response to oxidative stress (canonical pathway). NRF2 activation in hepatocytes can be also induced by a non-canonical pathway mediated by the autophagy cargo protein P62. Although our data discovers a new ability of P62 to induce NRF2 activity in LPC, we also demonstrate that IRS2 activates NRF2 in LPC and HSC in a P62-independent manner. On the other hand, we demonstrate that insulin-IRS2 signaling, by promoting FGF7 production, enables a novel positive induction loop whereby FGF7 response in LPC promotes the expression of its receptor, FGFR2b, favoring its own sensitivity and sustaining epithelial repair. Future strategies to enhance NRF2 activity or FGF7 signaling in liver might be useful to improve the prognosis of insulin resistance, diabetic, and metabolic disease patients because of its uncovered ability to promote epithelial repair, thus, preventing the development of severe liver pathologies with high mortality risk. / Arámbul Anthony, MJ. (2022). Papel de IRS2 en la regulación de la comunicación a través de FGFs en el nicho de células progenitoras hepáticas [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/188913

El sistema TK/GCV es, problamente, la estrategia suicida mejor caracterizada hasta el momento. No obstante, se desconocen muchos aspectos relacionados con su mecanismo de acción. Con el objetivo de indentificar condicionantes de la respuesta TK/GCV, realizamos un estudio comparativo de la expresión de genes y de las vías de señalización que se activan en células sensibles y en células resistentes al tratamiento. Así, pudimos asociar la actividad de la quinasa Chk1, y la expresión de genes involucrados en el control del ciclo celular, con una mayor respuesta al sistema suicida. Así mismo, determinamos que la combinación de TK/GCV con el inhibidor de Chk1 UCN-01 produce un efecto antagónico en las células sensibles a TK/GCV. Por otro lado, la terapia combinada capaz de lisar las células e inducir muerte celular por fosforilación de GCV, en un único agente (ICOVIR11), resultó en una potenciación de sus efectos citotóxicos, permitiendo la compensación de la pérdida de potencia secundaria al uso de un promotor selectivo de tumor. Más aún, la expresión de TK como gen tardío de ICOVIR11,permitió la monitorización in vivo y de manera no invasiva, de la actividad TK y la replicación viral. / Although extensively characterized, the paradigmatic suicide system TK/GCV conceals the details of its ultimate mechanism of action. In order to shed some light on this issue, we conducted a series of experiments with resistant and sensitive cell lines, allowing us to identify cell cyclerelated genes that are deregulated in cells with induced resistance to TK/GCV. In addition, the association of Chk1 activation with a greater sensitivity to TK/GCV, pointed out the relevance of the cell cycle status at the moment of receiving the treatment, and its control in response to genotoxic insults. Treatment with a Chk1 inhibitor induced, in sensitive cells, an antagonistic effect on TK/GCV cytotoxicity. On the other hand, single-agent combination therapy of TK/GCV with adenoviral lysis resulted in enhanced cytotoxicity. In this setting the expression of TK as a late gene in an oncolytic adenovirus minimized the loss of potency associated to the conditioning of viral replication. On top of that, TK expression allowed for in vivo, real time, non-invasive monitoring of viral replication in mice, and was used to analyze the effects of treatment schedule on treatment outcome.

La Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC), presenta signos y síntomas sistémicos que se han venido explorando desde hace algún tiempo. La presente Tesis Doctoral estudia la disfunción que presentan los músculos respiratorios y periféricos, específicamente el cuádriceps de los pacientes con EPOC. Esta disfunción muscular afecta las actividades de la vida diaria, la tolerancia al ejercicio, limita la calidad de vida y disminuye la expectativa de vida de estos pacientes. Una de las posibles causas de disfunción muscular en los pacientes con EPOC puede ser la pérdida de masa muscular; por eso nos dedicamos a evaluar, los datos antropométricos de los pacientes con EPOC que asistieron durante 2 años a nuestro Laboratorio de Función Respiratoria del Hospital del Mar de Barcelona. La prevalencia de bajo peso en pacientes con EPOC en un hospital con predominante población mediterránea con, índice de masa corporal (IMC) por debajo de 20 Kg/m2, fue de tan sólo 6,6%, cifra que se reducía al 3,1% si el dintel escogido era de 18 Kg/m2. Estas cifras van claramente en oposición a la prevalencia referida en el mundo anglosajón y del norte-centro europeo, que muestra una prevalencia de bajo peso en pacientes con EPOC que oscila entre el 25 y el 35%. Teniendo en cuentas estos datos de baja prevalencia de bajo peso en nuestros pacientes con EPOC, no se explica la alta prevalencia de disfunción muscular en ellos. Por ello evaluamos variables de función muscular en pacientes con EPOC grave, específicamente del músculo cuádriceps y encontramos que los pacientes con EPOC tenían una disminución tanto de la fuerza muscular (43%), como de la resistencia muscular (77%), al compararlos con controles del mismo grupo etáreo.Tratando de profundizar en la causa de la disfunción muscular periférica en los pacientes con EPOC, hicimos a continuación otro estudio donde evaluamos el daño sarcoplásmico y sarcomérico mediante inmunohistoquímica y microscopía electrónica. Este trabajo demostró por primera vez que los pacientes con EPOC presentan mayor daño a nivel del músculo cuádriceps que los controles sanos.Debido a que en la EPOC los músculos periféricos, específicamente los de las extremidades inferiores, pudieran estar afectados por el sedentarismo, decidimos estudiar otras causas de disfunción muscular en un grupo de músculos en que este factor se hallara ausente, como son los músculos respiratorios. Estos mantienen su nivel de actividad normal o incluso aumentada. Para ello tomamos un músculo como el intercostal externo, que es fácilmente accesible a la biopsia, siguiendo un modelo mínimamente invasivo descrito por nuestro grupo. Como en trabajos precedentes ya habíamos valorado el daño sarcomérico, el estrés oxidativo o la actividad enzimática, en esta ocasión el trabajo se centró en la evaluación de la actividad inflamatoria. En él se ha demostrado que las citocinas proinflamatorias TNF-α e IL-6 se encuentran aumentadas en los músculos intercostales externos de los pacientes con EPOC al compararlo con los controles sanos. / Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD), shows systemic sign and symptoms that have been studied for some time. The present Doctoral Thesis studies the dysfunction shown by the respiratory and peripheral muscles, specifically the quadriceps muscle of patients with COPD. This muscle dysfunction affects the activities of daily living, tolerance to exercise, limits quality of life and diminishes life expectancy of these patients. One of the possible causes of muscle dysfunction in the patients with COPD could be the loss of muscle mass; for that reason we evaluated, the anthropometrics data of the patients with COPD that attended during 2 years our Respiratory Function Laboratory, Hospital del Mar of Barcelona. The prevalence of low weight in patients with COPD in a hospital with a predominantly Mediterranean population with an Body Mass Index (BMI) below 20 Kg/m2, was only 6.6%, a figure that was reduced to 3.1% if the chosen threshold was 18 Kg/m2. These numbers starkly contrast to the prevalence in Northern Europe, with a low weight in patients with COPD raging from 25 to 35%. Considering these data of low prevalence of low weight in our patients with COPD, the high prevalence of muscle dysfunction is not explained. We evaluated variables of muscle function in patients with severe COPD, specifically the quadriceps muscle and we found that the patients with COPD had a decreased muscle strength (43%), and muscle endurance (77%), when comparing with healthy age matched. To study the cause of the peripheral muscle dysfunction in patients with COPD, we began another study where we assessed sarcoplasmic and sarcomeric damage by immunohystochemical methods and electronic microscopy. This work demonstrated for the first time that patients with COPD show greater muscle injury at the quadriceps muscle level that healthy age matched controls.Because in COPD, peripheral muscles, specifically those of the lower limbs, could be affected by sedentarism, we decided to study other causes of muscle dysfunction in a muscle group in which this factor was absent, as they are the respiratory muscles. These maintain their level of normal activity or activity is even increased. For this we chose a respiratory muscle like the external intercostal muscle, that is easily accessible by biopsy, following a minumum invasive model described by our group. As in preceding works of our group we evaluated the sarcomeric damage, oxidative stress or the enzymatic activity, the present work was focused in the inflammatory activity evaluation. We demonstrated that proinflammatory cytokines such as TNF-α and IL-6 are increased in the external intercostal muscles of patients with COPD when comparing with healthy age matched controls.

