Introdução: O gene MAMLD1 tem sido relacionado à etiologia da hipospádia penoescrotal por ser fundamental para produção adequada de testosterona durante o período crítico do desenvolvimento sexual masculino. Até o momento, 3 mutações nonssense com perda de função foram identificadas em pacientes japoneses com hipospadia. Objetivo: Pesquisar a presença de mutações no gene MAMLD1, em uma grande casuística de pacientes brasileiros portadores de DDS 46,XY de origem indeterminada e realizar estudo funcional de possíveis alterações encontradas. Pacientes e Métodos: Avaliamos 50 pacientes com DDS 46.XY de causa indeterminada nos quais havia se excluído, previamente, os defeitos de síntese da testosterona, deficiência da 5 alfa-redutase 2 e insensibilidade parcial a andrógenos, por critérios laboratoriais e sequenciamento gênico. Toda região codificadora do MAMLD1 e os sítios de splice que flanqueiam essas regiões foram amplificados e sequenciados a partir do DNA genômico. Seis marcadores de microssatélites que flanqueiam o gene foram utilizados para analisar o efeito fundador da nova variante alélica identificada. A função de transativação do MAMLD1 foi analisada através de ensaio de luciferase. Células COS-1 foram distribuídas em placas de 12 poços e transitoriamente transfectadas com o vetor repórter de luciferase (p-Hes1, p-Hes3 e p-Hes5), vetor de expressão para MAMLD1 (selvagem e contendo a variante alélica) e o vetor PRL-CMV como um controle interno. Resultados: Identificamos uma variante alélica, a p.H347Q, no exon 3 em 4 pacientes brasileiros não relacionados (3 casos esporádicos e 1 caso familiar). Dois pacientes foram submetidos à gonadectomia na infância e foram criados no sexo social feminino. A ultrassonografia pélvica demonstrou a presença de útero em uma delas. Os outros dois pacientes do sexo masculino apresentavam micropênis, criptorquidia e hipospádia perineal. Esta variante alélica foi encontrada em apenas 1 de 250 controles brasileiros estudados frequência 0,4%. A atividade de transativação da variante protéica do MAMLD1 foi 2,0 vezes maior do que a proteína selvagem para ativar a transcriação do p-Hes3. Nenhum efeito fundador foi demonstrado nestas famílias. Discussão: A variante alélica está localizada em uma região altamente conservada do MAMDL1 que é essencial para o desenvolvimento da genitália masculina. Os genes Hes constituem uma família genes de repressor transcricional de sinalização intracelular Notch. Os genes Hes exibem um padrão de expressão oscilatório e controlam o momento exato de diversos eventos biológicos. O padrão de expressão dos genes Hes nas gônadas não é bem estabelecido. Hirata e col. demonstraram que tanto a ausência quanto a persistência da expressão dos genes Hes resultam nos mesmos defeitos na somitogênese. Nossa hipótese é que a superexpressão do gene Hes3 poderia prejudicar a diferenciação sexual masculina normal pela continua supressão de genes essenciais envolvidos posteriormente na cascata do desenvolvimento sexual masculino. Conclusão: Essa é a primeira descrição de uma variante alélica do gene MAMLD1 com ganho de função em pacientes com 46, XY DDS de causa indeterminada. O papel desta variante protéica do MAMDL1 na etiologia DDS 46,XY deve ser melhor determinada através de estudos in vivo / Introduction: MAMLD1 has been shown to be implicated in the etiology of penoscrotal hypospadias. To date, 3 loss-of-function nonsense mutations have been identified in Japanese patients with hypospadias. Objective: To screen MAMLD1 for mutations in a large cohort of Brazilian patients with undetermined 46,XY DSD. Patients and Methods: We evaluated 50 patients in which defects of testosterone synthesis, 5 alfa-reductase 2 deficiency and partial androgen insensitivity were previously excluded. The entire coding region and the flanking splicing sites of MAMLD1 were amplified and sequenced from genomic DNA. Six microsatellite markers flanking the gene were used to analyze founder effect of new allelic variant. Transactivation function of MAMLD1 was analyzed by a luciferase assays. COS-1 cells seeded in 12-well dishes were transiently transfected with luciferase reporter vector (p-Hes1, p-Hes3 and p-Hes5), expression vector for MAMLD1 (WT and allelic variant) and pRL-CMV vector as an