L’arbitrage est un moyen de gestion de litige apprécié et privilégié par les acteurs du commerce international. Son bon fonctionnement dépend de la justice étatique. Ces deux appareils doivent entretenir un rapport tantôt fusionnel et tantôt concurrentiel. Le déroulement de cette relation peut réciproquement susciter des complications et de la méfiance. En France comme dans plusieurs autres États de l’Afrique subsaharienne, le juge étatique est le collaborateur de l’arbitre malgré l’envergure de leurs rapports. Ces États reconnaissent à la justice étatique son pouvoir explicite et implicite durant l’arbitrage. La présente recherche et étude aborde la mise en œuvre des compétences respectives attribuées à l’arbitre et au juge durant l’arbitrage. Afin d’accentuer et de pérenniser le bon déroulement de l’arbitrage en France et en Afrique francophone, cette étude s’est attardée sur la question de l’arbitrabilité et du développement économique. Après avoir énuméré des réalités freinant la floraison durable de l’arbitrage en Afrique, quelques solutions sont proposées pour le préserver de tout dysfonctionnement. / Arbitration has been used to resolving cases appreciated by international trade actors. However, well-functioning depends upon state justice. Both devices should have maintain a fusional and competitive relationship. The unfolding of this relationship can reciprocally bring complications and mistrust. State judge is referee’s collaborator despite the spacing of reports in France and several other states in sub-Saharan Africa. These states recognize the explicit and implicit power of state justice during arbitration. This study approaches courts assigned to the arbitrator and judge during their challenge. In order to accentuate and sustain the smooth running of arbitration in France and Francophone Africa, this research has been focused on the issue of economic development. After listing realities hindering the flowering of arbitration in this part of Africa, some solutions have been proposed to preserve this method of dispute resolution of dysfunction.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

La deuxième génération de la norme de la Télévision Numérique Terrestre (DVB-T2), abréviation de «Digital Video Broadcasting-second generation», a été publiée par l'European Telecommunications Standards Institute (ETSI-EN 302 755) en avril 2009. Elle correspond à une extension de la norme DVB-T actuellement en cours dédiée à la diffusion de la Télévision Numérique Terrestre (TNT). La technologie DVB-T2 a vocation de satisfaire les besoins des diffuseurs terrestres qui désirent, soit de proposer des services numériques inédits lors de l'extinction de la TV analogique (plusieurs programmes TVHD multiplexés), soit d'améliorer la réception sur des téléviseurs portables à l'intérieur des bâtiments ou sur des récepteurs embarqués à bord de véhicules. La norme DVB-T2 est basée sur des principes permettant de mettre en oeuvre des réseaux SFN (Single Frequency Network). Plus précisément, des réseaux de diffusion composés de plusieurs émetteurs et diffusant sur une même fréquence un même signal avec des délais maitrisés. De plus, cette norme DVB-T2 intègre un mécanisme de codage Spatio-fréquentiel de type MISO (Multiple Input Single Output). Ce mode de codage doit améliorer les performances en termes de qualité de réception, du réseau de diffusion par rapport à des réseaux SFN à deux émetteurs, couramment utilisés dans la norme DVB-T. Cependant, à ce jour il y a peu d'évaluations réelles de l'apport d'une diffusion MISO à base de deux antennes et aucune évaluation d'une diffusion MISO dans un réseau SFN à trois ou plusieurs émetteurs. C'est dans ce contexte que se situent ces travaux de thèse. Plus particulièrement, il s'agit d'évaluer les performances des diffusions permettant dans la norme DVB-T2. Parmi les objectifs des travaux présentés dans ce manuscrit, il y a l'exploration et l'évaluation de l'apport d'une solution MISO Alamouti dans un réseau de diffusion combiné ou non à un réseau de type SFN. Nous proposons une nouvelle modélisation d'un réseau au standard DVB-T2 que l'on désigne comme un réseau SFN-MISO. Plusieurs études et résultats de simulation pour des réceptions fixes ou mobiles, ainsi que des analyses détaillées sur les performances d'une distribution MISO Alamouti dans un réseau à fréquence unique (SFN) pour un nombre variable de cas d'antennes, de codage et de modulation, sont donnés. Une exploration et évaluation d'une diversité MISO de type Tarokh est également étudiée et comparée à une approche MISO Alamouti. Le but est de déterminer et d?évaluer les réseaux de diffusion au standard DVB-T2 permettant de nouvelles méthodes de déploiement, de supervision et de diagnostics qui doivent conduire à une meilleure qualité de réception TNT tant fixe que mobile / The second generation of the Digital Terrestrial Television standard (DVB-T2) called "Digital Video Broadcasting-second generation", was published by ETSI (EN 302,755) in April 2009. This new standard is an extension of the DVB-T which is currently used for the broadcast of digital terrestrial television. The DVB-T2 is intended to meet the requirements of terrestrial broadcasters in order to either offer novel digital services after turning off the analogue TV (several HDTV programs by one multiplex) or improve the indoor portable reception of TVs and embedded receivers in vehicles. Digital Terrestrial Television (DTT) is based on SFN (Single Frequency Network) Networks. More precisely, broadcasting networks based on several transmitters which transmit on the same frequency the similar signal with controlled delays. In addition, the standard DVB-T2 proposes an encoding Space-frequency mechanism of type MISO (Multiple Input Single Output). This method of encoding provides improved performance over SFN based on two transmitters. However, there are few real evaluations of the benefit to use a MISO broadcast based on two antennas, and no evaluations of MISO in SFN network based on three and more transmitters. In this context, the works carred out in this thesis consists of evaluating the performances of the different types of broadcasting modes allowed in the standard DVB-T2. Among the objectives, the different types of networks presented in this manuscript, are to explore as far as possible the contribution of solution MISO Alamouti combined or not with SFN broadcast networks. To achieve that, we have proposed a new modeling of DVB-T2 broadcast networks. Several simulation results for fixed and mobile receptions, and detailed performance analysis of the Alamouti diversity in a Single Frequency Network (SFN) for different numbers of antennas, coding and modulation are obtained. Exploration of the MISO-Tarokh technique is also studied and compared with MISO-Alamouti in order to determine and evaluate networks allowing new methods of deployment, monitoring and diagnostic suitable for efficient fixed and mobile terrestrial broadcasting reception