En el trabajo se definen modelos constitutivos que permiten reproducir el proceso de fallo de estructuras de materiales compuestos en distintas escalas bajo cargas estáticas. Se define un modelo constitutivo para determinar la respuesta de estructuras de materiales compuestos mediante la teoría de laminados. El modelo es validado mediante un programa de ensayos experimentales con probetas con un agujero central geométricamente similares. Se muestra la capacidad del modelo de detectar el efecto tamaño.Se define un modelo constitutivo para materiales transversalmente isótropos bajo estados tridimensionales de tensión. El modelo se valida analizando numéricamente el proceso de agrietamiento de la matriz. Finalmente se desarrolla un modelo analítico para determinar el agrietamiento de la matriz y la delaminación entre las capas. / In this contribution a set of constitutive models are defined to reproduce the damage processes that takes place in laminated composites until failure at different scales under static loads.A damage model is defined to determine the structural response of composite structures by means of laminated theory. The validation of this model is done by comparing the numerical results with an experimental program on open hole test specimens. The ability of the model to reproduce the size effect in laminated composite is demostrated.A damage model for a transversely isotropic material under tridimentional stress states is defined. It is numerically validated analysing the process of matrix cracking in multidirectional composites.Finally an analytical model is defined that describes the onset and evolution of matrix cracking and delamination .

Tesis por compendio / [ES] En las últimas dos décadas, la producción de caqui en España ha aumentado exponencialmente y la superficie de cultivo se ha multiplicado casi por ocho. En la actualidad, la producción de caqui está centralizada en el cultivar 'Rojo Brillante', que es mundialmente apreciado. Sin embargo, esta centralización supone una importante limitación comercial. En la presente Tesis se abordan dos objetivos principales: 1) Optimización de la tecnología pre y postcosecha con el fin de garantizar la calidad del caqui 'Rojo Brillante' durante la frigoconservación y el transporte a mercados internacionales. 2) Evaluación del comportamiento bajo condiciones mediterráneas de variedades introducidas de otras regiones productoras con el fin de ampliar el rango varietal de caqui. El primer objetivo de esta Tesis se logró a través de los estudios presentados en los Capítulos I al V. El segundo objetivo se abordó en los Capítulos VI y VII. En el Capítulo I se esclarecieron las causas del pardeamiento interno del fruto en los envíos a los mercados internacionales. La temperatura a la que se expone la fruta inmediatamente tras la aplicación del tratamiento de desastringencia con altas concentraciones de CO2 se identificó como el principal factor implicado en esta alteración. Los resultados obtenidos mostraron que esta alteración se puede evitar mediante la implementación de un período de atemperado de 24 h después del tratamiento con CO2, antes de conservar las frutas a bajas temperaturas. En el Capítulo II se evaluó la eficacia de un tratamiento de desastringencia recientemente patentado basado en la aplicación de una nueva cera que contiene etanol en su formulación. Los resultados mostraron que esta cera podría ser una alternativa al tratamiento convencional de desastringencia con altas concentraciones de CO2 cuando la fruta se envía a mercados lejanos a bajas temperaturas. La aplicación de la nueva cera antes de conservación en frío provocó la pérdida de astringencia de la fruta tras 30 días a 0 °C, preservando la firmeza y la calidad interna. Los resultados del Capítulo III demostraron que la realización de dos aplicaciones de ácido giberélico (AG) en precosecha permite retrasar el proceso de maduración de la fruta en el árbol con respecto a una sola aplicación. La combinación de AG en precosecha y 1-metilciclopropeno (1-MCP) en postcosecha resultó en una mayor calidad del fruto durante la frigoconservación en comparación con la aplicación únicamente de 1-MCP. Además, la fruta tratada con múltiples aplicaciones de AG mostró una firmeza ligeramente mayor tras de conservación a baja temperatura. En el Capítulo IV se demostró que, paralelamente al retraso de la maduración, el tratamiento con AG también retrasa la senescencia del cáliz, incrementando la calidad externa del fruto. La senescencia del cáliz durante la maduración del fruto se relacionó con una disminución de los parámetros de fluorescencia de clorofila (Fo, Fm y Fv/Fm). En el Capítulo V se estudiaron las condiciones óptimas de almacenamiento del caqui producido bajo cultivo ecológico. Según los resultados, no se deben almacenar los frutos cosechados con firmeza inferior a 30 N. La calidad del fruto durante la conservación dependió de las condiciones de almacenamiento, momento de aplicación del tratamiento de deastringencia y estado de madurez