Tese (doutorado)—Universidade de Brasília, Curso de Ciências Farmacêuticas, Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas, 2015. / Submitted by Fernanda Percia França (fernandafranca@bce.unb.br) on 2016-04-28T18:13:21Z No. of bitstreams: 1 2015_DileeshPrakasan_Parcial.pdf: 183523 bytes, checksum: 8a6b18c4f52b3d8d95a213daebc77aae (MD5) / Approved for entry into archive by Patrícia Nunes da Silva(patricia@bce.unb.br) on 2016-05-15T13:53:12Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2015_DileeshPrakasan_Parcial.pdf: 183523 bytes, checksum: 8a6b18c4f52b3d8d95a213daebc77aae (MD5) / Made available in DSpace on 2016-05-15T13:53:12Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2015_DileeshPrakasan_Parcial.pdf: 183523 bytes, checksum: 8a6b18c4f52b3d8d95a213daebc77aae (MD5) / A exposição a poluentes ambientais está se tornando uma séria ameaça para os seres humanos, bem como para os animais. Estes poluentes apresentam perfis toxicológicos elevados, estruturas diversas e bloqueiam vários mecanismos de sinalização. Compostos organoestânicos são categorizados como desreguladores endócrinos devido à sua capacidade de perturbar a função endócrina. Estes compostos têm como alvo a membrana plasmática, enzimas, mitocôndrias, vários receptores nucleares ou induzem modificações epigenéticas. Compostos de diorganoestanho são a das classes mais importantes dos compostos organoestânicos. Dilaurato de dibutilestanho e dicloreto de dibutilestanho são derivados de compostos de dibutilestanho, que são utilizados como estabilizadores de PVC, catalizadores e agentes de desparasitação. Compostos de dibutilestanho têm sido detectados no sangue humano e no fígado. Diversas evidências indicam que os compostos de butilestanho induzem esteatose hepática, obesidade, imposex, adipogênese e inibem a osteogênese entre outras. A atividade agonista dos compostos organoestânicos nos PPARs tem sido extensivamente estudada, no entanto ainda não há evidências suficientes documentando a atividade antagonista em PPAR. Nesse estudo, pela primeira vez, demonstramos que o dilaurato de dibutilestanho, dicloreto de dibutilestanho atuam como antagonistas de PPARα no ensaio de transativação de gene repórter. Os resultados indicam que o dilaurato de dibutilestanho atua como um antagonista fraco, com um valor de IC50 de 4.1μM, enquanto que o dicloreto de dibutilestanho atua como um antagonista potente do PPARα, com um valor de IC50de 0.26μM. / Environmental pollutant exposure is becoming a serious threat to humans as well as animals. These pollutants are having high toxicological profiles, diverse structures and they disrupt various signaling mechanisms. Organotin compounds are categorized as endocrine disrupting chemicals due to their capability to perturb the endocrine function. These compounds target plasma membrane, enzymes, mitochondria, various nuclear receptors or induce epigenetic modifications. Diorganotin compounds are one of the most important class of organotin compounds. Dibutyltindilaurate and dilaurate dichloride are the derivatives of dibutyltin compounds, which are used as PVC stabilizers, catalytic and as deworming agents. Dibutyltin compounds have been detected in human blood and liver. Accumulating and emerging evidence indicate that butyltin compounds induce hepatic steatosis, obesity, imposex, adipogenesis and inhibit oesteogenesis etc. The agonistic activity of organotin compounds on PPARs has been studied extensively, while there are not enough evidences documented about its antagonistic activity. In the present study, for the first time, we demonstrated that dibutyltindilaurate and dibutyltin dichloride act as PPARα antagonist in the transactivation assay. The results indicate that dibutyltindilaurate acts as a weak antagonist with an IC50 value of 4.1μM, while dibutyltin dichloride acts as a potent PPARα antagonist with an IC50 value of 0.26μM.

Dissertação (mestrado)—Fundação Universidade de Brasília, Programa de Pós-Graduação em Biologia Animal, 2016. / Submitted by Camila Duarte (camiladias@bce.unb.br) on 2017-02-06T13:17:21Z No. of bitstreams: 1 2016_BárbaraMendesRodrigues.pdf: 880441 bytes, checksum: 2a5c2dad1b106035e47371472370532d (MD5) / Approved for entry into archive by Raquel Viana(raquelviana@bce.unb.br) on 2017-02-09T20:35:49Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2016_BárbaraMendesRodrigues.pdf: 880441 bytes, checksum: 2a5c2dad1b106035e47371472370532d (MD5) / Made available in DSpace on 2017-02-09T20:35:49Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2016_BárbaraMendesRodrigues.pdf: 880441 bytes, checksum: 2a5c2dad1b106035e47371472370532d (MD5) / Desreguladores endócrinos são substâncias capazes de interferir na síntese, na secreção e no metabolismo de hormônios. Dentre elas destacam-se o 4-Nonilfenol (NP) e o Bisfenol A (BFA) conhecidos por ligarem-se aos receptores de estrógenos e assim interferir nas suas ações. Por isso, este estudo teve como objetivo avaliar os efeitos do BFA em camundongos sensitizados por NP durante a fase perinatal. Para tal, camundongas Balb/C receberam diariamente, durante a gravidez e a lactação, água, óleo de milho ou NP (50 mg/Kg). A prole das fêmeas que receberam água ou óleo de milho, após o desmame até aos 59o dia de vida, recebeu o mesmo que as mães, constituindo os grupo Água/Água e Óleo/Óleo, respectivamente. Já a prole das fêmeas que receberam NP passou a receber água, óleo de milho ou BFA (25μg/kg) constituindo, respectivamente, os grupos NP/Água, NP/Óleo e NP/BFA. O NP e o BFA foram solubilizados em óleo de milho. Inicialmente avaliou-se se a exposição ao NP durante a gestação afetava a relação macho/fêmea entre os nascidos. Depois se avaliou a possível toxicidade do BFA nos animais sensitizados por NP dosando-se os níveis séricos de Fosfatase alcalina, Gama glutamiltransferase, Aspartato aminotransferase, Alanina aminotransferase, creatinina, ureia e progesterona, além de ter-se analisado a morfologia do fígado, rins e baço. Já o efeito do BFA nos tecidos mamário e endometrial foi avaliado por meio de análises morfológicas e determinação do nível do antígeno nuclear de proliferação celular. A exposição ao NP durante a fase perinatal não afetou a relação machos/fêmea entre os nascidos. Não foram observadas alterações morfológicas no fígado e no baço dos animais da geração F1, porém foram observadas pequenas gotas hialinas no citoplasma de células de túbulos contorcidos de animais do grupo NP/BFA. Em todos os grupos os níveis de enzimas hepáticas, ureia e creatinina estavam dentro dos valores de referência. As fêmeas do grupo NP/BFA apresentaram atrofia dos ductos galactóforos e excesso de