Cette thèse est composée de deux parties. Dans la première partie, nous proposons une théorie pour l'interaction entre l'apprentissage par renforcement et les processus de régulation homéostatique. En fait, la régulation efficace de l'homéostasie interne et la défendre contre les perturbations a besoin des stratégies comportementales complexes pour obtenir des ressources physiologiquement épuisés. À cet égard, il est essentiel que les processus cérébraux de régulation homéostatique et les processus d'apprentissage associatifs travaillent de concert. Nous proposons une théorie computationnelle normative pour régulation homéostatique par l'apprentissage associatif, où la stabilité physiologique et l'acquisition de récompense s'avèrent les mêmes objectifs, réalisables simultanément. En théorie, le cadre résout la question de longue date de la façon dont le comportement manifeste est modulée par l'état interne, et comment les animaux apprennent à agir de manière prédictive pour empêcher des défis homéostasie potentiels (répondre par anticipation). Il fournit en outre une explication normative pour choix intertemporel, aversion au risque, la concurrence entre les systèmes de motivation, et le manque de motivation pour l'injection intraveineuse de produits alimentaires. Neurobiologiquement, la théorie suggère une explication pour le rôle de l'interaction par orexine entre les circuits hypothalamiques et les noyaux dopaminergiques du mésencéphale, comme une interface entre les états internes et les comportements motivés. Dans la deuxième partie de la thèse, nous utilisons le modèle présenté dans la première partie, comme base du développement d'une théorie de la dépendance à la cocaïne. Nous soutenons que la dépendance à la cocaïne provient du système de régulation homéostatique être détourné par les effets pharmacologiques de la cocaïne sur le cerveau. Nous démontrons que le modèle réussit à expliquer une variété des aspects comportementaux et neurobiologiques de la dépendance à la cocaïne , à savoir la grandissant de l’administration de cocaine sous les conditions de long accès a cocaïne, fonction dose-réponse pour la cocaïne , rechute à l'addiction à la cocaïne provoquée par amorçage, et l'interaction entre la disponibilité du récepteur de la dopamine D2 et dépendance à la cocaïne. / This thesis is composed of two parts. In the first part, we propose a theory for interaction between reinforcement learning and homeostatic regulation processes. In fact, efficient regulation of internal homeostasis and defending it against perturbations requires complex behavioral strategies to obtain physiologically-depleted resources. In this respect, it is essential that brains homeostatic regulation and associative learning processes work in concert. We propose a normative computational theory for homeostatically-regulated reinforcement learning (HRL), where physiological stability and reward acquisition prove to be identical objectives achievable simultaneously. Theoretically, the framework resolves the long-standing question of how overt behavior is modulated by internal state, and how animals learn to predictively act to preclude prospective homeostatic challenges (anticipatory responding). It further provides a normative explanation for temporal discounting of reward, and accounts for risk-aversive behavior, competition between motivational systems, taste-induced overeating, and lack of motivation for intravenous injection of food. Neurobiologically, the theory suggests a computational explanation for the role of orexin-based interaction between the hypothalamic circuitry and the midbrain dopaminergic nuclei, as an interface between internal states and motivated behaviors. In the second part of the thesis, we use the HRL model presented in the first part, as the cornerstone for developing an Allostatic Reinforcement Learning (ARL) theory of cocaine addiction. We argue that cocaine addiction arises from the HRL system being hijacked by the pharmacological effects of cocaine on the brain. We demonstrate that the model can successfully capture a wide range of behavioral and neurobiological aspects of cocaine addiction, namely escalation of cocaine self-administration under long- but not short-access conditions, U-shaped dose-response function for cocaine, priming-induced reinstatement of cocaine seeking, and interaction between dopamine D2 receptor availability and cocaine seeking.