Les systèmes Matériels/Logiciels deviennent indispensables dans tous les aspects de la vie quotidienne. La présence croissante de ces systèmes dans les différents produits et services incite à trouver des méthodes pour les développer efficacement. Mais une conception efficace de ces systèmes est limitée par plusieurs facteurs, certains d'entre eux sont: la complexité croissante des applications, une augmentation de la densité d'intégration, la nature hétérogène des produits et services, la diminution de temps d’accès au marché. Une modélisation transactionnelle (TLM) est considérée comme un paradigme prometteur permettant de gérer la complexité de conception et fournissant des moyens d’exploration et de validation d'alternatives de conception à des niveaux d’abstraction élevés. Cette recherche propose une méthodologie d’expression de temps dans TLM basée sur une analyse de contraintes temporelles. Nous proposons d'utiliser une combinaison de deux paradigmes de développement pour accélérer la conception: le TLM d'une part et une méthodologie d’expression de temps entre différentes transactions d’autre part. Cette synergie nous permet de combiner dans un seul environnement des méthodes de simulation performantes et des méthodes analytiques formelles. Nous avons proposé un nouvel algorithme de vérification temporelle basé sur la procédure de linéarisation des contraintes de type min/max et une technique d'optimisation afin d'améliorer l'efficacité de l'algorithme. Nous avons complété la description mathématique de tous les types de contraintes présentées dans la littérature. Nous avons développé des méthodes d'exploration et raffinement de système de communication qui nous a permis d'utiliser les algorithmes de vérification temporelle à différents niveaux TLM. Comme il existe plusieurs définitions du TLM, dans le cadre de notre recherche, nous avons défini une méthodologie de spécification et simulation pour des systèmes Matériel/Logiciel basée sur le paradigme de TLM. Dans cette méthodologie plusieurs concepts de modélisation peuvent être considérés séparément. Basée sur l'utilisation des technologies modernes de génie logiciel telles que XML, XSLT, XSD, la programmation orientée objet et plusieurs autres fournies par l’environnement .Net, la méthodologie proposée présente une approche qui rend possible une réutilisation des modèles intermédiaires afin de faire face à la contrainte de temps d’accès au marché. Elle fournit une approche générale dans la modélisation du système qui sépare les différents aspects de conception tels que des modèles de calculs utilisés pour décrire le système à des niveaux d’abstraction multiples. En conséquence, dans le modèle du système nous pouvons clairement identifier la fonctionnalité du système sans les détails reliés aux plateformes de développement et ceci mènera à améliorer la "portabilité" du modèle d'application. / Hardware/Software (Hw/Sw) systems are likely to become essential in all aspects of everyday life. The increasing penetration of Hw/Sw systems in products and services creates a necessity of their efficient development. However, the productive design of these systems is limited by several factors, some of them being the increasing complexity of applications, the increasing degree of integration, the heterogeneous nature of products and services as well as the shrinking of the time-to-market delay. Transaction Level Modeling (TLM) paradigm is considered as one of the most promising simulation paradigms to break down the design complexity by allowing the exploration and validation of design alternatives at high levels of abstraction. This research proposes a timing expression methodology in TLM based on temporal constraints analysis. We propose to use a combination of two paradigms to accelerate the design process: TLM on one hand and a methodology to express timing between different transactions on the other hand. Using a timing specification model and underlining timing constraints verification algorithms can decrease the time needed for verification by simulation. Combining in one framework the simulation and analytical design exploration methods can improve the analytical power of design verification and validation. We have proposed a new timing verification algorithm based on the linearization procedure and an optimization technique to improve its efficiency. We have completed the mathematical representation of all constraint types discussed in the literature creating in this way a unified timing specification methodology that can be used in the expression of a wider class of applications than previously presented ones. We have developed the methods for communication structure exploration and refinement that permitted us to apply the timing verification algorithms in system exploration at different TLM levels. As there are many definitions of TLM and many development environments proposing TLM in their design cycle with several pro and contra, in the context of our research we define a hardware/software (Hw/Sw) specification and simulation methodology which supports TLM in such a way that several modeling concepts can be seen separately. Relying on the use of modern software engineering technologies such as XML, XSLT, XSD, object oriented programming and others supported by the .Net Framework, an approach that makes an intermediate design model reuse possible in order to cope with time-to-market constraint is presented. The proposed TLM design methodology provides a general approach in system modeling that separates various application modeling aspects from system specification: computational models, used in application modeling, supported by the language used for the functional specification and provided by simulator. As a result, in the system model we can clearly identify system functionality without details related to the development platform thereby leading to a better “portability” of the application model.