tecido adiposo nas glândulas mamárias, além de espessamento do endométrio, embora a proliferação celular não tenha aumentado. Os resultados deste estudo sugerem que a exposição crônica a baixas doses de BPA afeta a estrutura das glândulas mamarias e do endométrio na idade adulta jovem. / Endocrine disruptors (EDs) are substances capable of interfering on the synthesis, the secretion and the hormones metabolism. Among these disruptors, it can be highlighted the 4-Nonylphenol (NP) and the bisphenol A (BFA), known for binding to the estrogen receptors and for interfering on their actions. That is why this research aimed to evaluate the effects of the BFA onto mices sensitized by NP during their perinatal phase. For such, Balb/C female mice received daily, during pregnancy and lactation, water, corn oil or NP (50mg/KG). The offspring of females that received water or corn oil, after weaning, until the 59th day of life, started receiving the same as their mothers, constituting the Water/Water and Oil/Oil group, respectively. The offspring of females that received NP, after weaning, started to receive water, corn oil or BFA (25μg/kg) constituting, respectively, the NP/Water, NP/Oil and NP/BFA groups. The NP and the BFA were solubilized in corn oil. Initialy, it was evaluated whether the exposure to nonyphenol, during pregnancy, affected the male/female relation among newborns. Thereafter, it was evaluated the possible toxicity of BFA in the animals sensitized by NP by dosing to the serum levels of the enzymes alcaline phosphatase, gamma glutamyltransferase (yGT), aspartate aminotransferase (AST), alanine aminotransferase (ALT), and creatinine levels, urea and progesterone, besides the morphological examination of the liver, kidney and spleen. The effect of exposure to BFA in breast and endometrial tissues was evaluated by morphological analysis and determination of nuclear antigen expression level of cellular proliferation (PCNA) in these tissues. Exposure to NP during pregnancy did not affected male/female relation of the newborns. Morphological changes weren’t observed in the liver nor in the spleen of F1 generation of animals, but were observed hyaline droplets in the cytoplasm of distal convoluted tubule cells of the NP/BFA group. In all groups the levels of hepatic enzymes, urea and creatinine were within the reference values. The NP/BFA group females showed atrophy of galactóforos and excess of adipose tissue, and endometrium spacing, although cell proliferation was not enhanced. The results of this research suggest that chronic exposure to low doses BPA, affect the structure of the mamary glands and of the endometrial in young adulthood.

Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde, 2015. / A incidência e a prevalência de sobrepeso e obesidade têm aumentado bastante nas últimas décadas, em quase todos os países. Este fenômeno não é explicado apenas por mudanças do estilo de vida, o que levou a considerar a influência de outros fatores, como os chamados desreguladores endócrinos, e mais especificamente os obesogênicos ambientais. O tributilestanho (TBT) é um produto químico tóxico utilizado para vários fins industriais, tais como desinfecção de águas de refrigeração industrial, preservação de madeira, agentes anti-incrustantes em tintas de barcos e, portanto, está amplamente presente, e em níveis consideráveis, no ecossitema marinho e na água doce. O cloreto de TBT já é conhecido por desempenhar atividade desreguladora endócrina e influencia, inclusive, a diferenciação de adipócitos ex vivo e in vivo; no entanto, os demais compostos da família dos organoestânicos são pouco estudados. Diante disso, a proposta deste trabalho foi investigar a ação do benzoato e do iodeto de TBT nos receptores nucleares mais relevantemente envolvidos na adipogênese, o PPARγ, o RXRα e o GRα, e também sobre a diferenciação de adipócitos em cultura, com a utilização de pré-adipócitos murinos 3T3-L1 e células mesenquimais murinas C3H10T1/2. A influência do benzoato e iodeto de TBT sobre sobre a atividade transcricional dos receptores nucleares estudados foi investigada por meio de ensaios de gene repórter em células HeLa. Para a investigação de seu efeito sobre a adipogênese, células 3T3-L1 foram induzidas a diferenciar-se em adipócitos com insulina e tratadas por 10 dias com veículo, rosiglitazona ou os DEs testados, e as células C3H10T1/2 foram induzidas a diferenciar-se em adipócitos com isometilbutilxantina, insulina e dexametasona e tratadas por 10 dias com veículo, rosiglitazona ou com os DEs testados. A diferenciação em adipócitos foi determinada pela coloração de lipídeos intracelular com óleo vermelho O e pela expressão do RNAm do gene que codifica a proteína ligadora de ácidos graxos adipocitária (Fabpa). Foi observado que o benzoato e iodeto de TBT induziram a atividade transcricional do PPARγ e do RXRα nas maiores concentrações testadas, de forma comparável ao organoestânico já descrito como agonista destes receptores, o cloreto de TBT. Não houve indução da atividade transcricional do GRα por nenhum dos TBTs testados. Consistentemente com sua atividade agonista parcial em PPARγ e RXRα, o benzoato e iodeto de TBT induziram aumento do acúmulo lipídico intracelular e da expressão de Fabpa nos pré-adipócitos 3T3-L1, nas menores concentrações testadas, em comparação com as células tratadas com veículo, porém menos acentuado em relação ao observado nas células tratadas com rosiglitazona. Nas células mesenquimais C3H10T1/2, foi observado aumento do acúmulo lipidico intracelular e da expressão de Fapba em resposta às maiores concentrações testadas de benzoato e iodeto de TBT, também menos acentuado em comparação com o observado nas células tratadas com rosiglitazona. Em conjunto, os resultados sugerem que o benzoato e o iodeto de TBT apresentam potencial adipogênico fraco, por mecanismos dependentes de PPARγ e RXRα. / The incidence and prevalence of overweight and obesity have increased dramatically over the last decades, almost in every country. Because this is not solely explained by chanes in lifestyle, it is considered that other factors, such as endocrine disrupters that act as environmental obesogens may play arole. Tributyltin (TBT) is a toxic chemical used for varied industrial purposes, such as disinfection of industrial refrigeration water, wood preservation, as anti-incrusting agents in boats and is therefore widely present in the marine ecosystem and sweet water at significant levels. TBT chloride is know for its endocrine disrupting activity and has been shown to influence adipocyte differentiation both ex vivo and in vivo. However, other organostannic