internal control. All experiments were performed in triplicates and repeated 3 times. Results: We identified an allelic variant, the p.H347Q on exon 3 in 4 unrelated patients (3 sporadic and 1 familial cases). Two patients underwent gonadectomy in infancy and were raised as girls. Pelvic ultrasound showed a uterus in one of them. The other two male patients had micropenis, cryptorchidism and perineal hypospadias. This allelic variant was found in 1 out of 250 Brazilian controls frequency 0,4%. The transactivation activities of the variant protein were 2.0 folds higher than the WT with p-Hes3. No founder effect was demonstrated in these families. Discussion: The allelic variant is located in a highly conserved region of MAMDL1 which is essential for male genitalia development. HES is a family of transcriptional repressors of Notch signaling. Hes gene expression pattern is tissue and cell specific and control the timing of biological events. In gonads, their expression pattern remained to be elucidated. In somitogenesis, Hirata showed that both loss of expression or persistent expression of Hes genes result in the same defects. Therefore, overexpression of Hes genes should impair the normal male differentiation by continuous suppression of downstream genes involved in male sex development. Conclusion: This is the first report of an allelic variant of MAMLD1 determining a gain of function in its protein in patients with 46,XY DSD. The role of this variant protein of MAMDL1 in the etiology of 46, XY DDS should be better determined by in vivo studies

O Hipogonadismo hipogonadotrófico isolado (HHI) congênito é uma síndrome clínica rara causada por defeito na produção ou secreção do hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRH) pelo hipotálamo ou por resistência hipofisária à ação do GnRH. O HHI é mais prevalente em homens e cerca de 50% a 60% dos indivíduos afetados apresentam anosmia ou hiposmia associada, caracterizando a síndrome de Kallmann. Diversos genes já foram associados à patogênese do HHI congênito, porém, a maioria dos casos ainda permanece sem diagnóstico molecular definido. Até recentemente, a identificação das causas genéticas dos pacientes com HHI era realizada por sequenciamento de genes candidatos, empregando a técnica de Sanger. No entanto, com o número crescente de genes descritos nos últimos anos, esse processo vem se tornando impraticável. Novas metodologias de sequenciamento (sequenciamento paralelo em larga escala) foram desenvolvidas permitindo a genotipagem simultânea de diversas regiões, com maior velocidade e menor custo relativo. O atual projeto foi desenvolvido com o objetivo de rastrear genes candidatos em pacientes portadores de HHI congênito utilizando-se o sequenciamento paralelo em larga escala, visando ampliar o conhecimento genético do HHI. Realizamos o sequenciamento paralelo em larga escala (SPLE) de 130 pacientes com HHI congênito utilizando um painel contendo 36 genes relacionados ao HHI. Inicialmente, identificamos 104 variantes, potencialmente patogênicas em 77 pacientes (59,2%). Após a filtragem inicial, foi realizada uma análise individualizada de cada variante e com isso foram mantidos 41 (31,5%) pacientes com variantes classificadas como patogênicas ou provavelmente patogênicas. Os genes KAL1, FGFR1, CHD7 e GNRHR foram os mais frequentemente afetados. Esses resultados confirmam a importância dos genes classicamente associados ao HHI congênito. Destaca-se a alta prevalência de variantes no CHD7 (10,8%), gene bastante extenso, levando à dificuldade técnica de sequenciá-lo pelos métodos tradicionais, até então sem estudos nessa coorte. O CHD7 é um gene originalmente associado à complexa síndrome de CHARGE, porém, nos últimos anos vem sendo cada vez mais associados ao HHI congênito. Dentre os resultados, ressaltamos a identificação de uma mutação inédita no gene GNRH1, causa rara de HHI, e a identificação de variantes deletérias no gene IGSF10, recentemente descrito associado ao atraso puberal, mas sem papel claro no fenótipo de HHI, em dois pacientes que tiveram reversibilidade do hipogonadismo. Variantes provavelmente patogênicas em genes com poucas descrições ou até mesmo sem relatos de associação ao fenótipo de HHI (SPRY4, FLRT3, IGSF1, NSMF, SOX10 e OTX2) também