La théorie de couplage de mode (MCT) est l'une des méthodes les plus utilisées pour étudier les transitions vitreuses dans les fluides classiques. Ses prédictions sont en général en accord semi quantitatif avec les simulations. Sa mise en oeuvre nécessite la détermination de la structure statique, généralement par résolution des équations d'Orsntein-Zernike avec une fermeture adéquate. Partant de fermetures utilisant des fonctions « bridges » déduites de la fonctionnelle de référence du mélange de sphères dures, notre travail a consisté d'abord à étudier l'influence de la qualité de cette structure statique sur les prédictions relatives aux états non ergodiques dans des mélanges binaires dissymétriques. Nous avons ensuite considéré les résultats de la théorie du couplage de modes dans sa version naïf (NMCT ) et complète, afin d'analyser les mécanismes d'arrêt, les comparer au fluide effectif et aux approches stochastiques (équations de Langevin généralisées). Enfin, nous proposons une version pragmatique de cette méthode qui fournit des prédictions en meilleur accord quantitatif avec les résultats des simulations pour une variété de potentiels d'interaction / The mode coupling theory (MCT) is one of the most widely used methods for studying the glass transition in classical fluids. Its predictions are usually in semi-quantitative agreement with simulation. Its implementation requires the determination of the static structure usually from the Ornstein-Zernike equations with a suitable closure. Starting from closures that use bridge functions deduced from the hard-sphere reference functional, our work consisted first in studying the influence of the quality of this static structure on the predictions concerning the non-ergodic states in asymmetric binary mixtures. We next considered the results of the mode coupling theory in its naive and full versions, in order to analyze the arrest mechanisms and compare them to the effective fluid and the stochastic approaches (generalized Langevin equations). Finally, we propose a pragmatic version of this method that provides predictions in better quantitative agreement with simulations for a variety of interaction potentials

La liturgie a longtemps été considérée comme un marqueur identitaire fort des Églises luthériennes et réformées, qui avaient pour tradition de produire leur propre liturgie dont l’usage, normatif, ne variait pas. Les mutations socio-religieuses des dernières décennies, couplées avec les unions d’Églises en cours, ont révélé la grande diversité de liturgies mises en œuvre dans les paroisses d’une même Église. Cette diversité interroge particulièrement trois aspects ecclésiologiques : la vie liturgique, dans ses fondements et ses pratiques, la dynamique communautaire et notamment la place faite à la liturgie dans son déploiement et enfin l’identité ecclésiale, afin de savoir dans quelle mesure la liturgie traduit ou participe d’une identité. Le travail de recherche mené dans le cadre de ce doctorat part de ces trois volets pour dégager des critères liturgiques initiaux et transversaux pour les confronter aux données de terrain afin de mesurer l’écart entre ce qui est important dans la perspective théologique des Églises de la Réforme, ce qui est mis en œuvre dans les paroisses et ce qui est perçu par les paroissiens. / Liturgy has long been considered as a strong feature of the identity of Lutheran and Reformed Churches. It was their tradition to produce their own liturgy with a standardised and unvarying usage. Over the last few decades, social and religious changes, coupled with on-going unions between Churches have demonstrated the wide diversity of Liturgies used in the parishes of any one Church. In this diversity three ecclesiological aspects come particularly to the fore: liturgical life, in its foundations and practices, community dynamics and especially the place give to liturgy within this and finally ecclesial identity, in order to find out how far liturgy is a an expression of or an active part of identity. The research work carried out as part of this doctorate uses these three subjects to establish initial and transverse liturgical criteria and then compares these with data gathered in the field in order to assess the gap between what is important from a theological point of view for the Churches of the Reform, what is practiced in parishes and what is perceived by parishioners.