compounds have been poorly studied. Therefore, the aim of this work was to investigate the activity of TBT benzoate and iodide on nuclear receptors which play a major role on adipocyte differentiation, PPARγ, RXRα and GRα, and also on adipocyte differentiation in culture, by using murine 3T3-L1 preadipocytes and murine C3H10T1/2 mesenchymal cells. The influence of TBT benzoate and iodide on the transcriptional activity of nuclear receptors was investigated with reporter gene assays in HeLa cells. For the investigation of their effect on adipogenesis, 3T3-L1 were induced to differentiate in adipocytes with insulin and treated for 10 days with vehicle, rosiglitazone and the endocrine disrupters. C3H10T1/2 cells were induced to differentiate with isomethylbutylxanthine, insulin and dexamethasone and treated for 10 days with vehicle, rosiglitazone and the endocrine disrupters. Adipocyte differentiation was assessed by oil red O staining of intracellular lipid and by the expression of adipocyte fatty acid binding protein mRNA (Fabpa). Both TBT benzoate and iodide induced the transcritptional activity of PPARγ and RXRα at the higher concentrations tested, comparably to TBT chloride, the organostannic compound that was previously described as a partial PPARγ and RXRα agonist. Neither compounds induced GRα transcriptional activity. In keeping with their partial agonist activity on PPARγ e RXRα, TBT benzoate and iodide increased intracellular lipid accumulation and Fabpa expression in 3T3-L1 preadipocytes, at the smaller concentrations tested, when compared to vehicle-treated cells, although to a lesser extent than in rosiglitazone-treated cells. In C3H10T1/2 mesenchymal cells, both endocrine disrupters induced an increase in intracellular lipid accumulation and Fapba at the higher concentrations tested, also to a lesser extent that in rosiglitazone-treated cells. Taken together, these findings suggeste that TBT benzoate and iodide have a weak adipogenic potential, possibly by PPARγ and RXRα-dependent mechanisms.

Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas, 2015. / Submitted by Fernanda Percia França (fernandafranca@bce.unb.br) on 2016-04-29T15:31:34Z No. of bitstreams: 1 2015_JamisonCordeiroDias.pdf: 2198016 bytes, checksum: b07ba190f6e8e06629892c0e5687c0b7 (MD5) / Approved for entry into archive by Marília Freitas(marilia@bce.unb.br) on 2016-05-04T14:44:23Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2015_JamisonCordeiroDias.pdf: 2198016 bytes, checksum: b07ba190f6e8e06629892c0e5687c0b7 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-05-04T14:44:23Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2015_JamisonCordeiroDias.pdf: 2198016 bytes, checksum: b07ba190f6e8e06629892c0e5687c0b7 (MD5) / O nonilfenol (NP) é um produto da degradação microbiana dos etoxilatos de alquilfenol utilizado na indústria de surfactantes não iônicos, lubrificantes, antioxidantes, detergentes, tintas, inseticidas e herbicidas, além de ser um estabilizador de polímeros plásticos. Devido à ausência de tratamento dos resíduos destas indústrias, ou dos resíduos domésticos, é amplamente encontrado na água, inclusive na água potável. O NP é considerado um desregulador endócrino (DE) com atividade estrogênica bem estabelecida, e recentemente foi identificado também seu potencial obesogênico em cultura e modelos animais submetidos a exposição durante o desenvolvimento. Entretanto, o efeito da exposição concorrente ao NP sobre o desenvolvimento de obesidade e distúrbios metabólicos a ela associados foi pouco explorado. Assim, o objetivo deste estudo foi de investigar o efeito da exposição ao NP, desde o desmame até a vida adulta, sobre a massa corporal, adiposidade e homeostase da glicose em camundongos Swiss, e também o efeito da exposição ao NP, somente na vida adulta, sobre estas mesmas variáveis. Para tanto, vinte camundongos Swiss machos alimentados com dieta padrão (normolipídica) foram aleatoriamente distribuídos em quatro grupos com cinco animais cada, sendo G1= controle (veículo), G2= tratamento com 0,05 mg/kg/d de NP da 6a à 20a semana de vida (do desmame à vida adulta), G3= tratamento com 0,25 mg/kg/d de NP da 6a à 20a semana de vida (do desmame à vida adulta) e G4 = tratamento com 0,25 mg/kg/d de NP da 14a à 20a semana de vida (na vida adulta). O NP foi administrado na água de beber. Foi avaliado o efeito deste DE sobre a massa corporal, massa de depósitos de tecido adiposo, homeostase da glicose, consumo de dieta, consumo hídrico, perfil lipídico, concentração sérica de enzimas hepáticas e características histológicas do tecido adiposo e fígado dos camundongos. Não foi observada modificação significativa da massa corporal dos animais tratados com NP, independentemente da dose e do tempo de exposição, embora tenha sido verificada tendência de menor peso em todos os grupos tratados com NP. Não foi observada também modificação do consumo de dieta. A glicemia de jejum, avaliada na 14a e 18a semanas de vida, não se modificou em resposta à exposição ao NP, ao passo que a tolerância à glicose aumentou na 18a semana, após 12 semanas de tratamento com NP na dose de 0,25 mg/kg/d. Não houve modificação da sensibilidade insulínica analisada pelo teste de tolerância à insulina. Não houve, ainda, modificação do perfil lipídico e da concentração sérica de transaminases. Foi observada redução de massa adiposa subcutânea inguinal e aumento do diâmetro dos adipócitos neste tecido, nos grupos tratados com a maior dose de NP (G3 e G4). Foi observado ainda aumento do acúmulo intracelular de lipídeos no tecido adiposo marrom interescapular e no fígado. A massa dos rins e do coração não se modificou em resposta à exposição ao NP. Os achados do presente estudo sugerem que a exposição crônica ao NP, a partir do desmame, não apresenta efeito obesogênico e que possa melhorar a tolerância à glicose sem modificar a resistência insulínica, embora pareça aumentar a deposição de lipídeos em tecidos chave da ação da insulina. / Nonylphenol (NP) is the result of microbial degradation of alkylphenol ethoxylates (NP) used in manufacturing non-ionic surfactants, emulsifiers, anti-oxidants, detergents, paints, pesticides, herbicides, in addition to being a stabilizer of plastic polymers. Due to the absence of treatment of residues from these industries and of domestic residues, it is widely present in water, including drinkable water. NP is an endocrine disruptor (ED) with well-established estrogenic activity, and its obesogenic potential was recently described in cell culture and in rodent models exposed to NP during the developmental stage. However, the effect of concurrent exposure to NP outside