Cette thèse porte sur une population d’adolescents ayant un diabète de type 1 et leurs parents. Elle examine l’influence de la perception du diabète de type 1 par les adolescents et par leurs parents sur leur ajustement respectif à la maladie. En premier lieu sont présentées les caractéristiques du diabète de type 1, ses spécificités à l’adolescence, et les deux critères retenus pour examiner l’ajustement à la maladie : le contrôle métabolique et la qualité de vie. Après avoir défini la notion de perception de la maladie et décrit ses influences sur l’ajustement, le rôle de la perception des proches est examiné. L’étude de la perception de la maladie dans la famille en auto- et en hétéro-évaluation est ensuite proposée. Les deux axes de recherche envisagés visent à mettre en évidence l’existence d’une potentielle interprétation de la perception des proches et à en analyser l’influence sur l’ajustement à la maladie. Les deux premières études mettent en évidence l’impact de la perception du diabète en auto- et en hétéro-évaluation, par les adolescents et leurs parents, sur leur ajustement. La dernière étude permet de rendre compte, par une approche qualitative, des liens entre la perception de la maladie dans la famille et la qualité de vie des adolescents, au regard de la gestion familiale du diabète. En conclusion, nous soutenons l’intérêt de l’étude de la perception de la maladie dans la famille par le prisme de la perception interpersonnelle et de la méta-perception. Les limites de ce travail, les pistes de recherche et les perspectives d’application sont finalement discutées. / This thesis focuses on a population of adolescents with type 1 diabetes and their parents. It examines the influence of adolescents’ and their parents’ perceptions of type 1 diabetes, on their respective adjustments to the disease. First, we present the characteristics of type 1 diabetes, its specificities in adolescence, and two criteria used to examine adjustment to the disease : metabolic control and quality of life. After having defined the notion of illness perception and describing its influences on adjustment, the role of family members' perception is examined. A study of illness perception in the family through self- and hetero-evaluation is then presented. The two lines of research aim to highlight the existence of potential interpretations of the family members’ perceptions and analyze their influence on adjustment to the illness. The first two studies highlight the impact of type 1 diabetes' perception, both self- and hetero-evaluation, by adolescents and their parents on their adjustment. The last study reports, using a qualitative approach, the links between illness perception in the family and adolescents' quality of life, in light of family diabetes management. In conclusion, our studies provide further support the need to study the illness perception in the family through the prism of interpersonal perception and meta-perception. Finally, the limits of this work and research and applied perspectives are discussed.

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Objectif : Déterminer la fiabilité et la précision d’un prototype d’appareil non invasif de mesure de glucose dans le tissu interstitiel, le PGS (Photonic Glucose Sensor), en utilisant des clamps glycémiques multi-étagés. Méthodes : Le PGS a été évalué chez 13 sujets avec diabète de type 1. Deux PGS étaient testés par sujet, un sur chacun des triceps, pour évaluer la sensibilité, la spécificité, la reproductibilité et la précision comparativement à la technique de référence (le Beckman®). Chaque sujet était soumis à un clamp de glucose multi-étagé de 8 heures aux concentrations de 3, 5, 8 et 12 mmol/L, de 2 heures chacun. Résultats : La corrélation entre le PGS et le Beckman® était de 0,70. Pour la détection des hypoglycémies, la sensibilité était de 63,4%, la spécificité de 91,6%, la valeur prédictive positive (VPP) 71,8% et la valeur prédictive négative (VPN) 88,2%. Pour la détection de l’hyperglycémie, la sensibilité était de 64,7% et la spécificité de 92%, la VPP 70,8% et la VPN : 89,7%. La courbe ROC (Receiver Operating Characteristics) démontrait une précision de 0,86 pour l’hypoglycémie et de 0,87 pour l’hyperglycémie. La reproductibilité selon la « Clark Error Grid » était de 88% (A+B). Conclusion : La performance du PGS était comparable, sinon meilleure que les autres appareils sur le marché(Freestyle® Navigator, Medtronic Guardian® RT, Dexcom® STS-7) avec l’avantage qu’il n’y a pas d’aiguille. Il s’agit donc d’un appareil avec beaucoup de potentiel comme outil pour faciliter