Les systèmes Matériels/Logiciels deviennent indispensables dans tous les aspects de la vie quotidienne. La présence croissante de ces systèmes dans les différents produits et services incite à trouver des méthodes pour les développer efficacement. Mais une conception efficace de ces systèmes est limitée par plusieurs facteurs, certains d'entre eux sont: la complexité croissante des applications, une augmentation de la densité d'intégration, la nature hétérogène des produits et services, la diminution de temps d’accès au marché. Une modélisation transactionnelle (TLM) est considérée comme un paradigme prometteur permettant de gérer la complexité de conception et fournissant des moyens d’exploration et de validation d'alternatives de conception à des niveaux d’abstraction élevés. Cette recherche propose une méthodologie d’expression de temps dans TLM basée sur une analyse de contraintes temporelles. Nous proposons d'utiliser une combinaison de deux paradigmes de développement pour accélérer la conception: le TLM d'une part et une méthodologie d’expression de temps entre différentes transactions d’autre part. Cette synergie nous permet de combiner dans un seul environnement des méthodes de simulation performantes et des méthodes analytiques formelles. Nous avons proposé un nouvel algorithme de vérification temporelle basé sur la procédure de linéarisation des contraintes de type min/max et une technique d'optimisation afin d'améliorer l'efficacité de l'algorithme. Nous avons complété la description mathématique de tous les types de contraintes présentées dans la littérature. Nous avons développé des méthodes d'exploration et raffinement de système de communication qui nous a permis d'utiliser les algorithmes de vérification temporelle à différents niveaux TLM. Comme il existe plusieurs définitions du TLM, dans le cadre de notre recherche, nous avons défini une méthodologie de spécification et simulation pour des systèmes Matériel/Logiciel basée sur le paradigme de TLM. Dans cette méthodologie plusieurs concepts de modélisation peuvent être considérés séparément. Basée sur l'utilisation des technologies modernes de génie logiciel telles que XML, XSLT, XSD, la programmation orientée objet et plusieurs autres fournies par l’environnement .Net, la méthodologie proposée présente une approche qui rend possible une réutilisation des modèles intermédiaires afin de faire face à la contrainte de temps d’accès au marché. Elle fournit une approche générale dans la modélisation du système qui sépare les différents aspects de conception tels que des modèles de calculs utilisés pour décrire le système à des niveaux d’abstraction multiples. En conséquence, dans le modèle du système nous pouvons clairement identifier la fonctionnalité du système sans les détails reliés aux plateformes de développement et ceci mènera à améliorer la "portabilité" du modèle d'application. / Hardware/Software (Hw/Sw) systems are likely to become essential in all aspects of everyday life. The increasing penetration of Hw/Sw systems in products and services creates a necessity of their efficient development. However, the productive design of these systems is limited by several factors, some of them being the increasing complexity of applications, the increasing degree of integration, the heterogeneous nature of products and services as well as the shrinking of the time-to-market delay. Transaction Level Modeling (TLM) paradigm is considered as one of the most promising simulation paradigms to break down the design complexity by allowing the exploration and validation of design alternatives at high levels of abstraction. This research proposes a timing expression methodology in TLM based on temporal constraints analysis. We propose to use a combination of two paradigms to accelerate the design process: TLM on one hand and a methodology to express timing between different transactions on the other hand. Using a timing specification model and underlining timing constraints verification algorithms can decrease the time needed for verification by simulation. Combining in one framework the simulation and analytical design exploration methods can improve the analytical power of design verification and validation. We have proposed a new timing verification algorithm based on the linearization procedure and an optimization technique to improve its efficiency. We have completed the mathematical representation of all constraint types discussed in the literature creating in this way a unified timing specification methodology that can be used in the expression of a wider class of applications than previously presented ones. We have developed the methods for communication structure exploration and refinement that permitted us to apply the timing verification algorithms in system exploration at different TLM levels. As there are many definitions of TLM and many development environments proposing TLM in their design cycle with several pro and contra, in the context of our research we define a hardware/software (Hw/Sw) specification and simulation methodology which supports TLM in such a way that several modeling concepts can be seen separately. Relying on the use of modern software engineering technologies such as XML, XSLT, XSD, object oriented programming and others supported by the .Net Framework, an approach that makes an intermediate design model reuse possible in order to cope with time-to-market constraint is presented. The proposed TLM design methodology provides a general approach in system modeling that separates various application modeling aspects from system specification: computational models, used in application modeling, supported by the language used for the functional specification and provided by simulator. As a result, in the system model we can clearly identify system functionality without details related to the development platform thereby leading to a better “portability” of the application model.