inicial. Por último, en los Capítulos VI y VII se abordó la evaluación bajo condiciones mediterráneas de 14 variedades de caquis no-astringentes procedentes de otros países. Se identificaron las variedades tempranas y tardías que pueden ser potencialmente interesantes para ampliar el período de cosecha en nuestra región. Los estudios postcosecha mostraron que todas las variedades estudiadas presentan una buena aptitud para ser comercializadas en los mercados nacionales y europeos. Sin embargo, la sensibilidad a los daños por frío que presentaron algunas de las variedades estudiadas podría limitar su comercialización a países de ultramar. Además, se observó que la respuesta al tratamiento con 1-MCP, para el control de los daños por frío, dependió en gran medida de la variedad. / [CA] En les últimes dues dècades, la producció de caqui a Espanya ha augmentat exponencialment i la superfície de cultiu s'ha multiplicat quasi per huit vegades. En l'actualitat, la producció de caqui està centralitzada en el la cultivar 'Rojo Brillante', que és mundialment apreciat. Malgrat això, aquesta centralització suposa d'una banda una important limitació comercial, ja que la producció es concentra en un període de collita relativament curt i, d'altra banda implica un alt risc fitosanitari. En la present Tesi s'aborden dos objectius principals: 1) Optimització de la tecnologia pre i postcollita amb la finalitat de garantir la qualitat del caqui 'Rojo brillante' durant la frigoconservació i el transport a mercats internacionals. 2) Avaluació del comportament de varietats introduïdes d'altres regions productores sota condicions mediterrànies amb la finalitat d'ampliar el rang varietal de caqui. En el Capítol I es van esclarir les causes de l l'enfosquiment intern. La temperatura a la qual s'exposa la fruita immediatament després de l'aplicació del tractament de desastringència amb altes concentracions de CO¿ es va identificar com el principal factor implicat en aquesta alteració. Els resultats obtinguts van mostrar que aquesta alteració es pot evitar mitjançant la implementació d'un període de temperat de 24 h després del tractament amb CO¿, abans de transferir la fruita a baixes temperatures. En el Capítol II es va avaluar l'eficàcia d'un tractament de desastringència recentment patentat basat en l'aplicació d'una nova cera que conté etanol en la seua formulació en caquis 'Rojo Brillante' i 'Triumph'. Els resultats van mostrar que aquesta cera podria ser una alternativa al tractament convencional de desastringència amb altes concentracions de CO¿ quan la fruita s'envia a mercats llunyans a baixes temperatures. L'aplicació de la nova cera abans de conservació en fred va provocar la pèrdua d'astringència de la fruita després de 30 dies a 0 °C, preservant la fermesa i la qualitat interna. Els resultats del Capítol III van demostrar que l'aplicació de dos tractaments d'àcid giberèlic (AG) en precollita permet retardar el procés de maduració de la fruita en l'arbre respecte a una sola aplicació. La combinació de AG en precollita i 1-metilciclopropeno (1-MCP) en postcollita va incrementar la qualitat del fruit durant la frigoconservació en comparació amb l'aplicació únicament de 1-MCP. A més, la fruita tractada amb múltiples aplicacions de AG va mostrar una fermesa lleugerament major després de conservació a baixa temperatura; no obstant això, una sola aplicació de AG també va ser eficaç per a previndre la manifestació de danys per fred en la fruita. En el Capítol IV es va demostrar que, paral·lelament al retard de la maduració, el tractament amb AG també retarda la senescència del calze, incrementant la qualitat externa del fruit. La senescència del calze durant la maduració del fruit es va relacionar amb una disminució dels paràmetres de fluorescència de clorofil·la (Fo, Fm i Fv/Fm). En el Capítol V es van estudiar les condicions òptimes d'emmagatzematge del caqui produït baix cultiu ecològic. D'acord amb els resultats obtinguts, no s'han d'emmagatzemar els fruits collits amb fermesa inferior a 30 N. La conservació del fruit va dependre de les condicions d'emmagatzematge, moment d'aplicació del tractament de desastringència i estat de maduresa de la fruita. Finalment, en els Capítols VI i VII es va abordar l'avaluació de 14 varietats de caquis no-astringents. Es van identificar les varietats primerenques i tardanes que poden ser potencialment interessants per a ampliar el període de collita. D'altra banda, els estudis postcollita van mostrar que totes les varietats estudiades presenten una bona aptitud per a ser comercialitzades en els mercats nacionals i europeus. No obstant això, la sensibilitat als danys per fred que van presentar algunes de les varietats estudiades podria limitar la seua comercialització a països d'ultramar. A més, es va observar que la resposta al tractament amb 1-MCP, per al control dels danys per fred, va dependre en gran manera de la varietat. / [EN] In the last two decades, persimmon production in Spain has increased exponentially and the cultivation area has expanded almost eight-fold. The current production of persimmon is focused on the cultivar 'Rojo Brillante', which is appreciated worldwide due to the high quality of the fruit. Nevertheless, centralized production of this single cultivar implies a major commercial limitation as its high volume of production is concentrated in a relative short harvesting period. Furthermore, it also implies a high phytosanitary risk. In this context, this Thesis addresses two main objectives: 1) Optimization of pre- and postharvest technology in order to guarantee the quality of 'Rojo Brillante' persimmon after cold storage and transportation to overseas markets. 