le monitoring au cours du traitement intensif du diabète. Mot clés : Diabète, diabète de type 1, PGS (Photonic Glucose Sensor), mesure continue de glucose, courbe ROC, « Clark Error Grid». / Objective: To determine the reliability and precision of a prototype of a non-invasive device for continuous measurement of interstitial glucose, the PGS (Photonic Glucose Sensor), using multi-level glycaemic clamp. Methods: The PGS was evaluated in 13 subjects with type 1 diabetes. Two PGS were tested with each subject, one on each triceps, to evaluate the sensitivity, specificity, reproducibility and accuracy compared to the reference technique, the glucose analyzer Beckman®. Each subject was submitted to a multi-level 8 hour glucose clamp at 3, 5, 8 and 12 mmol / L, 2 hours each. Results: The correlation between the PGS and the Beckman® was 0.70. For the detection of hypoglycaemia, the sensitivity was 63.4%, the specificity 91.6%, the positive predictive value (PPV) 71.8% and the negative predictive value (NPV) 88.2%. For the detection of hyperglycaemia, the sensitivity was 64.7% the specificity 92%, the PPV 70.8% and the NPV: 89.7%. The ROC (Receiver Operating Characteristics) curve showed an accuracy of 0.86 and 0.87 for hypoglycaemia and hyperglycaemia respectively. Reproducibility according to the Clark Error Grid was 88% in the A and B zone. Conclusion: The performance of the PGS was comparable or better than other continuous glucose monitoring devices on the market (Freestyle® Navigator, Medtronic Guardian® RT, Dexcom® STS-7) with the advantage that it has no needle. It is therefore an interesting device and hopefully, which could facilitate the monitoring in the intensive treatment of diabetes. Key words: Diabetes, type 1 diabetes, PGS (Photonic Glucose Sensor), ROC curve, Clark Error Grid, continuous glucose monitoring, CGMS.

Le diabète de type 1 (DT1) est une maladie complexe qui requiert une implication importante des patients pour contrôler leur glycémie et ainsi prévenir les complications et comorbidités. L’activité physique (AP) régulière et une attention constante pour les glucides ingérés sont des adjuvants essentiels au traitement insulinique. Nous avons démontré que le questionnaire BAPAD-1, spécifiquement développé pour des adultes atteints de DT1, est un outil valide (validité prédictive, fiabilité interne et reproductibilité) pour définir des barrières associées à l’AP. Bien que le niveau de barrières envers l’AP soit faible, la crainte de l’hypoglycémie est la barrière la plus importante chez cette population. L’adoption d’un mode de vie actif est associée à un profil corporel favorable. Les adultes, avec un DT1 et non diabétique, qui maintiennent un bon niveau d’AP, soit un ratio entre la dépense énergétique totale et celle au repos ≥ 1.7, ont une masse grasse, un indice de masse corporelle et un tour de taille significativement inférieurs à ceux d’adultes moins actifs. Le niveau d’AP peut être estimé au moyen d’un moniteur d’AP comme le SenseWear Armband™. Afin de compléter les études de validation de cet outil, nous avons évalué et démontré la reproductibilité des mesures. Toutefois, la dépense énergétique est sous-estimée durant les 10 premières minutes d’une AP d’intensité modérée sur ergocycle. L’utilisation de cet appareil est donc justifiée pour une évaluation de la dépense énergétique sur de longues périodes. Le calcul des glucides est une méthode largement utilisée pour évaluer la quantité d’insuline à injecter lors des repas. Nous avons évalué dans un contexte de vie courante, sans révision de la technique, la précision des patients pour ce calcul. L’erreur moyenne est de 15,4 ± 7,8 g par repas, soit 20,9 ± 9,7 % du contenu glucidique. L’erreur moyenne est positivement associée à de plus grandes fluctuations glycémiques mesurées via un lecteur de glucose en continu. Une révision régulière du calcul des glucides est probablement nécessaire pour permettre un meilleur contrôle glycémique. Nous avons développé et testé lors d’un essai clinique randomisé contrôlé un programme de promotion de l’AP (PEP-1). Ce programme de 12 semaines inclut une séance hebdomadaire en groupe ayant pour but d’initier l’AP, d’établir des objectifs et d’outiller les adultes atteints de DT1 quant à la gestion de la glycémie à l’AP. Bien que n’ayant pas permis d’augmenter la dépense énergétique, le programme a permis un maintien du niveau d’AP et une amélioration de la condition cardio-respiratoire et de la pression artérielle. À la fin du programme, une plus grande proportion de patients connaissait la pharmacocinétique de l’insuline et