The clinical introduction of proton therapy requires an extensive analysis of its benefits compared to conventional radiotherapy and a detailed analysis of possible uncertainties which might have serious consequences for patient treatment. In the first part of the presented thesis, the expected toxicities were evaluated for a treatment of head and neck cancer patients using a biologically adapted dose escalation schedule with photon and proton therapy. The feasibility of the dose escalation schedule could be demonstrated for both photon and proton therapy, since only a small increase in toxicity risk occurred for most toxicities. However, the expected toxicity risks were in most cases smaller with proton therapy. Furthermore, a higher benefit was found for patients with primary tumour locations in the upper head and neck area, who thus might be preferably referred to proton therapy. In the second part of this thesis, an extensive analysis of the impact of tumour motion in lung cancer treatment with active-scanning proton therapy was conducted. It could be shown, that dose degradations were small for tumour motion amplitudes below 5 mm. Parameters like the target volume concept, the optimisation approach, changes in the motion pattern and application sequence times had additional impact on the dose degradation. However, their magnitude was patient specific. Since not all parameters can be assessed before treatment, e.g. the motion pattern during treatment, prospective estimations should be supplemented by retrospective analyses. / Die Einführung der Protonentherapie in die klinische Praxis erfordert umfassende Analysen ihrer Vor- und Nachteile im Vergleich zur konventionellen Photonentherapie sowie detaillierte Untersuchungen der Auswirkungen von Unsicherheiten in der Therapieapplikation. Im ersten Teil der vorliegenden Arbeit wurden die zu erwartenden Nebenwirkungen bei der Behandlung von Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren mit einem biologisch-adaptierten Fraktionierungsschema inklusive Dosiseskalation mit Photonen- und Protonentherapie evaluiert. Dabei konnte gezeigt werden, dass die Dosiseskalation sowohl mit Photonen- als auch Protonentherapie angewandt werden kann, da die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten von Nebenwirkungen in den meisten Fällen kaum erhöht wurde. Weiterhin wurden die Nebenwirkungswahrscheinlichkeiten mit der Protonentherapie im Vergleich zur Photonentherapie reduziert. Dies war vor allem für Patienten mit Tumoren im oberen Kopf-Hals-Bereich der Fall. Diese könnten daher bevorzugt zur Protonentherapie überwiesen werden. Darüber hinaus wurde im zweiten Teil der Arbeit eine umfassende Analyse des Einflusses der Tumorbewegung auf die Dosisverteilung bei Behandlung von Lungentumoren mit aktiver Protonenstrahlformierung durchgeführt. Dabei zeigte sich, dass Dosisdegradierungen bei Bewegungsamplituden unter 5mm gering sind. Parameter wie das Zielvolumenkonzept, Veränderungen des Bewegungsmusters oder der Applikationszeiten nehmen zusätzlich Einfluss auf die Dosisdegradierung, allerdings in unterschiedlichem Maß für individuelle Patienten. Da nicht alle Parameter vor Behandlung bekannt sein können, sollten prospektive Dosisabschätzungen durch retrospektive Analysen ergänzt werden.

Medication adherence in patients with asthma and chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is notoriously low and is associated with suboptimal therapeutic outcomes. To intervene effectively, family physicians need to assess medication adherence efficiently and accurately. Otherwise, failure to detect nonadherence may further reduce patient disease control and result in unnecessary treatment escalation that can increase the risk of adverse events and lead to more complex and costly drug regimens. The overarching goal of this thesis was to investigate how the use of secondary healthcare data can be leveraged to optimize medication adherence in clinical practice. Methodological considerations to facilitate our understanding of treatment escalation in asthma using secondary healthcare data were also examined. In the first part of my doctoral research program, I led a project which aimed at developing e-MEDRESP, a novel web-based tool built from pharmacy claims data that provides to family physicians with objective and easily interpretable information on patient adherence to asthma/COPD medications. This tool was developed in collaboration with family physicians and patients using a framework inspired by user-centered design principles. As part of a feasibility study, e-MEDRESP was subsequently implemented in electronic medical records across several family medicine clinics in Quebec (346 patients, 19 physicians). Findings showed that its integration within physician workflow was feasible. Physicians reported that the tool helped to: 1) better evaluate their patients’ medication adherence; and 2) adjust prescribed therapies, with mean ± sd ratings (5-point Likert scale) of 4.8±0.7 and 4.3±0.9, respectively. A pre-post analysis did not reveal improvement in adherence among patients whose physician consulted e-MEDRESP during a medical visit. However, significant improvements in adherence for inhaled corticosteroids (Proportion of days covered (PDC): 26.4% (95% CI: 14.3-39.3%)) and long-acting muscarinic agents (PDC: 26.4% (95% CI: 12.4-40.2%)) were observed among patients whose adherence level was less than 80% in the 6-month period prior to the medical visit. The second part of this research program consisted of two studies which laid the groundwork to estimate the association between medication adherence and treatment escalation in asthma using Canadian healthcare administrative data, a phenomenon that is currently under-explored in the literature. Prior to embarking