foram identificadas nessa coorte, ampliando nosso conhecimento genético do HHI. A oligogenicidade, previamente descrita com prevalência de 2,5% a 7%, em nosso estudo esteve presente em 22% dos pacientes, demonstrando uma ampliação das descrições de oligogenicidade quando comparados aos estudos prévios utilizando somente a técnica de Sanger. A nova técnica de sequenciamento genético (SPLE), utilizada em nosso estudo, foi capaz de ampliar de 22% para 31,5% (41 em 130 pacientes) a porcentagem de pacientes com diagnóstico molecular definido, quando comparado aos dados prévios utilizando a técnica de Sanger, mostrando-se rápida, confiável e eficaz / Congenital isolated hypogonadotropic hypogonadism (IHH) is a rare condition caused by GnRH deficiency, due to defective hypothalamic gonadotropin-releasing hormone (GnRH) production or secretion, or by pituitary resistance to the GnRH action. Congenital IHH is more prevalent in men and about 50% to 60% of affected individuals present with associated anosmia or hyposmia, characterizing Kallmann\'s syndrome. Several genes have already been associated with the pathogenesis of congenital IHH, but most cases still remain without a molecular diagnosis. Until recently, identification of the genetic causes of IHH was performed by sequencing candidate genes using the Sanger technique. However, with the growing number of genes and the genetic complexity of IHH, it has become almost impossible to keep the screening of all candidate genes updated using the traditional techniques. The advent of next-generation sequencing (NGS) has allowed the simultaneous genotyping of several regions, faster and with lower relative cost. The present project was developed with the objective of tracking candidate genes in patients with congenital IHH using large-scale parallel sequencing, in aiming to increase the genetic knowledge of this rare condition. A total of 130 unrelated patients with IHH was studied by targeted NGS, using a panel containing 36 IHH associated genes. Initially, 104 potentially pathogenic variants were identified in 77 patients (59.2%). However, after an individualized analysis of each variant, the number of patients considered to carry pathogenic or probably pathogenic variants dropped to 41 (31.5%). The genes KAL1, FGFR1, CHD7 and GNRHR were the most frequently affected and these results confirm the importance of genes classically associated with IHH. It is noteworthy the high prevalence of variants in CHD7 (10.8%), a rather extensive gene, leading to technical difficulty of sequencing by traditional methods, which had not been studied in this cohort. CHD7 is the causative gene of CHARGE syndrome, however it has been recently identified in a growing number of congenital IHH patients with or without additional features of the syndrome. Among the results, we emphasize a novel mutation in the GNRH1 gene, a rare cause of IHH, and the identification of deleterious variants in the IGSF10 gene, recently associated with pubertal delay but without a clear role in the IHH phenotype, in two patients with reversible hypogonadism. Probably pathogenic variants in genes with few descriptions or even no reports of association with the IHH phenotype (SPRY4, FLRT3, IGSF1, NSMF, SOX10 and OTX2) were also identified in this cohort, increasing the genetic knowledge of IHH. Oligogenicity, previously described with a prevalence of 2.5% to 7%, was observed in 22% of our patients, demonstrating an increase in oligogenicity cases when compared to previous studies using only the Sanger sequencing. In conclusion, targeted NGS was able to increase the percentage of patients with molecular diagnosis from 22% to 31.5% in our cohort when compared to the previous data using the Sanger sequencing, and has been shown to be a fast, reliable and effective tool in the molecular diagnosis of congenital IHH