une plus grande variété de méthodes pour contrer l’hypoglycémie associée à l’AP était utilisée. En conclusion, le diabète de type 1 engendre des défis quotidiens particuliers. D’une part, le calcul des glucides est une tâche complexe et son imprécision est associée aux fluctuations glycémiques quotidiennes. D’autre part, l’adoption d’un mode de vie actif, qui est associée à un meilleur profil de composition corporelle, est limitée par la crainte des hypoglycémies. Le programme PEP-1 offre un support pour intégrer l’AP dans les habitudes de vie des adultes avec un DT1 et ainsi améliorer certains facteurs de risque cardio-vasculaire. / Type 1 diabetes (T1D) is a complex disease requiring continuous self-management. Physical activity (PA) and carbohydrate counting are essential counterparts to insulin therapy for blood glucose control in order to prevent complications and comorbidities. We have demonstrated the validity (predictive validity, internal validity and reproducibility) of the BAPAD-1 scale to assess perceived barriers associated with PA practice. Fear of hypoglycemia is the strongest perceived barrier among adults with T1D. An active lifestyle, as described by a physical activity level (ratio of total over resting energy expenditure) ≥ 1.7, is associated with a better body composition compared to less active adults. Adults who are more active show significantly less fat mass, smaller body mass index and smaller waist circumference. Motion sensors, like the SenseWear Armband™, are useful to estimate PA level. To complement prior validation studies, we evaluated and confirmed the reproducibility of the SenseWear Armband™ measurements. However, we also observed that energy expenditure is underestimated at the onset of moderate intensity ergocycling. Thus, this motion sensor should be used to evaluate energy expenditure over long periods of time rather than short length exercise. Carbohydrate counting is a widely used method to evaluate prandial insulin doses. We evaluated, in a real-life setting without prior method revision, the accuracy of adults with T1D for carbohydrate estimation. The mean meal error was 15.4 ± 7.8 g or 20.9 ± 9.7 % of total carbohydrate content. The mean meal error was positively associated with larger daily glucose fluctuations measured by a continuous glucose monitoring system. Regular educational tips regarding carbohydrate counting may be necessary to improve glycemic control. In order to improve PA practice, we developed and tested in a randomized controlled trial a PA promotion program (PAP-1). This 12-week program includes a weekly group session designed for PA initiation, goal setting and improving knowledge about glycemic control during PA. Even if the program failed to improve total energy expenditure, participants improved their cardiorespiratory fitness and blood pressure. At the end of the program, a larger proportion of the participants were knowledgeable of insulin pharmacokinetics and they used more various methods to prevent hypoglycemia related to PA. In conclusion, type 1 diabetes obtrudes many daily challenges. On one hand, carbohydrate counting is a complex job and its inaccuracy is associated with glycemic fluctuations. On the other hand, even if having an active lifestyle is associated with a better body composition, fear of hypoglycaemia may impede PA practice. The PAP-1 program offers support to adults with T1D to adopt an active lifestyle and thus improve some cardivascular risk factors.

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La greffe d'îlots de Langerhans permet de traiter le diabète de type 1 en restituant une insuline-sécrétion. La moitié des patients reprend l'insuline dans les 5 ans. Cette perte de fonction s'explique par l'absence d'outils de monitoring. Le but de notre travail était de déterminer l'efficacité de l'IRM à diagnostiquer un rejet de greffe, et d'évaluer l'intérêt du monitoring cellulaire chez les patients.Imagerie IRM chez le ratMéthodes : Des îlots syngéniques, allogéniques ou xénogéniques ont été greffés par voie intra-portale à des rats diabétiques après marquage avec une nanoparticule de fer (ferucarbotran). Les IRM étaient réalisées dans une IRM clinique 3T.Résultats : La décroissance du signal était différente suivant les 3 types de greffes. Le signal IRM des greffes allogéniques était significativement plus bas à J4 alors que la glycémie était normale. En prenant un seuil de 84% à J4, l'IRM permet d'obtenir une sensibilité de 91% et une spécificité de 70% Innnuno-monitoring cellulaireMéthodes : Des réactions lymphocytaires mixtes étaient