2) Evaluation of the behavior of foreign varieties of persimmon under Mediterranean conditions in order to extend the varietal range. The first objective of this Thesis was tackled through the studies presented in Chapters I to V. The second objective was covered in Chapters VI and VII. Chapter I dealt with the causes of internal browning disorder manifested after cold shipment of 'Rojo Brillante' persimmons to overseas markets. The temperature to which fruit is exposed immediately after CO2 deastringency treatment was identified as the main factor involved in this alteration. Our results showed that this disorder can be avoided by implementing an attemperation period of 24 h after the CO2 treatment, before transferring fruit to cold storage. In Chapter II, the effectiveness of a recently patented deastringency treatment based on applying a new wax containing ethanol was assayed in 'Rojo Brillante' and 'Triumph' persimmons. The use of this new ethanol-based wax could be a potential alternative to the conventional CO2 deastringency treatment when the fruit are sent to distant overseas markets at low temperatures. Application of the new wax before cold storage led to loss of fruit astringency after 30 days at 0 °C while preserving fruit firmness and internal quality. The results of Chapter III demonstrated that two applications of gibberellic acid (GA) made it possible to delay the fruit maturity process on the tree more than with just a single application. The combination of GA and 1-methylciclopropene (1-MCP) preserved the fruit quality better than with the application of 1-MCP alone during cold storage. Moreover, the fruit treated by multiple GA applications showed a slightly higher firmness after cold storage. However, a single GA application was also effective in preventing the manifestation of chilling injury (CI) in fruit. Chapter IV demonstrated that in parallel to delaying maturity, the GA treatment also delayed calyx senescence, which meant that the fruit preserved a good appearance. The calyx lobe senescence during fruit ripening was linked to a decrease in all Chlorophyll Fluorescence Imaging (CFI) parameters (Fo, Fm, and Fv/Fm). Chapter V addressed the optimization of storage conditions for organic persimmons. According to our results, fruit harvested with a firmness lower than 30 N must not be stored. Fruit harvested with a higher level of firmness could be stored for up to three weeks depending on the storage conditions, the moment of application of the CO2 deastringency treatment, and the stage of fruit maturity. The longest storage period (3 weeks) was achieved when fruit were harvested with a firmness of around 45 N, submitted to CO2 treatment and then stored at 15 °C. Finally, 14 foreign varieties grown under Mediterranean conditions were evaluated to identify early- and late-season varieties with potential to extend the harvesting period. This is presented in Chapters VI and VII. In general, all the evaluated varieties fulfilled the quality criteria to be commercialized in domestic and European markets. However, sensitivity to CI was variety dependent and response to 1-MCP treatment was also observed to depend on the variety. / This study has been supported by the Instituto Nacional de Tecnología Agraria y Alimentaria de España (INIA) and Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER) through the projects RTA 2013-00043-C02-01 and RTA2017-00045-C02-01. In addition, it has been supported by the Valencian Institute for Agricultural Research (Project N° 51910). This study has also been founded by the Consellería de Educación, Investigación, Cultura y Deporte de la Comunidad Valenciana (project GV/2016/183). Ayoub Fathi Najafabadi thanks the INIA for grant FPI-INIA #43 (CPD2015-0151). The authors thank Fomesa Fruitech S.L.U. and Natural Hand S. L. for their technical support, Cooperativa Agrícola Ntra Sra de Loreto for its technical support and for making the plots and fruit used in this study available and Plant Production Department (Instituto Valenciano de Investigaciones Agrarias) for providing the fruit weight data and the photographs of the different varieties. / Fathi Najafabadi, A. (2021). Optimization of postharvest Technology for "Rojo brillante" Persimmon and Introduction of New Varieties in the Mediterranean Area [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/171252 / TESIS / Compendio