Introdução: O gene MAMLD1 tem sido relacionado à etiologia da hipospádia penoescrotal por ser fundamental para produção adequada de testosterona durante o período crítico do desenvolvimento sexual masculino. Até o momento, 3 mutações nonssense com perda de função foram identificadas em pacientes japoneses com hipospadia. Objetivo: Pesquisar a presença de mutações no gene MAMLD1, em uma grande casuística de pacientes brasileiros portadores de DDS 46,XY de origem indeterminada e realizar estudo funcional de possíveis alterações encontradas. Pacientes e Métodos: Avaliamos 50 pacientes com DDS 46.XY de causa indeterminada nos quais havia se excluído, previamente, os defeitos de síntese da testosterona, deficiência da 5 alfa-redutase 2 e insensibilidade parcial a andrógenos, por critérios laboratoriais e sequenciamento gênico. Toda região codificadora do MAMLD1 e os sítios de splice que flanqueiam essas regiões foram amplificados e sequenciados a partir do DNA genômico. Seis marcadores de microssatélites que flanqueiam o gene foram utilizados para analisar o efeito fundador da nova variante alélica identificada. A função de transativação do MAMLD1 foi analisada através de ensaio de luciferase. Células COS-1 foram distribuídas em placas de 12 poços e transitoriamente transfectadas com o vetor repórter de luciferase (p-Hes1, p-Hes3 e p-Hes5), vetor de expressão para MAMLD1 (selvagem e contendo a variante alélica) e o vetor PRL-CMV como um controle interno. Resultados: Identificamos uma variante alélica, a p.H347Q, no exon 3 em 4 pacientes brasileiros não relacionados (3 casos esporádicos e 1 caso familiar). Dois pacientes foram submetidos à gonadectomia na infância e foram criados no sexo social feminino. A ultrassonografia pélvica demonstrou a presença de útero em uma delas. Os outros dois pacientes do sexo masculino apresentavam micropênis, criptorquidia e hipospádia perineal. Esta variante alélica foi encontrada em apenas 1 de 250 controles brasileiros estudados frequência 0,4%. A atividade de transativação da variante protéica do MAMLD1 foi 2,0 vezes maior do que a proteína selvagem para ativar a transcriação do p-Hes3. Nenhum efeito fundador foi demonstrado nestas famílias. Discussão: A variante alélica está localizada em uma região altamente conservada do MAMDL1 que é essencial para o desenvolvimento da genitália masculina. Os genes Hes constituem uma família genes de repressor transcricional de sinalização intracelular Notch. Os genes Hes exibem um padrão de expressão oscilatório e controlam o momento exato de diversos eventos biológicos. O padrão de expressão dos genes Hes nas gônadas não é bem estabelecido. Hirata e col. demonstraram que tanto a ausência quanto a persistência da expressão dos genes Hes resultam nos mesmos defeitos na somitogênese. Nossa hipótese é que a superexpressão do gene Hes3 poderia prejudicar a diferenciação sexual masculina normal pela continua supressão de genes essenciais envolvidos posteriormente na cascata do desenvolvimento sexual masculino. Conclusão: Essa é a primeira descrição de uma variante alélica do gene MAMLD1 com ganho de função em pacientes com 46, XY DDS de causa indeterminada. O papel desta variante protéica do MAMDL1 na etiologia DDS 46,XY deve ser melhor determinada através de estudos in vivo / Introduction: MAMLD1 has been shown to be implicated in the etiology of penoscrotal hypospadias. To date, 3 loss-of-function nonsense mutations have been identified in Japanese patients with hypospadias. Objective: To screen MAMLD1 for mutations in a large cohort of Brazilian patients with undetermined 46,XY DSD. Patients and Methods: We evaluated 50 patients in which defects of testosterone synthesis, 5 alfa-reductase 2 deficiency and partial androgen insensitivity were previously excluded. The entire coding region and the flanking splicing sites of MAMLD1 were amplified and sequenced from genomic DNA. Six microsatellite markers flanking the gene were used to analyze founder effect of new allelic variant. Transactivation function of MAMLD1 was analyzed by a luciferase assays. COS-1 cells seeded in 12-well dishes were transiently transfected with luciferase reporter vector (p-Hes1, p-Hes3 and p-Hes5), expression vector for MAMLD1 (WT and allelic variant) and pRL-CMV vector as an internal control. All experiments were performed in triplicates and repeated 3 times. Results: We identified an allelic variant, the p.H347Q on exon 3 in 4 unrelated patients (3 sporadic and 1 familial cases). Two patients underwent gonadectomy in infancy and were raised as girls. Pelvic ultrasound showed a uterus in one of them. The other two male patients had micropenis, cryptorchidism and perineal hypospadias. This