réalisées entre les PBMC des patients greffés, et les splénocytes des donneurs. La réaction immunitaire était évaluée par la sécrétion d'IFNy (ELISpot), par la prolifération cellulaire (cytométrie du flux du Ki67), et par le dosage des cytokines (Bioplex). Le résultat était corrélé à la fonction du greffon évaluée par le (3-score).Résultats : Les patients avec une mauvaise fonction montraient une plus grande réactivité anti-donneur avec l'ELISpot IFNy (p=0,007, r=-0,50) et l'index de prolifération (p=0,006, r=-0,51). Les patients avec une mauvaise fonction avaient des taux d'IFNy, IL-5 et IL-17 plus élevés. / Langerhans islet transplantation allows curingtype 1 diabetes by restoring an endogenous insulin secretion. Halfof patients will resume insulin withinyears. This loss of function may be explained by the lack of monitoring tools able to diagnose an ongoing graft failure. The aims of our work were toevaluate the efficiency of MRI to diagnose islet graft rejection, and to assess the feasibility of immune cellular monitoring in transplanted patients.MRI in the rat mortelMethods: Syngeneic, allogeneic and xenogeneic islets were transplanted intra-portally to diabetic rats after labeling with superparamagnetic ironoxide nanoparticles (ferucarbotran). Images were acquired on a clinical 3T MRI scanner.Results: The signal decreasing was different between the 3 types of transplantations. At day 4, the MRI signal in allogeneic group was significantlylower while glycaemia remained normal. With a cut-off value of 84% at day 4, sensitivity of 91% and specificity of 70% were obtained.Cellular immune monitoringMethods: Mixed lymphocyte cultures were performed with peripheral blood mononuclear cells from recipients and splenocytes from donors. Immunereactivity was assessed by the release of IFNy (ELISpot), cell prolifération (flow cytometry of Ki67), and cytokine quantification (Bioplex). Theresults were correlated to the islet graft function assessed by (5-score.Results: Patients with low islet function showed higher cellular reactivity against donor cells assessed by ELISpot IFNy ((p=0,007, r=-0,50) andproliferation index (p=0,006, r=-0,51). Patients with low graft function had higher levels of IFNy, IL-5 and 1L-17.

La contribution des DCs dans l’initiation et la perpétuation des maladies auto-immunes est bien établie. Chez la souris Non Obèse Diabétique (NOD), modèle spontané du diabète de type 1 (DT1), plusieurs travaux ont rapportés des anomalies phénotypiques et fonctionnelles des DCs. Les DCs sont parmi les premières cellules qui infiltrent les ilots pancréatiques, produisent des quantités excessives de cytokines pro-inflammatoires et contribuent à l’activation des lymphocytes T auto-réactifs (Teff). Cette capacité accrue des DCs à activer les Teffs est régulée par plusieurs voies de signalisation intracellulaire. STAT5 est parmi les facteurs de transcription critiques dans la régulation des gènes associés au développement, la maturation et les fonctions des DCs. La prédisposition au DT1 chez la NOD est déterminée par plusieurs régions de susceptibilités au diabète (idd1-20). De façon intéressante, le gène Stat5b est localisé dans la région de susceptibilité idd4 chez la souris NOD suggérant son implication dans le développement du diabète. En effet des études récentes ont identifiés un dysfonctionnement dans la voie de signalisation JAK-STAT5 chez les souris NOD, y compris la présence d’une mutation (L327M) au niveau du domaine de liaison à l’ADN de Stat5b qui altère sa liaison à l’ADN. Par ailleurs, les études réalisées dans notre laboratoire ont montré que le conditionnement des DCs au GM-CSF ou à la TSLP, qui activent la voie de signalisation Jak-Stat5, constitue une voie potentielle d’immunothérapie chez la souris NOD. Ces données suggèrent un rôle central de Stat5b dans la régulation des fonctions tolérogènes des cellules du système immunitaire. Nous avons généré un modèle de souris NOD transgéniques (NOD.CD11cStat5b-CA) exprimant de façon constitutive la forme active de STAT5B de la souris C57BL/6 spécifiquement dans les DCs. Nos résultats ont montré que ces souris transgéniques ont développées une protection totale contre le diabète auto-immun. Cette résistance au diabète à long terme est associe à l’acquisition des fonctions tolérogènes par les Stat5b-CA.DCs qui se manifestent par un phénotype mature tolérogène, marquées par une forte expression de molécules immunorégulatrices (PD-L1 et PD-L2) et une grande production de cytokines anti-inflammatoire (TGF-β) et une baisse significative de la production de cytokines pro-inflammatoires (IL-12p70, TNF-α et d’IL-23). Par ailleurs, nous avons mis en évidence le rôle de STAT5B dans la régulation à la hausse d’IRF4 et l’implication du complexe STAT5B/EZH2 dans le contrôle de la régulation à la baisse d’IRF8. En effet, cette régulation différentielle de l’expression des gènes Irf4 et Irf8 est accompagnée du développement d’une sous population CD11c+ CD11b+ DCs. Nos études ont démontré que le potentiel tolérogène des Stat5b-CA.DCs à rétablir et à maintenir la tolérance périphérique du système immunitaire vis-à-vis des auto-antigènes est associe à leur grande capacité d’induire la conversion et l’expansion des Tregs ainsi que la différentiation de deux populations cellulaires régulatrices Th2 et Tc2. Nous avons aussi démontré in vivo qu’une injection intraveineuse unique de Stat5-CA.DCs (spléniques ou générés de la moelle osseuse) ou de Tregs des souris transgéniques NOD.CD11cStat5b-CA a induit une protection totale contre le diabète chez les souris NOD receveuses. Notre étude apporte donc une évidence claire que la correction du défaut de la voie de signalisation Jak-Stat5b au sein des DC chez la souris NOD induit une protection à long terme contre le diabète. Finalement, cette voie de signalisation peut constituer une cible thérapeutique éventuelle non seulement dans le contexte du diabète de type 1 mais également dans d’autres maladies auto-immunes. / The contribution of DCs in the initiation and progression of autoimmune diseases is well established. Several studies have reported that phenotypic and functional abnormalities of DCs, in Non Obese Diabetic (NOD), contribute to spontaneous type 1 diabetes (T1D) development. DCs are among the first cells that infiltrate the pancreatic islets, produce excessive amounts of pro-inflammatory cytokines, and contribute to the activation of T effector cells (Teff). This increased ability of DCs to activate Teff is regulated by several intracellular signaling pathways. STAT5 is among the critical transcription factors in the regulation of genes associated with the development, maturation and functions of DCs. The predisposition to T1D in NOD is determined by several regions of susceptibility to diabetes (idd1-20). Interestingly, the Stat5b gene is located in the idd4 susceptibility region in NOD mice suggesting its involvement in the development of diabetes. Recent studies have identified a dysfunction in the Jak-Stat5 signaling pathway in NOD mice, including the presence of a mutation (L327M) at the DNA-binding domain of Stat5b which alters its binding to DNA. Furthermore, previous studies from our laboratory have shown that the GM-CSF- or TSLP-conditioned DCs, which activate the Jak-Stat5 signaling pathway, is a potential pathway for immunotherapy in NOD mice. These data suggest a central role for Stat5b in the regulation of tolerogenic functions of the immune cells. Here, we generated a transgenic NOD mouse model (NOD.CD11cStat5b-CA) that constitutively express the active form of STAT5B from the C57BL/6 mouse specifically in DCs. Our results showed that these transgenic mice are completely protected against autoimmune diabetes. This long-term diabetes protection is associated with the acquisition of tolerogenic functions by Stat5b-CA.DCs, that exhibit a mature tolerogenic phenotype, overexpression of immunoregulatory molecules (PD-L1 and PD-L2) and produce anti-inflammatory cytokines (TGF-β) and a significantly decrease their production of pro-inflammatory cytokines (IL-12p70, TNF-α and IL-23). Moreover, we have highlighted the role of STAT5B in the upregulation of IRF4 and also the involvement of the STAT5B/ EZH2 complex in downregulation of IRF8. This differential regulation of the Irf4 and Irf8 genes expression is accompanied by promoting the development of CD11c+CD11b+ DC subset. Furthermore, we demonstrated that the tolerogenic Stat5b-CA.DCs were able to restore and maintain peripheral immune tolerance to autoantigens, which is associated with their high ability to induce conversion and expansion Tregs and to promote Th2 and Tc2 immune deviation. We also demonstrated that a single intravenous injection of Stat5-CA.DCs (splenic or bone marrow derived dendritic cells) or Tregs from transgenic mice NOD.CD11cStat5b-CA halted ongoing diabetes in recipient NOD mice. Thus, our study provides clear evidence that the correction of the Jak-Stat5b signaling pathway defect in DC of NOD mice induces long-term protection against diabetes suggesting that signaling pathway can be a potential therapeutic target not only in the context of type 1 diabetes but also in other autoimmune diseases.