in this study, it is important to ensure that healthcare administrative databases can be used to identify asthma patients and treatment escalations in an adequate manner. First, a systematic review was conducted to obtain an overview of the available evidence supporting the validity of algorithms to identify asthma patients in healthcare administrative databases. The algorithm developed by Gershon et al. (Canadian Respiratory Journal, 2009;16(6):183-188) comprising ≥2 ambulatory medical visits or ≥1 hospitalization for asthma over two years had the best trade-off between sensitivity (84 %) and specificity (77%). Second, an operational definition of treatment escalation was developed through a Delphi study that incorporated an expert consensus process. This definition includes 7 steps and was inspired by the 2020 Global for Initiative for Asthma treatment guidelines. I plan to integrate the definitions obtained from these two studies in a future cohort study which aims to examine the association between medication adherence and treatment escalation in asthma. My research provides compelling evidence on the importance of developing and evaluating the feasibility of implementing tools which can aid physicians in assessing medication adherence in clinical practice and extends the literature on treatment escalation in asthma. / L’adhésion aux médicaments chez les patients présentant un asthme ou une maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) est reconnue pour être faible. Pour intervenir efficacement, les médecins de famille doivent évaluer de manière précise l’adhésion aux médicaments. Ne pas détecter la non-adhésion peut réduire davantage la maîtrise de la maladie, entraîner une intensification non-nécessaire du traitement, mener à des schémas pharmacologiques plus complexes et coûteux et par conséquent, augmenter le risque d’événements indésirables. La présente thèse vise à approfondir les connaissances sur l'usage secondaire des données médico-administratives afin d’optimiser l’adhésion et l’usage des médicaments chez les patients atteints de maladies respiratoires chronique, au moyen d’une approche méthodologique mixte de recherche. Plusieurs questions méthodologiques cruciales concernant l’étude de l’intensification du traitement en asthme ont également été abordées. Le premier axe porte sur le développement de l’outil e-MEDRESP, qui s’appuie sur les renouvellements d’ordonnances et qui est conçu pour donner rapidement accès aux médecins de famille à une mesure objective et facilement interprétable de l’adhésion aux médicaments utilisés dans le traitement de l’asthme et de la MPOC. L’outil a été développé en collaboration avec des médecins de famille et des patients à l’aide de groupes de discussion et d’entrevues individuelles. Dans le cadre d’une étude de faisabilité, l’outil e-MEDRESP a été par la suite implanté dans les dossiers médicaux électroniques de plusieurs cliniques de médecine familiale au Québec (346 patients, 19 médecins). Les résultats ont montré que l’intégration de d’e-MEDRESP dans le flux de travail des médecins était faisable. Les médecins ont indiqué que l’outil leur a permis de : 1) mieux évaluer l’adhésion aux médicaments de leurs patients (cote moyenne et écart-type sur une échelle de Likert à 5 points [perception d’accord] de 4,8±0,7); et 2) ajuster les traitements prescrits (4,8±0,7 et 4.3±0,9). Une analyse pré-post n’a pas révélé d’amélioration au niveau de l’adhésion aux médicaments chez les patients dont le médecin a consulté e-MEDRESP lors d’une visite médicale. Toutefois, une amélioration statistiquement significative a été observée chez les patients dont le niveau d’adhésion était inférieur à 80 % au cours de la période de six mois précédant la visite et qui étaient traités par des corticostéroïdes inhalés (Proportion of days covered (PDC) = 26,4 % (IC à 95 % : 14,3-39,3 %) ou des antagonistes muscariniques à action prolongée (PDC = 26,9 % (IC à 95 % : 12,4-40,2 %)). Le deuxième axe présente des travaux préparatoires à la conduite d’une cohorte qui sera réalisée à partir de bases de données médico-administratives et qui aura comme objectif d’estimer l’association entre l’adhésion aux médicaments et l’intensification du traitement de l’asthme, une question peu explorée à ce jour. Avant de débuter une telle étude, il est important de s’assurer que les bases de données médico-administratives peuvent être utilisées pour identifier de manière adéquate les patients asthmatiques et l’intensification du traitement. Dans un premier temps, une revue systématique a été effectuée pour identifier les données probantes disponibles concernant la validité des algorithmes permettant d’identifier les patients asthmatiques dans les bases de données médico-administratives. L’algorithme qui a été développé par Gershon et coll. (Revue canadienne de pneumologie, 2009; vol. 16, no 6, p. 183-188), qui comprenait deux visites médicales ambulatoires ou une hospitalisation pour asthme sur deux ans, présentait le meilleur compromis entre la sensibilité (84 %) et la spécificité (77 %). Dans un second temps, une définition opérationnelle de l’intensification du traitement a été élaborée dans le cadre d’une étude Delphi qui incorporait un processus consensuel d’experts. Cette définition comprend sept étapes et s’inspire des lignes directrices 2020 de l'initiative mondiale de lutte contre l'asthme. Les définitions obtenues à partir de ces deux études seront intégrées dans l’étude de cohorte. Les études constituant cette thèse démontrent l’importance de développer des outils qui permettent aux médecins d’évaluer l’adhésion aux médicaments dans leur pratique clinique, en plus d’enrichir la littérature scientifique médicale sur l’intensification du traitement chez les patients asthmatiques.