Les systèmes temps-réel critiques doivent exécuter leurs tâches dans les délais impartis. En cas de défaillance, des événements peuvent avoir des catastrophes économiques. Des classifications des défaillances par rapport aux niveaux des risques encourus ont été établies, en particulier dans les domaines des transports aéronautique et automobile. Des niveaux de criticité sont attribués aux différentes fonctions des systèmes suivant les risques encourus lors d'une défaillance et des probabilités d'apparition de celles-ci. Ces différents niveaux de criticité influencent les choix d'architecture logicielle et matérielle ainsi que le type de composants utilisés pour sa réalisation. Les systèmes temps-réels modernes ont tendance à intégrer sur une même plateforme de calcul plusieurs applications avec différents niveaux de criticité. Cette intégration est nécessaire pour des systèmes modernes comme par exemple les drones (UAV) afin de réduire le coût, le poids et la consommation d'énergie. Malheureusement, elle conduit à des difficultés importantes lors de leurs conceptions. En plus, ces systèmes doivent être certifiés en prenant en compte ces différents niveaux de criticités.Il est bien connu que le problème d'ordonnancement des systèmes avec différents niveaux de criticités représente un des plus grand défi dans le domaine de systèmes temps-réel. Les techniques traditionnelles proposent comme solution l’isolation complète entre les niveaux de criticité ou bien une certification globale au plus haut niveau. Malheureusement, une telle solution conduit à une mauvaise des ressources et à la perte de l’avantage de cette intégration. En 2007, Vestal a proposé un modèle pour représenter les systèmes avec différents niveaux de criticité dont les tâches ont plusieurs temps d’exécution, un pour chaque niveau de criticité. En outre, les conditions de validité des stratégies d’ordonnancement ont été définies de manière formelle, permettant ainsi aux tâches les moins critiques d’échapper aux délais, voire d’être abandonnées en cas de défaillance ou de situation d’urgence.Les politiques de planification conventionnelles et les tests d’ordonnoncement se sont révélés inadéquats.Dans cette thèse, nous contribuons à l’étude de l’ordonnancement dans les systèmes avec différents niveaux de criticité. La surcharge d'un système est représentée sous la forme d'un ensemble de tâches pouvant décrire l'exécution sur l'hyper-période de tâches ou sur une durée donnée. Ce modèle nous permet d’étudier la viabilité des tests de correction basés sur la simulation pour les systèmes avec différents niveaux de criticité. Nous montrons que les tests de simulation peuvent toujours être utilisés pour ces systèmes, et la possibilité de l’ordonnancement du pire des scénarios ne suffit plus, même pour le cas de l’ordonnancement avec priorité fixe. Nous montrons que les politiques d'ordonnancement ne sont généralement pas prévisibles. Nous définissons le concept de faible prévisibilité pour les systèmes avec différents niveaux de criticité et nous montrons ensuite qu'une classe spécifique de stratégies à priorité fixe sont faiblement prévisibles. Nous proposons deux tests de correction basés sur la simulation qui fonctionnent pour des stratégies faiblement prévisibles.Nous montrons également que, contrairement à ce que l’on croyait, le contrôle de l’exactitude ne peut se faire que par l’intermédiaire d’un nombre linéaire de préemptions.La majorité des travaux reliés à notre domaine portent sur des systèmes à deux niveaux de criticité en raison de la difficulté du problème. Mais pour les systèmes automobiles et aériens, les normes industrielles définissent quatre ou cinq niveaux de criticité, ce qui nous a motivés à proposer un algorithme de planification qui planifie les systèmes à criticité mixte avec théoriquement un nombre quelconque de niveaux de criticité. Nous montrons expérimentalement que le taux de réussite est supérieur à celui de l’état de la technique. / Real-time safety-critical systems must complete their tasks within a given time limit. Failure to successfully perform their operations, or missing a deadline, can have severe consequences such as destruction of property and/or loss of life. Examples of such systems include automotive systems, drones and avionics among others. Safety guarantees must be provided before these systems can be deemed usable. This is usually done through certification performed by a certification authority.Safety evaluation and certification are complicated and costly even for smaller systems.One answer to these difficulties is the isolation of the critical functionality. Executing tasks of different criticalities on separate platforms prevents non-critical tasks from interfering with critical ones, provides a higher guaranty of safety and simplifies the certification process limiting it to only the critical functions. But this separation, in turn, introduces undesirable results portrayed by an inefficient resource utilization, an increase in the cost, weight, size and energy consumption which can put a system in a competitive disadvantage.To overcome the drawbacks of isolation, Mixed Criticality (MC) systems can be used. These systems allow functionalities with different criticalities to execute on the same