L’objectif général de ce travail était d’évaluer l’effet du diabète de Type 1 et de l’hyperglycémie chronique (reflétée par un niveau élevé d’HbA1c), chez des patients indemnes de complications micro et macrovasculaires, sur la disponibilité en oxygène (O2) au niveau musculaire et cortical et ses répercussions sur l’aptitude physique aérobie. Dans un premier temps, nous nous sommes attardés à étudier l’effet du diabète et des niveaux élevés d’HbA1c sur les différentes étapes de la cascade d’oxygène (à savoir la diffusion alvéolo-capillaire, le transport artériel et la libération de l’O2 au niveau musculaire) ainsi que sur l’oxygénation musculaire estimée par la Spectroscopie dans le proche Infra-Rouge (NIRS) durant un exercice incrémental et voir les répercussions possibles sur la consommation maximale d’oxygène (〖V ̇O〗_2max). Nous avons montré que les patients DT1 présentent une capacité de diffusion alvéolo-capillaire ainsi qu’une capacité de transport artériel d’O2 comparable aux sujets sains. En revanche, les patients ayant un niveau élevé d’HbA1c présentent une altération de 〖V ̇O〗_2max ainsi qu’une réduction du volume sanguin musculaire (reflétée par une baisse de l’hémoglobine totale) et une nette baisse de la déoxyhémoglobine (HHb) au niveau du muscle actif aux intensités proches de l’exercice maximal. Ce dernier résultat pourrait s’expliquer par l’affinité plus importante de HbA1c pour l’O2 et/ou une altération de la redistribution de débit sanguin entre les vaisseaux nutritifs et non nutritifs. L’altération du volume sanguin au niveau musculaire chez les patients présentant un mauvais contrôle glycémique peut prévenir les cliniciens du dysfonctionnement de la microcirculation survenant avant même qu’une microangiopathie se manifeste à l’état clinique (Étude 1). Dans un second temps, nous nous sommes intéressés à la fonction cérébrale. Notre objectif étant d’évaluer l’hémodynamique cérébrale durant un exercice incrémental maximal. Nous avons trouvé une altération de l’hémodynamique cérébrale (baisse de l’hémoglobine totale) aux intensités proches de l’exercice maximal chez les patients DT1 qui présentent un mauvais contrôle glycémique (Étude 2). Ces deux travaux nous montrent bien que les sujets diabétiques de type 1 indemnes des complications micro et/ou marcovasculaires présentent une faible aptitude physique aérobie qui peut s’expliquer à la fois par une altération de l’oxygénation musculaire et cérébrale. Ces études mettent également en évidence l’intérêt d’associer la NIRS avec un exercice maximal. Ce dernier place les tissus en situation de besoin maximal en O2 ce qui permet de mettre en exergue des altérations fonctionnelles de la microcirculation avant même l’apparition de complications microvasculaires détectables par les tests cliniques habituels. / This study sought to investigate whether type 1 diabetes and high levels of glycated hemoglobin (HbA1c) influence oxygen supply including alveolar capillary diffusion, oxygen delivery and release, to active muscle and prefrontal cortex during maximal exercise. We first studied the effect of high level of HbA1c on oxyhemoglobin dissociation at the active muscle measured by Near Infra-Red Spectroscopy (NIRS) during maximal exercise. We found that alveolar capillary diffusion and arterial oxygen content was comparable between patients with type 1 diabetes and healthy subjects. However, patients with inadequate glycemic control but without any clinically detectable vascular complications displayed an impaired aerobic capacity as well as a reduction in blood volume and a dramatic impairment in deoxyhemoglobin (HHb) increase in active skeletal muscle during intense exercise. The latter supports the hypotheses of an increase in O2 affinity induced by hemoglobin glycation and/or of a disturbed balance between nutritive and nonnutritive muscle blood flow. Furthermore, reduced exercise muscle blood volume in poorly controlled patients may warn clinicians of microvascular dysfunction occurring even before overt microangiopathy (Study 1). Secondly, we aimed at investigating prefrontal cortex hemodynamic during an incremental maximal exercise in patients with uncomplicated type 1 diabetes, taking into account chronic glycemic control. We observed that levels and changes in regional cerebral blood volume – as reflected by change in total hemoglobin – were lower at high intensities of exercise in patients with inadequate glycemic control (Study 2).In summary, the physiological stimulus of maximal exercise coupled with NIRS measurement highlighted subclinical disorders of both cerebral hemodynamic and muscle oxygenation in poorly-controlled patients with type 1 diabetes albeit free from any clinical microangiopathy.