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This study briefly discusses land restitution in several countries in Europe and the Americas, the history of land deprivation in South Africa, and the legislation introduced to remedy the inequality of land ownership. Differing interpretations of the legislation in respect of the valuation of land to be purchased by the state for restitution purposes and the valuation formulae recommended at various times by the state and its advisors are discussed. Some of the problems encountered in the implementation of the South African restitution program, including the highly emotional expropriation/confiscation issues, are mentioned. Three case studies based on these differing interpretations are given. The case studies illustrate the evolution of the interpretations of the legislation concerning land restitution valuations in South Africa. / School: Management sciences / M. Tech. (Real Estate)

本論文應用策略性貿易理論的觀點，分別探討三個獨立的研究主題：各國關稅結構中普遍存在的「關稅調升」現象、外銷比例政策與外籍廠商技術選擇的關係、及關稅與配額政策對於外籍廠商技術授權決策的影響。 壹、 關稅調升與連續性壟斷 「關稅調升」為世界上大部分國家關稅結構中普遍存在的現象，惟這種現象的理論探討卻十分匱乏。因此，本章的目的即在補充「關稅調升」成因的理論探討。藉由連續性壟斷產業模型的建立，我們的研究顯示：政府若對下游進口產品課徵關稅，此一關稅除了具備新貿易政策理論所稱之「利潤萃取」效果之外，尚具備萃取外國生產上游產品廠商部份獨佔利潤的功能，我們稱此為下游產品關稅的「垂直」效果。在連續性壟斷產業的架構之下，隨著生產階段的遞增，下游產品關稅能夠萃取這些上游獨佔利潤的外國廠商家數亦將增加，「關稅調升」現象因而產生。因此，本章發現關稅之「利潤萃取」效果與「垂直」效果的聯合作用是造成關稅調升現象的重要因素。 貳、 外銷比例政策與技術選擇 在實務上，外銷比例政策常為開發中國家對於多國籍廠商在其國內設廠營運時的一項管制措施。在台灣的發展經驗中，外銷比例政策亦常被政府的財經官員認為具有移轉外國優越技術的有效政策工具，其理由乃在於藉由對多國籍廠商內銷比例的管制，誘使其提升在台的生產技術以面對高度競爭性的國際市場，並同時讓本國廠商透過技術擴散或技術移轉的方式獲得多國籍廠商的技術水準。 本章的目的在於探討外銷比例政策是否真能達到提升外籍廠商技術水準的效果。本章的研究結果發現：在外籍廠商獨占本國市場的情況下，除非政府允諾給於外籍廠商高度比例的內銷市場，否則外銷比例政策非但不會促使外籍廠商選擇較為優良的技術，反而會導致其採取較劣等的技術。另一方面，當本國市場有本國廠商參與競爭時，外銷比例對於外籍廠商技術水準的選擇除了受到前述比例值高低之影響外，也受到市場策略性競爭效果的影響。當本國市場的需求函數為線形時，市場競爭的策略性效果會使得外籍廠商在面對外銷比例的管制增加時會選擇較差之技術。因此，一般而言，外銷比例政策並無法確保外籍廠商會使用較為先進之技術水準。 參、 外籍廠商技術授權：關稅與配額政策的比較 貿易保護政策的實施有可能改變廠商海外市場的營運選擇，譬如改採以技術授權的方式間接進入海外市場，因此地主國的貿易保護政策可以促使該國廠商獲取外籍廠商先進技術的授權。 本章的研究乃在於提供貿易保護政策與國際間授權技術選擇關係的理論分析。藉由比較不同的貿易政策對於對於多國籍廠商市場進入方式與授權技術選擇的影響，本章發現對應於一特定之關稅稅率，等量配額政策在市場需求曲線為凹性（凸性）的情況下，將比關稅政策更易於（更不易於）誘使外國廠商授權先進的技術給本國廠商；而當市場需求曲線為線性的情況下，關稅政策與等量配額政策對於外籍廠商授權技術水準的影響是完全相同的。然而，若本國採取的是等率配額政策，則不論其對應之關稅稅率為何，外籍廠商在等率配額限制之下一定會授權給本國廠商最先進之技術。 第一章 緒論 1 第二章 關稅調升與連續性壟斷 6 第一節 本章前言 6 第二節 基本模型 11 （1） 最終財貨關稅 13 （2） 原物料關稅 20 第三節 關稅調升現象 23 第四節 n層次加工產業下的關稅結構 32 第五節 本章結語 35 附錄 37 第三章 外銷比例政策與技術選擇 39 第一節 本章前言 39 第二節 外籍廠商獨佔下的技術選擇 42 第三節 寡占下的外籍廠商技術選擇 48 第四節 本章結語 54 附 錄 56 第四章 外籍廠商技術授權：關稅與配額政策的比較 58 第一節 本章前言 58 第二節 基本模型 61 第三節 外籍廠商在關稅政策下的授權技術選擇 62 第四節 外籍廠商在等量配額政策下的授權技術選擇 70 第五節 外籍廠商在等率配額政策下的授權技術選擇 78 第六節 範例說明 82 第七節 本章結語 86 第五章 結論 87 參考文獻 89

This study briefly discusses land restitution in several countries in Europe and the Americas, the history of land deprivation in South Africa, and the legislation introduced to remedy the inequality of land ownership. Differing interpretations of the legislation in respect of the valuation of land to be purchased by the state for restitution purposes and the valuation formulae recommended at various times by the state and its advisors are discussed. Some of the problems encountered in the implementation of the South African restitution program, including the highly emotional expropriation/confiscation issues, are mentioned. Three case studies based on these differing interpretations are given. The case studies illustrate the evolution of the interpretations of the legislation concerning land restitution valuations in South Africa. / School: Management sciences / M. Tech. (Real Estate)