the developmental stage on body weight and metabolic disturbances remains largely unexplored. In this scenario, the aim of this study was to investigate the effect of exposure to NP, since weaning until adult life, on body weight, adiposity and glucose homeostasis in male Swiss mice, and also the effect of exposure limited to adult life on these variables. Twenty mice fed control chow (normolipidic) were randomly assigned into four groups, G1 = control (vehicle), G2 = treatment with NP 0,05 mg/kg/d from the 6th to the 20th week of life (from weaning until adult life), G3 = treatment with NP 0,25 mg/kg/d from the 6th to the 20th week of life (from weaning until adult life), and G4 = treatment with NP 0,25 mg/kg/d from the 14th to the 20th week of life (in adult life). NP was administered in drinking water and the following variables were investigated: body weight, adiposity, glucose homeostasis, energy consumption, water consumption, lipid profile, serum levels of liver enzymes and histological features of adipose tissue and liver. No significant body weight change was seen in response to NP exposure, independently of the dose and the exposure time. However, there was a trend towards weight reduction in all groups exposed to NP, without change in energy consumption. Fasting blood glucose levels assessed at the 14th and 18th weeks did not change in response to exposure to NP, although there was an increase in glucose tolerance at the 18th weeks, after 12 weeks of exposure to 0,25 mg/kg/d of NP. There was no change in insulin sensitivity assessed by insulin tolerance test, and there was also no change in lipid profile or serum levels of liver enzymes. Mice exposed to the higher dose of NP (G3 and G4) exhibited a decrease in inguinal adipose mass and an increase in adipocyte diameter at this depot. There was also an increase in lipid accumulation in the liver and interescapular brown adipose tissue. Kidney or heart mass did not chance in response to exposure no NP. The findings from the present study suggest that chronic exposure to NP, since weaning, does not have an obesogenic effect and that it may even improve glucose tolerance without changing insulin sensitivity in mice fed a control diet, although increasing lipid accumulation in key sites of insulin action.

Orientador : Prof. Dr. Anderson Joel Martino Andrade / Coorientador : Prof. Dr. Paulo Roberto Dalsenter / Dissertação (mestrado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia. Defesa: Curitiba, 30/08/2017 / Inclui referências : f. 76-86 / Resumo: Muitas substâncias químicas podem perturbar o funcionamento do sistema endócrino e causar efeitos adversos à saúde de indivíduos expostos. A exposição a essas substâncias, conhecidas como desreguladores endócrinos, é preocupante especialmente para organismos em desenvolvimento. Analgésicos de uso comum como paracetamol, ácido acetilsalicílico e ibuprofeno, estão entre os medicamentos mais utilizados em todo o mundo e recentemente têm sido associados a efeitos antiandrogênicos, por inibição da produção de testosterona pelo testículo fetal. Devido à alta prevalência do uso de analgésicos durante a gestação, existe uma preocupação com os possíveis riscos associados à exposição pré-natal a esses medicamentos. No Brasil, o analgésico mais utilizado é a dipirona (metamizol) e, embora seu uso não seja recomendado durante a gestação, sabe-se que muitas mulheres utilizam esse fármaco ao longo desse período. Contudo, não existem dados sobre os seus possíveis efeitos desreguladores endócrinos. O objetivo desse estudo foi avaliar os efeitos da dipirona e seus principais metabólitos, 4-Metilaminoantipirina (MAA) e 4-Aminoantipirina (AA), na esteroidogênese e nas atividades (anti)androgênicas mediadas por receptores in vitro e in vivo por meio de diferentes ensaios. Para avaliar os efeitos da dipirona na esteroidogênese foram mensuradas as concentrações de hormônios esteroides em células H295R de adrenocarcinoma humano após exposição à dipirona, MAA e AA, bem como a produção de testosterona testicular fetal em ratos após exposição intrauterina à dipirona entre os dias gestacionais 14 e 18, período crítico para a diferenciação sexual andrógeno-dependente. Os efeitos androgênicos agonistas e antagonistas foram avaliados in vitro para a dipirona e seus dois metabólitos em um ensaio baseado na ativação transcricional de um gene repórter (Yeast Androgen Screen - YAS), e in vivo para a dipirona por meio do teste de Hershberger, que utiliza órgãos-andrógeno dependentes como biomarcadores da ação androgênica em ratos castrados. In vitro, foi testada uma ampla faixa de concentrações de dipirona, MAA e AA (0,1-1000 ?M), enquanto nos ensaios in vivo foram utilizadas três doses de dipirona relevantes para humanos (50, 100, 200 mg/kg/dia). No teste de esteroidogênese in vitro, a dipirona, MAA e AA, reduziram a produção de androgênios e corticosteroides. A menor concentração (314 ?M) de MAA e AA que foi capaz de reduzir a produção de testosterona foi aproximadamente 4 e 13 vezes maior do que as concentrações plasmáticas máximas relatadas em humanos (75,9 e 24,1 ?M), respectivamente. No entanto, não foram observados efeitos no teste de produção de testosterona testicular fetal em nenhuma das doses testadas. Nos testes YAS e Hershberger não foram observadas atividades androgênicas agonistas ou antagonistas. Nas condições experimentais testadas, a dipirona e seus metabólitos inibiram a esteroidogênese in vitro, mas não in vivo. Os efeitos (anti)androgênicos mediados por receptores não foram observados in vitro ou in vivo. Sendo assim, a dipirona demonstrou potencial para inibir a esteroidogênese, porém somente em concentrações não relevantes terapeuticamente. Estudos futuros devem investigar os efeitos da exposição in utero e lactacional à dipirona sobre o desenvolvimento pós-natal da prole, com ênfase em parâmetros endócrinos e reprodutivos. Palavras-chave: Desreguladores endócrinos. Analgésicos. Dipirona. Metamizol. Esteroidogênese in vitro H295R. Esteroidogênese testicular fetal. Yeast androgen screen. Teste de Hershberger. / Abstract: Many chemicals can disrupt the endocrine system and cause adverse health effects on exposed individuals. The exposure to these substances, known as endocrine disrupters, is particularly concerning to developing organisms. Mild analgesics such as paracetamol, acetylsalicylic acid and ibuprofen, are among the most used drugs worldwide and have been recently associated with antiandrogenic effects, inhibiting testosterone production by the fetal testis. Due the high prevalence of analgesic use during pregnancy, there is a concern about the possible