allelic variant was found in 1 out of 250 Brazilian controls frequency 0,4%. The transactivation activities of the variant protein were 2.0 folds higher than the WT with p-Hes3. No founder effect was demonstrated in these families. Discussion: The allelic variant is located in a highly conserved region of MAMDL1 which is essential for male genitalia development. HES is a family of transcriptional repressors of Notch signaling. Hes gene expression pattern is tissue and cell specific and control the timing of biological events. In gonads, their expression pattern remained to be elucidated. In somitogenesis, Hirata showed that both loss of expression or persistent expression of Hes genes result in the same defects. Therefore, overexpression of Hes genes should impair the normal male differentiation by continuous suppression of downstream genes involved in male sex development. Conclusion: This is the first report of an allelic variant of MAMLD1 determining a gain of function in its protein in patients with 46,XY DSD. The role of this variant protein of MAMDL1 in the etiology of 46, XY DDS should be better determined by in vivo studies

O Hipogonadismo hipogonadotrófico isolado (HHI) congênito é uma síndrome clínica rara causada por defeito na produção ou secreção do hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRH) pelo hipotálamo ou por resistência hipofisária à ação do GnRH. O HHI é mais prevalente em homens e cerca de 50% a 60% dos indivíduos afetados apresentam anosmia ou hiposmia associada, caracterizando a síndrome de Kallmann. Diversos genes já foram associados à patogênese do HHI congênito, porém, a maioria dos casos ainda permanece sem diagnóstico molecular definido. Até recentemente, a identificação das causas genéticas dos pacientes com HHI era realizada por sequenciamento de genes candidatos, empregando a técnica de Sanger. No entanto, com o número crescente de genes descritos nos últimos anos, esse processo vem se tornando impraticável. Novas metodologias de sequenciamento (sequenciamento paralelo em larga escala) foram desenvolvidas permitindo a genotipagem simultânea de diversas regiões, com maior velocidade e menor custo relativo. O atual projeto foi desenvolvido com o objetivo de rastrear genes candidatos em pacientes portadores de HHI congênito utilizando-se o sequenciamento paralelo em larga escala, visando ampliar o conhecimento genético do HHI. Realizamos o sequenciamento paralelo em larga escala (SPLE) de 130 pacientes com HHI congênito utilizando um painel contendo 36 genes relacionados ao HHI. Inicialmente, identificamos 104 variantes, potencialmente patogênicas em 77 pacientes (59,2%). Após a filtragem inicial, foi realizada uma análise individualizada de cada variante e com isso foram mantidos 41 (31,5%) pacientes com variantes classificadas como patogênicas ou provavelmente patogênicas. Os genes KAL1, FGFR1, CHD7 e GNRHR foram os mais frequentemente afetados. Esses resultados confirmam a importância dos genes classicamente associados ao HHI congênito. Destaca-se a alta prevalência de variantes no CHD7 (10,8%), gene bastante extenso, levando à dificuldade técnica de sequenciá-lo pelos métodos tradicionais, até então sem estudos nessa coorte. O CHD7 é um gene originalmente associado à complexa síndrome de CHARGE, porém, nos últimos anos vem sendo cada vez mais associados ao HHI congênito. Dentre os resultados, ressaltamos a identificação de uma mutação inédita no gene GNRH1, causa rara de HHI, e a identificação de variantes deletérias no gene IGSF10, recentemente descrito associado ao atraso puberal, mas sem papel claro no fenótipo de HHI, em dois pacientes que tiveram reversibilidade do hipogonadismo. Variantes provavelmente patogênicas em genes com poucas descrições ou até mesmo sem relatos de associação ao fenótipo de HHI (SPRY4, FLRT3, IGSF1, NSMF, SOX10 e OTX2) também foram identificadas nessa coorte, ampliando nosso conhecimento genético do HHI. A oligogenicidade, previamente descrita com prevalência de 2,5% a 7%, em nosso estudo esteve presente em 22% dos pacientes, demonstrando uma ampliação das descrições de oligogenicidade quando comparados aos estudos prévios utilizando somente a técnica de Sanger. A nova técnica de sequenciamento genético (SPLE), utilizada em nosso estudo, foi