The study was aimed at furthering the health objectives of the government's Reconstruction and Development Programme (ANC 1994b) in the area of primary health care. . The purpose of the study was to examine the possible reduction of medical scheme claims for cardiovascular disease by means of primary health care, so that medical scheme benefits do not become exhausted so rapidly. The overall outcome of the study showed that if cardiovascular disease could be diagnosed and treated early, the financial benefits could be substantial. This was illustrated by the comparison of primary, secondary and tertiary treatment of cardiovascular disease using case studies over a period of one year. Recommendations centered around nurse-based primary health care for cardiovascular disease and the cost-effective management of the medical scheme. It was concluded that as a result of nurse-based primary health care, costs could be contained so that medical scheme benefits would not become exhausted so rapidly. / Health Studies / M.A. (Nursing Science)

The study was aimed at furthering the health objectives of the government's Reconstruction and Development Programme (ANC 1994b) in the area of primary health care. . The purpose of the study was to examine the possible reduction of medical scheme claims for cardiovascular disease by means of primary health care, so that medical scheme benefits do not become exhausted so rapidly. The overall outcome of the study showed that if cardiovascular disease could be diagnosed and treated early, the financial benefits could be substantial. This was illustrated by the comparison of primary, secondary and tertiary treatment of cardiovascular disease using case studies over a period of one year. Recommendations centered around nurse-based primary health care for cardiovascular disease and the cost-effective management of the medical scheme. It was concluded that as a result of nurse-based primary health care, costs could be contained so that medical scheme benefits would not become exhausted so rapidly. / Health Studies / M.A. (Nursing Science)

Energy security is an important phenomenon of the contemporary world. A significant number of oil and gas reserves are located on the seabed. Expansion of oil and gas drilling to deeper and from shore more remote locations can again raise the question of ownership of these deposits. On one hand, there are regions of the world where these disputes over borders of maritime territories escalate into a series of clashes and incidents. On the other hand, there are other areas where states can settle their disputes and cooperate on drilling. The goal of this study is to determine which factors lead to the fact that particularly in the South China Sea disagreement about the boundaries of maritime territories results in the escalation of disputes in comparison with the regions of the North Sea and the Caribbean Sea, where disputes are solved or minimized. These factors are represented by six variables, which are based on three theories: a realist, idealist and constructivist theory of international relations. The first part of this study describes the historical development of current international maritime law with regard to the territorial division of the world's oceans. It is followed by a description of three case areas. The second part deals with the theoretical foundations of the examined factors. In...