risks associated with prenatal exposure to these drugs. In Brazil, dipyrone (metamizole) is the most commonly used analgesic, and although its use is not recommended during pregnancy, it is known that many women use this drug over this period. However, its potential endocrine disrupting effects have not yet been investigated. The aim of this study was examine the effects of dipyrone and its two major metabolites, 4-Metylaminoantipyrine (MAA) and 4-Aminoantipyrine (AA), on steroidogenesis and receptor-mediated (anti)androgenic activities in vitro and in vivo trough different assays. For assessment of dipyrone effects on steroidogenesis, were measured the production of steroid hormones in human adrenocarcinoma H295R cells after exposure to dipyrone, MAA and AA, as well as fetal testicular testosterone production in rats following maternal dipyrone exposure between gestational days 14 and 18, a critical period for androgen-dependent sexual differentiation. Androgen agonistic and antagonistic effects were examined in vitro for dipyrone and its two metabolites in a yeast-based transcriptional activation reporter gene assay (Yeast Androgen Screen - YAS), and in vivo for dipyrone through the Hershberger assay, a screening test that uses androgen-dependent tissues as biomarkers of androgenic action in castrated rats. In vitro, were tested a wide range of concentrations of dipyrone, MAA and AA (0.1-1000 ?M) while in the in vivo assays were used three human relevant dipyrone doses (50, 100, 200 mg/kg/day). In the H295R steroidogenesis assay, dipyrone, MAA and AA reduced the production of androgens and corticosteroids. For MAA and AA, the lowest concentration to reduce testosterone production (314 ?M) was approximately 4 and 13 times higher than the maximum plasma concentrations reported in humans (75.9 and 24.1 ?M), respectively. However, no effects were observed in the fetal testicular testosterone production assay at any dose. In the YAS and Hershberger assays, no androgen agonistic or antagonistic activities were observed. In the tested experimental conditions, dipyrone and its metabolites inhibited steroidogenesis in vitro, but appear not to do so in vivo. Receptor-mediated androgenic or antiandrogenic effects were not observed in vitro or in vivo. Thus, dipyrone has the potential to inhibit steroidogenesis, however only at concentrations that are not relevant under normal medical use. Future studies should examine the effects of in utero and lactational dipyrone exposures on offspring development, with particular focus on sensitive endocrine and reproductive endpoints. Key-words: Endocrine disruptors. Analgesics. Dipyrone. Metamizole. H295R steroidogenesis assay. Fetal rat testosterone production. Yeast androgen screen. Hershberger assay.

Made available in DSpace on 2014-06-12T23:00:16Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo7644_1.pdf: 2684411 bytes, checksum: 45e5079111feaffef58588ac1f8d616c (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2011 / Faculdade de Amparo à Ciência e Tecnologia do Estado de Pernambuco / A Organização Mundial de Saúde (OMS) afirma que grande parte das doenças que acometem a população mundial é provocada por águas contaminadas. A comunidade científica vem também chamando a atenção para a presença de micropoluentes em nível de ng.L-1 e g. L-1 , tais como: os interferentes endócrinos, fármacos, produtos de cuidado pessoal e de limpeza e subprodutos da desinfecção de água potável. Muitas pesquisas vêm sendo realizadas em vários países comprovando a presença desses micropoluentes em águas naturais, efluentes de estações de tratamento de esgoto (ETE) e águas de abastecimento público. O grande desafio tem sido o desenvolvimento de métodos analíticos para determinar esses compostos em matrizes ambientais (águas naturais e potável, efluentes industriais e de estações de tratamento de esgoto, esgoto doméstico e sedimentos), devido às baixas concentrações. Esse trabalho foi dividido em duas partes. Na primeira parte foram realizadas coletas mensais em quatro ETE do estado de Pernambuco (Cabanga, Caçote, Mangueira e Jardim Paulista). Estas amostras foram submetidas à extração líquido-líquido e foi utilizada a cromatografia líquida acoplada à espectrometria de massa de alta resolução (LC-MS-MS/IT-TOF) para realizar identificação dos contaminantes presentes nas amostras. Encontrou-se 16 contaminantes emergentes pertencentes às classes dos fármacos, hormônios, drogas ilícitas e plastificantes. Os contaminantes encontrados com mais freqüência na entrada e saída das ETE foram: cafeína, dietilftalato, nonilfenol, cocaína, 17α-etinilestradiol, progesterona e diclofenaco. Numa segunda etapa, foi avaliada a concentração de dois destes compostos (progesterona e 17α-etinilestradiol) em solução de água comercial, para estimar a degradação dos mesmos empregando o processo foto-Fenton a partir de um planejamento fatorial 24 com um ponto central em triplicata. As variáveis estudadas foram o pH, o tempo, mmol de peróxido de hidrogênio e ferro. Após os ensaios de degradação, os contaminantes foram submetidos à extração líquido-líquido e a pré-concentração em rotaevaporador, para ser avaliado o teor dos contaminantes após a degradação utilizando a técnica LC-MS-MS/IT-TOF (Shimadzu). As condições cromatográficas estabelecidas tanto para o monitoramento dos contaminantes quanto para a degradação foram: coluna Phenomenex gemini C18, 3 μm, 50 x 2,1 mm, fase móvel (água e metanol grau HPLC), vazão da fase móvel 0,2 mL/min e volume de injeção 5 μL. A fonte de ionização da espectrometria de massa utilizada foi ESI, tempo de acumulação dos íons no octopolo de 50 ms, os espectros de massa foram adquiridos no modo negativo e positivo. Foram obtidos 98,59 % de degradação para o 17α-etinilestradiol e 99,77 % para a Progesterona em todos os níveis estudados. Conclui-se que a técnica de cromatografia líquida acoplada ao espectrômetro de massa associada à extração líquido-líquido permite o monitoramento e identificação dos contaminantes, enquanto que o processo foto-Fenton pode ser utilizado para degradação dos mesmos

Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde, 2017. / Submitted by Priscilla Sousa (priscillasousa@bce.unb.br) on 2017-10-24T13:43:38Z No. of bitstreams: 1 2017_ClezioRodriguesdeCarvalhoAbreu.pdf: 1449794 bytes, checksum: 5f6320c8c9e1169ee627cb160fd98cb9 (MD5) / Approved for entry into archive by Raquel Viana (raquelviana@bce.unb.br) on 2017-10-25T16:57:11Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2017_ClezioRodriguesdeCarvalhoAbreu.pdf: 1449794 bytes, checksum: 5f6320c8c9e1169ee627cb160fd98cb9 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-10-25T16:57:11Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2017_ClezioRodriguesdeCarvalhoAbreu.pdf: 1449794 bytes, checksum: 5f6320c8c9e1169ee627cb160fd98cb9 (MD5) Previous issue date: 2017-10-25 / A síndrome dos ovários policísticos (SOPC) tem grande importância clínica, uma vez que sua prevalência vem aumentando e que apresenta implicações clínicas significativas, incluindo reprodutivas, metabólicas e psicológicas. Sua etiologia é complexa e multifatorial, e envolve fatores genéticos, ambientais e comportamentais. Dados de alguns estudos observacionais sugerem a associação entre a exposição a desreguladores endócrinos (DEs) e sua ocorrência. Objetivo: Analisar, por meio de revisão sistemática de estudos observacionais em humanos, se há associação entre a exposição a DEs e a ocorrência de SOPC. Método: Foi realizada busca, nas bases de dados PubMed/Medline, Web of Science, Scopus, Lilacs e Biblioteca Cochrane, de estudos observacionais em humanos que analisaram a associação entre a exposição a DEs e a ocorrência de SOPC, e publicados até maio de 2017, sem restrição de língua. A busca foi efetuada pela combinação de termos relacionados aos DEs e à SOPC. A qualidade metodológica dos estudos foi avaliada com a utilização da escala de Newcastle-Ottawa. Resultados: Foram identificados 145 artigos que atenderam aos critérios de busca; destes, 7 estudos atenderam aos critérios de inclusão. Estes estudos, de corte transversal ou caso-controle, incluídos nessa revisão, investigaram a relação entre a exposição ao bisfenol A, compostos organoclorados (bifenilas policloradas e pesticidas organoclorados), compostos perfluorado, hidrocarbonetos aromáticos policíclicos e ftalatos e a ocorrência de SOPC. Em geral, houve uma associação positiva entre a exposição a estes DEs e a ocorrência da síndrome, e os estudos foram considerados de qualidade metodológica média a elevada. Conclusão: Os dados da presente revisão sugerem a associação entre a exposição a DEs e a ocorrência de SOPC. Entretanto, todos os estudos incluídos foram observacionais e transversais, não sendo possível estabelecer relação de causalidade entre a exposição a DEs e a SOPC. / Polycystic ovarian syndrome (PCOS) is of major clinical importance due to its increasing prevalence and its implications, including reproductive, metabolic, and psychological disturbances. Its etiology is complex and multifactorial, involving genetic, environmental and behavioral aspects. Data from observational studies suggest an association between exposure to endocrine dirsuptors (EDs) and the occurrence of PCOS. Objective: To systematically review human observational studies addressing the association between the exposure to EDs and PCOS. Methods: We searched Pubmed/Medline, Web of Science, Scopus, Lilacs and Cochrane Library for studies addressing the association between EDs and PCOS from inception until May 2017, with no language restriction. The searched was performed by combining search terms related to EDs and PCOS. The methodological quality of studies was assessed using the Newcastle-Ottawa scale. Results: We identified 145 citations and 7 met our inclusion criteria. The studies were cross-sectional or case-controle studies and investigated the association between bisphenol A, organochlorine compounds (polychlorinated bisphenyls and organochloride pesticides), polycyclic aromatic hydrocarbons and phthalates and PCOS occurrence. Overall, the studies indicated a positive association between exposure to EDs and PCOS. Most studies were considered of medium or high methodological quality. Conclusion: This systematic review indicates an association between exposure to EDs and the occurrence of PCOS. However, their cross-sectional design precludes establishing causality between EDs and PCOS.

Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Ciências da Saúde, 2015. / Submitted by Albânia Cézar de Melo (albania@bce.unb.br) on 2015-11-23T12:33:00Z No. of bitstreams: 1 2015_CarolinaMartinsRibeiro.pdf: 3505206 bytes, checksum: bd3d46c0e53c6add144c1c20458ee313 (MD5) / Approved for entry into archive by Marília Freitas(marilia@bce.unb.br) on 2016-01-25T15:52:57Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2015_CarolinaMartinsRibeiro.pdf: 3505206 bytes, checksum: bd3d46c0e53c6add144c1c20458ee313 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-01-25T15:52:57Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2015_CarolinaMartinsRibeiro.pdf: 3505206 bytes, checksum: bd3d46c0e53c6add144c1c20458ee313 (MD5) / A obesidade e suas complicações são observadas com frequência crescente e em idades cada vez mais precoces. O aumento de síndromes relacionadas ao excesso de peso pode estar relacionado com as recentes mudanças na alimentação, no estilo de vida e/ou no meio ambiente. Entre os fatores ambientais, destaca-se o papel de contaminantes ambientais capazes de atuar como desreguladores endócrinos (DEs). A atividade dos DEs pode ocorrer por vários mecanismos, e um mecanismo bem caracterizado é a atuação sobre os receptores nucleares. O fluoreno, o naftaleno, o nonilfenol e a procimidona são contaminantes ambientais caracterizados como DEs e a que a população está em constante exposição. Com o objetivo de investigar a capacidade obesogênica desses compostos, foi avaliada a sua atividade sobre dois receptores chave da adipogênese, o receptor gama ativado por proliferadores peroxissomais (PPARγ) e receptor alfa de glicocorticoide (GRα), por meio do ensaio de gene repórter. Foi avaliado também seu potencial adipogênico em cultura de células, em pré-adipócitos murinos 3T3-L1 e em células mesenquimais murinas C3H10T1/2, tratados durante 10 dias com os DEs, desde o período da indução da diferenciação adipocitária, e avaliados quanto ao acúmulo lipídico intracelular ou a expressão do RNAm do gene que codifica a proteína ligadora de ácidos graxos adipocitária, um marcador de adipócito maduro. Nenhum dos DEs investigados apresentou efeito sobre a atividade transcricional do PPARγ ou GR. Foi observado baixo potencial adipogênico do nonilfenol em pré-adipócitos 3T3-L1 induzidos a se diferenciar com meio completo (inibidor de fosfodiesterase, dexametasona e insulina) ou meio incompleto (insulina), e baixo potencial adipogênico do fluoreno, naftaleno e procimidona em pré-adipócitos 3T3-L1 induzidos a se diferenciar com meio incompleto. Estes dados sugerem o baixo potencial adipogênico dos quatro compostos estudados, por vias independentes da ação do PPARγ ou GRα. ___________________________________________________________________ ABSTRACT / Obesity and its complications are observed with increasing frequency