platform. In 2007, Vestal proposed a model to represent MC-systems where tasks have multiple Worst Case Execution Times (WCETs), one for each criticality level. In addition, correctness conditions for scheduling policies were formally defined, allowing lower criticality jobs to miss deadlines or be even dropped in cases of failure or emergency situations.The introduction of multiple WCETs and different conditions for correctness increased the difficulty of the scheduling problem for MC-systems. Conventional scheduling policies and schedulability tests proved inadequate and the need for new algorithms arose. Since then, a lot of work has been done in this field.In this thesis, we contribute to the study of schedulability in MC-systems. The workload of a system is represented as a set of jobs that can describe the execution over the hyper-period of tasks or over a duration in time. This model allows us to study the viability of simulation-based correctness tests in MC-systems. We show that simulation tests can still be used in mixed-criticality systems, but in this case, the schedulability of the worst case scenario is no longer sufficient to guarantee the schedulability of the system even for the fixed priority scheduling case. We show that scheduling policies are not predictable in general, and define the concept of weak-predictability for MC-systems. We prove that a specific class of fixed priority policies are weakly predictable and propose two simulation-based correctness tests that work for weakly-predictable policies.We also demonstrate that contrary to what was believed, testing for correctness can not be done only through a linear number of preemptions.The majority of the related work focuses on systems of two criticality levels due to the difficulty of the problem. But for automotive and airborne systems, industrial standards define four or five criticality levels, which motivated us to propose a scheduling algorithm that schedules mixed-criticality systems with theoretically any number of criticality levels. We show experimentally that it has higher success rates compared to the state of the art.We illustrate how our scheduling algorithm, or any algorithm that generates a single time-triggered table for each criticality mode, can be used as a recovery strategy to ensure the safety of the system in case of certain failures.Finally, we propose a high level concurrency language and a model for designing an MC-system with coarse grained multi-core interference.

Les Récepteurs Couplés aux Protéines-G forment la plus importante famille de protéines membranaires chez l’homme et sont impliqués dans de nombreux processus de signalisation cellulaire. Aussi, ils forment un vivier très important de cibles thérapeutiques, déjà identifiées ou potentielles. L’activation d’un RCPG est amorcée par la liaison d’un ligand dans sa partie extra-cellulaire, modifiant ainsi ses propriétés dynamiques intrinsèques. Ces changements structuraux vont alors se répercuter le long des domaines trans-membranaires et promouvoir la dissociation de la Protéine-G hétéro-trimérique, de l’autre côté de la membrane, propageant ainsi le signal au compartiment intra-cellulaire. Ce processus peut être modulé par la liaison de nombreux autres partenaires des RCPGs. Malgré de nombreuses données structurales existantes, ces mécanismes restent encore mal connus à l’échelle moléculaire. Ainsi, la dynamique moléculaire s’est révélée être un outil formidable pour mieux comprendre ces mécanismes. Toutefois, les échelles de taille et de temps requises pour discuter de la dynamique de ces systèmes membranaires limitent ces études aux laboratoires ayant accès à une très grande puissance de calcul. L’objectif des travaux présentés dans ce manuscrit a été de prédire et de mieux comprendre la dynamique d’interaction de différents récepteurs de cette famille avec leurs partenaires, en développant un protocole de dynamique moléculaire, peu coûteux en ressources de calcul, combinant le champ de forces gros-grains MARTINI à un protocole de dynamique moléculaire « Replica-Exchange ».Dans un premier temps, nous présentons la validation de notre protocole pour la prédiction de la liaison de peptides à leur récepteur avec l’étude des peptides Neurotensine, agoniste du Récepteur de la Neurotensine-1, et CVX15, antagoniste du Récepteur Chemokine C-X-C de type-4. Nous montrons également que notre protocole est capable de prédire la sélectivité de plusieurs peptides dérivés de la Neurotensine envers plusieurs récepteurs sauvages et mutés, ne présentant qu’un résidu de différence.Dans un second temps, nous nous sommes intéressés à la dynamique de formation d’un hétéro-dimère de RCPGs impliquant le Récepteur de la Ghréline et le récepteur de la Dopamine D2, couplés aux protéines Gq et Gi respectivement. Ce modèle validé au laboratoire par des mesures LRET montre une interface impliquant une forte complémentarité entre les protéines-G. En se basant sur notre modèle, nous avons conçu et synthétisé des peptides inhibiteurs de la formation de cet hétéro-dimère de protéines-G.Enfin, nous présentons d’autres exemples d’applications de notre protocole et comment il peut être utilisé de concert avec l’expérience avec : la prédiction de la liaison de toxines de serpents