capaz de ampliar de 22% para 31,5% (41 em 130 pacientes) a porcentagem de pacientes com diagnóstico molecular definido, quando comparado aos dados prévios utilizando a técnica de Sanger, mostrando-se rápida, confiável e eficaz / Congenital isolated hypogonadotropic hypogonadism (IHH) is a rare condition caused by GnRH deficiency, due to defective hypothalamic gonadotropin-releasing hormone (GnRH) production or secretion, or by pituitary resistance to the GnRH action. Congenital IHH is more prevalent in men and about 50% to 60% of affected individuals present with associated anosmia or hyposmia, characterizing Kallmann\'s syndrome. Several genes have already been associated with the pathogenesis of congenital IHH, but most cases still remain without a molecular diagnosis. Until recently, identification of the genetic causes of IHH was performed by sequencing candidate genes using the Sanger technique. However, with the growing number of genes and the genetic complexity of IHH, it has become almost impossible to keep the screening of all candidate genes updated using the traditional techniques. The advent of next-generation sequencing (NGS) has allowed the simultaneous genotyping of several regions, faster and with lower relative cost. The present project was developed with the objective of tracking candidate genes in patients with congenital IHH using large-scale parallel sequencing, in aiming to increase the genetic knowledge of this rare condition. A total of 130 unrelated patients with IHH was studied by targeted NGS, using a panel containing 36 IHH associated genes. Initially, 104 potentially pathogenic variants were identified in 77 patients (59.2%). However, after an individualized analysis of each variant, the number of patients considered to carry pathogenic or probably pathogenic variants dropped to 41 (31.5%). The genes KAL1, FGFR1, CHD7 and GNRHR were the most frequently affected and these results confirm the importance of genes classically associated with IHH. It is noteworthy the high prevalence of variants in CHD7 (10.8%), a rather extensive gene, leading to technical difficulty of sequencing by traditional methods, which had not been studied in this cohort. CHD7 is the causative gene of CHARGE syndrome, however it has been recently identified in a growing number of congenital IHH patients with or without additional features of the syndrome. Among the results, we emphasize a novel mutation in the GNRH1 gene, a rare cause of IHH, and the identification of deleterious variants in the IGSF10 gene, recently associated with pubertal delay but without a clear role in the IHH phenotype, in two patients with reversible hypogonadism. Probably pathogenic variants in genes with few descriptions or even no reports of association with the IHH phenotype (SPRY4, FLRT3, IGSF1, NSMF, SOX10 and OTX2) were also identified in this cohort, increasing the genetic knowledge of IHH. Oligogenicity, previously described with a prevalence of 2.5% to 7%, was observed in 22% of our patients, demonstrating an increase in oligogenicity cases when compared to previous studies using only the Sanger sequencing. In conclusion, targeted NGS was able to increase the percentage of patients with molecular diagnosis from 22% to 31.5% in our cohort when compared to the previous data using the Sanger sequencing, and has been shown to be a fast, reliable and effective tool in the molecular diagnosis of congenital IHH

MAMLD1 is suggested to play a role in the development of 46,XY disorders of sexual development (46,XY DSD). So far, mutations in this gene have been detected in several cases of hypospadias with normal testosterone levels at birth. From in vitro studies it was concluded that Mamld1 might transiently affect testosterone synthesis during genital development. We describe the first MAMLD1 mutation in a 46,XY patient with complete gonadal dysgenesis. The novel MAMLD1 missense mutation (p.P677L) results in a severely reduced transactivation in vitro of the promoter of the MAMLD1 target gene HES3/Hes3. However, as knowledge about the functional role of MAMLD1 in gonadal development is limited, we suggest that additional factors (digenic or oligogenic cause) play a role in the development of complete gonadal dysgenesis in this patient.