and at younger ages. The increase in the incidence of overweight-related syndromes may be associated with the recent changes in diet, lifestyle and/or the environment. Among the environmental factors, are environmental contaminants able to act as endocrine disruptors (EDs). EDs can act by several mechanisms, and one of their well-characterized actions is on nuclear receptors. Fluorene, naphthalene, nonylphenol and procymidone are environmental contaminants characterized as EDs and to which the population is constantly exposure. In order to investigate the obesogenic activity of these compounds, we investigated their action on two adipogenesis-related nuclear receptors, peroxisome proliferator-activated gamma (PPARγ) and glucocorticoid receptor alpha (GRα), by reporter gene assays. We also evaluated their adipogenic activity in cell culture, using both 3T3-L1 murine preadipocytes cells and C3H10T1/2 murine mesenchymal cells, treated for 10 days with the EDs, since the period of adipocyte differentiation induction. Adipogenesis was assessed by intracellular lipid accumulation and by the expression of adipocyte fatty acid binding protein gene transcript, which is a marker of mature adipocytes. None of EDs investigated affected the transcriptional activity of PPARγ or GRα. Nonylphenol had a weak adipogenic activity in 3T3-L1 preadipocytes induced to differentiate in complete medium (phosphodiesterase inhibitor, insulin and dexamethasone) or incomplete medium (insulin), whereas fluorene, naphthalene and procymidone exhibited weak adipogenic activity in 3T3-L1 preadipocytes induced to differentiate with incomplete medium. Taken together, these data suggest that the four DEs investigated have a low adipogenic potential by PPARγ or GRα-independent pathways.

Orientador : Prof. Dr. Anderson Joel Martino Andrade / Coorientador : Profª. Drª. Rosana Nogueira de Morais / Dissetação (mestrado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Fisiologia. Defesa: Curitiba, 29/08/2016 / Inclui referências : f. 74-84 / Área de concentração : Fisiologia endócrina / Resumo: Nas ultimas décadas houve um aumento marcante na produção de produtos químicos industriais e, apesar de inúmeros benefícios, essas substancias também passaram a representar um desafio do ponto de vista de contaminação ambiental e saúde publica. A exposição a múltiplas substancias por diferentes vias faz da quantificação desses agentes em amostras biológicas (biomonitoramento) uma estratégia essencial para a avaliação da situação real de exposição e riscos a saúde humana. Dentre as substancias químicas que mais causam preocupação estão os desreguladores endócrinos, especialmente quando a exposição ocorre durante períodos críticos de susceptibilidade, como a gestação. Neste contexto, o estudo Curitibano de Investigação do Ambiente e Reprodução (CUIDAR) foi delineado como um estudo coorte gestacional no âmbito do programa de saúde maternoinfantil da cidade de Curitiba (Mãe Curitibana), com o objetivo de avaliar a exposição de gestantes a desreguladores endócrinos ambientais, possíveis preditores de exposição, bem como a relação entre tais exposições e desfechos endócrinos e reprodutivos em recemnascidos. Esta dissertação apresenta os resultados da fase piloto deste estudo, com 50 gestantes recrutadas no inicio da gestação em três unidades de saúde de Curitiba. Os seguintes critérios de inclusão foram utilizados: consentimento livre e esclarecido de gestantes moradoras de Curitiba, <16 semanas de gestação, idade entre 18 e 40 anos e gestação classificada como baixo risco. Foram aplicados questionários sobre os hábitos de vida familiares no inicio, metade e final da gestação e ao nascimento. Para as analises de desreguladores endócrinos por cromatografia liquida acoplada a espectrometria de massas foram utilizadas amostras urinarias do inicio da gestação e, adicionalmente, um "pool" constituído de alíquotas de 3 amostras representativas de todo o período gestacional: a primeira, a mediana e a ultima amostra coletadas. Foram quantificados 9 parabenos, 7 fenois e 24 metabolitos de ftalatos. Após o parto, os recem-nascidos do sexo masculino e feminino foram submetidos a um exame físico para avaliação genital e de medidas antropométricas, incluindo a distancia anogenital, marcador externo do ambiente androgênico pré-natal. Realizamos a analise de estatística descritiva para as concentrações urinarias maternas dos analitos analisados e examinamos as possíveis associações entre tais concentrações e fatores socio-demograficos e ligados ao estilo de vida. Nossos resultados mostraram um perfil de exposição distinto nas gestantes do CUIDAR em relação a estudos conduzidos em outros países, com concentrações urinarias menores de parabenos, porem concentrações maiores de diversos desreguladores endócrinos de preocupação toxicológica, como o bisfenol A, o triclosan e metabolitos de vários ftalatos anti-androgenicos, como o di-iso-butil ftalato (DiBP), o Di-n-butil ftalato (DBP) e o di-2-etilhexil ftalato (DEHP). Alem disso, detectamos a presença de metabolitos do di-iso-pentil ftalato (DiPeP), um ftalato não reportado em estudos de biomonitoramento em outros países, em todas as gestantes do CUIDAR. Nossos resultados confirmaram muitos dos preditores de exposição dos analitos mensurados, incluindo associações entre uso de produtos de cuidado pessoal e parabenos e fenois, índice de massa corporal e uso de plásticos e BPA e a relação de ftalatos com uso de garrafas plásticas, filmes plásticos, esmalte para unhas e alguns fatores dietéticos. O exame físico foi realizado em apenas 19 recém-nascidos, de forma que não foi possível examinar a relação das medidas antropométricas obtidas com as concentrações urinarias de desreguladores endócrinos. Nossos dados demonstram que estudos de biomonitoramento e epidemiologia reprodutiva devem ser priorizados no Brasil, a fim de entendermos o perfil de exposição da nossa população, possíveis impactos sobre a saúde, definição de estudos toxicológicos prioritários, bem como para a adoção de medidas de saúde publica e educação para minimizar a exposição a agentes químicos ambientais. Palavras chave: Biomonitoramento, Desreguladores endócrinos, Parabenos, Fenóis, Ftalatos, Saúde materno-infantil. / Abstract: In the last decades, there has been a significant increase in the production of industrial chemicals that, despite several benefits, represent a challenge for the environment and pulic health. Quantification of chemicals in biological samples (biomonitoring) represent one of the best alternatives to estimate human exposure and health risks, especially considering the real scenario of