aux Récepteurs de la Vasopressine-1a et V2 ; la prédiction de la liaison des peptides Ghréline et Leap2 au Récepteur GHSR-1a et la prédiction de la sélectivité de couplage de différents récepteurs aux peptides C-terminaux de la sous-unité α des protéines-G. / G-Protein Coupled Receptors form the largest family of human membrane proteins and are involved in many cellular signaling processes. Thus, they constitute a pool of already identified or potential pharmacological targets. The activation of a GPCR starts with the binding of a ligand in its extra-cellular part, further modifying its intrinsic dynamical properties. These structural rearrangements are then transmitted along the transmembrane domains and promote the dissociation of the G-protein on the other side of the bilayer, thus propagating the signal into the intra-cellular compartment. This activation process can be modulated by the binding of many other partners of GPCRs. Despite many structural data now available, these mechanisms are still badly known at the molecular scale. In agreement, molecular dynamics simulations appear to be a method of choice to get a better description of these mechanisms. Nevertheless, the size and the time scales required for the simulation of these membrane systems limit such studies to laboratories having access to large computational facilities.The objective of this work was to predict and get a dynamical view of the interactions of several GPCRs with their partners, by developing an affordable molecular dynamics protocol that combines the coarse-grained MARTINI force field to Replica-Exchange MD simulations.In a first step, we validated our protocol by showing its ability to predict the dynamical binding of peptides to their receptors, through the study of Neurotensin, an agonist of the Neurotensin-1 receptor and CVX15, an antagonist of the CXCR4 chemokine receptor. We also show that the same protocol is able to predict the selectivity of several Neurotensin derived peptides against several wild-type/mutated receptors differing by a single residue.In a second step, we were concerned by the dynamical assembly of a GPCR heterodimer involving the Ghrelin and the Dopamine D2 receptors, respectively coupled to Gq and Gi proteins. Our model was validated by LRET measurements confirming a large protein:protein interface and a high complementarity between G-proteins. Based on this model, we designed and synthesized some peptides able to inhibit the assembly of this G-proteins heterodimer.Finally, we describe other applications of our protocol and how it can be employed and confronted to experiments to : predict the dynamical binding of toxins from snake’s venom to the Vasopressin-1a and Vasopressin-2 receptors ; predict the binding of the Ghrelin and Leap2 peptides to their GHSR-1a receptor and predict the coupling selectivity of several receptors to peptides mimicking the C-terminus of the α subunit of G-proteins.

Catalytic amination reactions are a powerful tool in organic synthesis. They aim to introduce nitrogen atom to alkane, alkene or thioether moieties, giving rise to amine products that have various medical and industrial applications. The Lebel group has developed catalytic amination reactions in the presence of rhodium dimers using N-sulfonyloxycarbamates as nitrene precursors. In the presence of a base, N-sulfonyloxycarbamates presumably afforded rhodium nitrenes which underwent C-H insertions, C=C additions or reactions with the sulfur atom of thioethers resulting in acyclic and cyclic carbamates, aziridines and sulfilimines respectively. In addition, good diastereoselectivities were observed in the presence of a chiral N-sulfonyloxycarbamate reagent and a chiral rhodium dimer for all three reactions. In this dissertation, we are interested in the mechanistic aspects of these amination reactions. Given the absence of experimental proofs of in-situ generated rhodium nitrene species, playing the role of the amination agent, nor of its precomplex, the rhodium nitrenoid, the different amination reactions mechanisms remain uncertain. Our approach is based on the scan of the potential energy surfaces of different mechanistic paths, for each of the amination reactions, well established on the experimental level, by resorting to the Functional Theory of Density (DFT). The Ernzerhof research group is expert on the development of exchange-correlation functionals, therefore relevant strict criteria have been considered when choosing and validating the theoretical model used during the mechanistic studies. The correlation exchange functional developed by Perdew-Burke-Ernzerhof (PBE) was established as the best to study reactions involving rhodium dimers where the electronic correlation is strong. We studied the formation and reactivity of rhodium nitrene species considering their two lower energy spin states. Singlet rhodium nitrenes appeared to be the most reactive intermediates for the C-H amination reaction. In addition, singlet rhodium nitrenes were shown responsible for the formation of secondary products such as carbonyls and primary carbamates derived from the corresponding N-mesyloxycarbamates. In sharp contrast, in the aziridination reaction, both singlet and triplet rhodium nitrene species acted as aminating