Made available in DSpace on 2016-04-27T18:12:40Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Daniela Martins Galli.pdf: 866653 bytes, checksum: 03cc358fbf91f1908432a864f05858c3 (MD5) Previous issue date: 2009-02-26 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / This issue encompasses a bibliography exploratory study on the Disorders of Sexual Development (DSD). Its goal is to describe, analyze and systematize information on such disorders, especially in terms of ways of conceiving them and treating them to subsidize and give the speech support approach with this profile, through multi-and interdisciplinary teams. DSD questions, throughout life, organizational issues, sexuality and psychological constitution, including developments affecting the speech work for language sequels and damages often occur (oral and/or writing), in the voice and hearing. This issue was motivated by concerns and questions arising from clinical practice with patients with DSD. In the light of the lack of speech therapy studies on the subject, it was decided to make from clinical inquiries the axis of an initial systematization of the original (specialized) literature, introducing their questions to speech therapists, as well as highlighting the relevance of their work in this field. The literature points out the severe organic problems of DSD (genetic, hormonal, etc.), regarding distress and suffering of parents and patients due to the controversial, complex and multifaceted condition that overcome problems related to human sexuality. Ultimately, the problem surrounding these anomalies sets itself as a generating field of disorders of various sources: affective-related, organizational, communication, among others; which demands from health professionals specific training, standpoint, clinical listening and teamwork / Esta dissertação compreende um estudo bibliográfico exploratório sobre as anomalias da diferenciação sexual (ADS). Seus objetivos são descrever, analisar e sistematizar informações sobre tais anomalias, sobretudo em termos dos modos de concebê-las e tratá-las, para subsidiar e fundamentar a atuação fonoaudiológica com esses quadros, em equipes multi e interdisciplinares. As ADS põem em xeque, ao longo da vida, questões orgânicas, de sexualidade e de constituição psíquica, inclusive com desdobramentos que afetam o trabalho fonoaudiológico, pois, com frequência, ocorrem comprometimentos ou sequelas na linguagem (oral e/ou escrita), na voz e na audição. A pesquisa foi motivada por inquietações e questionamentos advindos da prática clínica com pacientes portadores de ADS. Em função da escassez de estudos fonoaudiológicos sobre o assunto, decidiu-se por fazer das indagações clínicas o eixo de uma sistematização inicial da literatura especializada, introduzindo suas questões aos fonoaudiólogos, bem como apontando a pertinência de seu trabalho nesse campo. A literatura aponta para os severos problemas orgânicos das ADS (genéticos, hormonais, etc.), para a angústia e o sofrimento de pais e pacientes, em função da condição polêmica, complexa e multifacetada que contorna os problemas ligados à sexualidade humana. Em última análise, a problemática em torno dessas anomalias configura-se como campo gerador de transtornos de diversas ordens: afetivo-relacional, orgânica, comunicacional, entre outras; o que demanda, dos profissionais da saúde, formação específica, posicionamento, escuta clínica e trabalho em equipe