multiple chemicals and routes of exposure. Endocrine disrupting chemicals are among the substances that cause most significant health concerns, particularly for exposure dutring critical windows of susceptibility, such as gestation. The Curitiba Reproductive and Environment Study (CARES) was designed as a gestational cohort within the framework of maternal health care program of Curitiba (Mae Curitibana) to determine the esposure of pregnant women to environmental endocrine disruptors, predictors of exposure, and possible endocrine and reproductive outcomes in newborns. This dissertation presents the pilot phase results with 50 women in early pregnancy in three health care units of Curitiba. The following inclusion criteria were used: free consenting pregnant women residing in Curitiba, < 16 weeks pregnancy, 18-40 years old, low risk pregnancies. Questionnaires on lifestyle habits were administered at the beginning, mid, and late gestation and following birth. For the analysis of endocrine disruptors through liquid chromatography/mass spectrometry, we used maternal urinary samples collected in early pregnancy and, additionally, a pool of 3 aliquots of samples representing the whole gestational period: first, median and last urine samples collected by participants. We quantified 9 parabens, 7 phenols, and 24 phthalate metabolites. After birth, male and female newborbns were submitted to a physical exam consisting of genital evaluation and anthropometric measurements, including the anogenital distance, an external marker of prenatal androgenic environment. We conducted descriptive statistics on maternal urinary concentrations of the analytes and examine possible associations between such concentrations and sociodemographic and lifestyle factors. Our results indicate a different exposure profile in CARES participants in relation to populations studies in other countries, with lower urinary concentrations of parabens, but higher concentrations of several endocrine disruptors of toxicological concern, including bisphenol A, triclosan, and metabolites of several antiandrogenic phthalates, such as di-iso-butyl phthalate (DiBP), di-n-butyl phthalate (DBP), and di-2(ethylhexil) phthalate (DEHP). In addition, we detected in all CARES participants the presence of di-iso-pentyl phthalate (DiPeP), a phthalate ester that is not reported in biomonitoring studies in other countries. Our results confirmed many predictors of exposure of the measured chemicals, including the associations between the use of personal care products and concentrations of parabens and phenols, body mass index and use of plastics and bisphenol A, and the relationship between phthalates and the use of plastic bottles, plastic films, nail polish, and some dietetic factors. The physical exam was performed in 19 newborns, precluding the analysis of associations between anthropometric measurements and urinary concentrations of endocrine disruptors. Overall, our results indicate that biomononitoring and reproductive epidemiology studies should be prioritized in Brazil to increase our understanding of the profile of chemical exposures in Brazilian populations, possible health outcomes associated with such exposures, and to set priorities in animal toxicology studies, public health policies and education programs to minimize exposure. Keywords: Biomonitoring, Endocrine Disruptors, Parabens, Phenols, Phthalates, Maternalchild health.

Orientador: Patrícia Simone Leite Vilamaior / Banca: Marilia de Freitas Calmon Saiki / Banca: Silvia Borges Pimentel de Oliveira / Resumo: A morfogênese prostática do gerbilo inicia-se no 20º dia de vida pré-natal, sendo a ramificação no 1º dia do nascimento e a maturação glandular no final na puberdade. Isto contrasta com a glândula prostática de humanos, a qual tem todo o seu desenvolvimento no período pré-natal. A crisina, um flavonoide encontrado em várias espécies vegetais, como Passiflora coerula, Passiflora naringenina e em altas concentrações no mel (cerca de 5,3 mg/kg) e na própolis (28 g/L), apresenta ação inibitória sobre a enzima aromatase, a qual é responsável por catalisar a conversão de andrógenos em estrógenos. Poucos estudos relatam os efeitos da crisina, principalmente sobre a próstata. Portanto, este trabalho analisou, através de métodos morfológicos, morfométricos, sorológicos e imunoistoquímicos os efeitos da exposição à crisina, durante o período de lactação, sobre a próstata ventral de gerbilos machos adultos. Para isso, três grupos experimentais foram formados: Grupo crisina (CR), as mães receberam por gavagem 50 mg/kg/dia de crisina diluída em óleo de milho durante 14 dias do período de lactação; Grupo controle veículo (CV), as mães receberam óleo de milho no mesmo período de CR; Grupo controle (CO), as mães não receberam tratamento. Os filhotes machos foram eutanasiados com 120 dias de vida. A exposição à crisina no período neonatal não promoveu o desenvolvimento de desordens prostáticas nos gerbilos adultos, entretanto, observaram-se alterações no padrão morfológico da glândula. Assim, podemos afirmar que a crisina atuou como um desregulador endócrino sobre a próstata / Abstract: The morphogenesis prostatic of gerbil initiates from 20th day of prenatal period, the branching begins at the 1st day of birth and its final glandular maturation happen at end puberty. This is contrasts with prostate gland humans, which has all its development occurs in prenatal period. The chrysin a flavonoid foun in many vegetables species, like Passiflora coerula, Passiflora naringenin and in high concentrations in honey (about 5.3 mg / kg) and propolis (28 g / L), shows inhibitory action of the aromatase enzyme activity, which catalyzes the conversion of androgens to estrogens. Few studies have reported the effects of chrysin, especially on prostate. Thus, this study analyzed through morphological, morphometric, serologic and immunohistochemical methods the effects of the chrysin during the lactation period in the ventral prostate of adult male gerbils. For this, three experimental groups were formed. Chrysin group (CR): the mothers received by gavage 50 mg/kg/day of chrysin diluted in corn oil during 14 days of lactation period. Control vehicle group (CV): the mothers received corn oil in the same period CR. Control group (CO), the mothers received no treatment. The male offspring were euthanized at 120 days old. Exposure to chrysin in the neonatal period did not promote the development of prostatic disorders in adult gerbils, however, there were changes in the morphology of the gland. So we can say that chrysin presented endocrine disrupter actions on the prostate / Mestre