agents in a process involving an intersystem spin crossover. To further rationalize the asymmetric induction of catalytic aziridination reactions, we have undertaken the calculation of the diastereoselectivity ratios in the presence of the chiral catalyst Rh2[(S)-nttl]4. An exhaustive study was performed and it revealed that the asymmetric induction was due to a reactive conformation of rhodium nitrene species in which the ligand adopts C4 symmetry. Up to now, no mechanistic study involving DFT calculations have been reported in the literature for the amination of thioethers, no matter what catalytic system is used. To study catalytic sulfimidation reactions, we calculated the different mechanistic paths of rhodium catalyzed thioanisole imidation with and without DMAP and bis(DMAP)CH2Cl2 additives. The study showed a 'classical' insertion mechanism of rhodium nitrene species into the thioether in absence of bis(DMAP)CH2Cl2. In the presence of the latter, the mechanism diverged to a thioether insertion/salt (bis(DMAP)CH2Cl-OMs) elimination reaction where the rhodium nitrenoid complex was, henceforth, the imidation reagent. / Les réactions d’amination catalytiques sont un outil très efficace en synthèse organique. Elles consistent à introduire un azote sur différents composés organiques, permettant de synthétiser des produits aminés qui peuvent être utilisés pour différentes applications médicales et industrielles. Le groupe de recherche du Pr Lebel a développé des réactions d’amination faisant appel aux dimères de rhodium comme catalyseurs et en utilisant les Nsulfonyloxycarbamates, comme précurseurs de nitrènes métalliques. En effet, en présence d’une base, les N-sulfonyloxycarbamates forment possiblement un intermédiaire de type nitrène de rhodium qui peuvent s’insérer dans un lien C-H, s’additionner sur un lien C=C ou réagir avec un atome de soufre d’un thioéther. On peut ainsi préparer des carbamates cycliques et acycliques, des aziridines et des sulfilimines respectivement. Dans le cas où les réactions d’amination sont catalysées par des dimères de rhodium chiraux, on obtient de bonnes diastéréosélectivités en présence d’un réactif N-sulfonyloxycarbamate chiral. Dans cette dissertation, nous nous sommes intéressés aux aspects mécanistiques de ces réactions d’amination. À défaut de preuves expérimentales solides pour prouver la génération in-situ des espèces nitrènes de rhodium, lesquelles sont les agents d’amination clés, ni de celle du pré-complexe, nitrénoïde de rhodium, des incertitudes subsistaient toujours concernant les mécanismes des différentes réactions d’amination. Notre approche se base sur l’étude des surfaces d’énergies potentielles de différents chemins mécanistiques possibles pour chacune des réactions d’amination, bien établie sur le plan expérimental, en faisant recours à la Théorie des Fonctionnelles de la Densité (DFT). Le groupe de recherche du Pr Ernzerhof est expert dans le développement des fonctionnelles d’échange-corrélation. Pour ce, des critères strictes et pertinents ont été pris en compte lors du choix et de la validation du modèle théorique utilisé dans ces études mécanistiques. La fonctionnelle d’échange corrélation développée par Perdew–Burke– Ernzerhof (PBE) s’est révélé être la meilleure pour décrire ces systèmes réactionnels faisant intervenir les dimères de rhodium dont la corrélation électronique est forte. À l’aide de cette fonctionnelle pure, nous avons étudié la formation et la réactivité des espèces nitrènes de rhodium en fonction de leurs deux états de spin de plus basse énergie. Les nitrènes de rhodium singulet se sont révélés être les intermédiaires les plus réactifs dans l`amination de liens C-H. De plus, les nitrènes de rhodium à l’état singulet sont responsables de la formation des produits secondaires tels que les carbonyles et les carbamates primaires dérivés des Nmésyloxycarbamates correspondants. Dans la réaction d’aziridination, les espèces nitrènes de rhodium à l’état singulet et triplet peuvent toutes les deux agir comme agents d'amination et les processus font intervenir un croisement intersystème de spin. Afin de rationaliser l’induction asymétrique des réactions d’aziridination catalytiques, nous avons entrepris le calcul des ratios de diastéréosélectivités en présence du catalyseur chiral Rh2[(S)-nttl]4. L’étude exhaustive de cette réaction a permis de déterminer que l’induction asymétrique provient d’une conformation réactive de l’espèce nitrène de rhodium de symétrie C4. Aucune étude mécanistique s’appuyant sur la chimie computationnelle n’a été rapportée dans la littérature pour la réaction d’amination de thioéthers et ce peu importe le système catalytique. Afin d’étudier les réactions de sulfimidation catalytiques, nous avons calculé les différents chemins mécanistiques de l’imidation du thioanisole catalysée par un complexe de rhodium avec et sans les additifs DMAP et bis(DMAP)CH2Cl2. L’étude montre que le mécanisme procède via une insertion ‘classique’ des espèces nitrènes de rhodium dans le thioéther en absence de bis(DMAP)CH2Cl2. En présence de ce dernier, le mécanisme diverge vers une réaction d’insertion du thioéther/élimination d’un sel (bis(DMAP)CH2Cl-OMs) où le complexe nitrénoïde de rhodium devient, désormais, l’agent d’imidation.