Programa de Pós-Graduação em Ciências Biológicas. Núcleo de Pesquisas em Ciências Biológicas, Pró-Reitoria de Pesquisa e Pós Graduação, Universidade Federal de Ouro Preto. / Submitted by Oliveira Flávia (flavia@sisbin.ufop.br) on 2015-10-22T19:39:09Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 22190 bytes, checksum: 19e8a2b57ef43c09f4d7071d2153c97d (MD5) DISSERTAÇÃO_BenznidazolCombinaçãoAlopurinol.pdf: 1210676 bytes, checksum: b86fb203a1ae60b811ad4d83b65ea6ff (MD5) / Approved for entry into archive by Gracilene Carvalho (gracilene@sisbin.ufop.br) on 2015-10-26T13:01:17Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 22190 bytes, checksum: 19e8a2b57ef43c09f4d7071d2153c97d (MD5) DISSERTAÇÃO_BenznidazolCombinaçãoAlopurinol.pdf: 1210676 bytes, checksum: b86fb203a1ae60b811ad4d83b65ea6ff (MD5) / Made available in DSpace on 2015-10-26T13:01:17Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 22190 bytes, checksum: 19e8a2b57ef43c09f4d7071d2153c97d (MD5) DISSERTAÇÃO_BenznidazolCombinaçãoAlopurinol.pdf: 1210676 bytes, checksum: b86fb203a1ae60b811ad4d83b65ea6ff (MD5) Previous issue date: 2014 / O tratamento da doença de Chagas apresenta limitações relacionadas à sua eficácia variável, particularmente na fase crônica, e aos efeitos adversos frequentes, que podem levar à interrupção do tratamento. A terapia de combinação de fármaco parece ser uma estratégia ideal, já que pode contribuir para o aumento da eficácia do tratamento, diminuição da toxicidade e da probabilidade de desenvolvimento de resistência. No presente estudo foi avaliada a atividade do alopurinol (Al) em combinação com o benznidazol (Bz) na infecção experimental por T. cruzi. Inicialmente, foi verificada a atividade da combinação Bz/Al sobre a infecção de células H9c2 infectadas pela cepa Y de T. cruzi, incubando-as com diferentes concentrações de cada composto isoladamente ou em combinação. Foi utilizado, in vitro, o método de diluição “tabuleiro de dama” (checkerboard) e os resultados foram analisados utilizando índice de combinação (CI) calculado pelo software Calcusyn. A avaliação global dos resultados demonstrou que os CI variaram no intervalo de 0,62 a 1,76, o que sugeriu um efeito aditivo resultante da associação in vitro dos compostos avaliados. Posteriormente, foi realizada a avaliação in vivo da combinação Bz/Al. Para isso, camundongos Swiss fêmeas foram inoculados com 5000 formas tripomastigotas sanguíneos da cepa Y de T. cruzi. O tratamento foi administrado por via oral durante 20 dias consecutivos, iniciado quatro dias após a inoculação. Os animais foram tratados com Bz (100, 75, 50 e 25 mg/kg) ou Al (90, 60 e 30 mg/kg) isoladamente ou em combinação (Bz/Al: 75/90 75/60 75/30, 50/90 , 50/60, 50/30, 25/90 , 25/60 e 25/30 mg/kg ). Os seguintes parâmetros foram utilizados para determinação da cura parasitológica: exame de sangue a fresco durante e até 60 dias após o tratamento e ensaio de PCR em tempo real de amostras de sangue (30 e 180 dias após o tratamento). A análise dos níveis de parasitemia após o tratamento com Bz mostrou um efeito tripanocida dose-dependente. Entretanto, mesmo havendo uma redução significativa do nível de parasitemia após o tratamento, a cura parasitológica foi identificada apenas nos animais tratados com 75 e 100mg de Bz por kg de peso corporal (20 e 70 % de cura, respectivamente). De forma diferente, não foi verificada efeito dose-dependente resultante do tratamento com Al. Além disso, não foi observada redução da parasitemia nem cura entre os animais que receberam diferentes doses desse fármaco. Posteriormente, foi avaliado o efeito das combinações entre Bz/Al, in vivo. O efeito benéfico das combinações dos fármacos foi demonstrado pela redução significativa da parasitemia detectada em todos os animais que receberam a terapia de combinação. Além disso, foi observado um aumento no índice de cura entre os animais tratados com os fármacos em combinação, uma vez que a administração de Bz-75 mg/kg + Al-90 mg/kg ou Bz-75 mg/kg + Al-60 mg/kg induziu 100 % de cura, e a combinação de Bz-75 mg/kg + Al-30 mg/kg ou Bz-50 mg/kg + Al-60 mg/kg induziu, respectivamente, 80 e 20 % de cura. Em conclusão, a combinação de Bz e Al apresentou um efeito benéfico, uma vez que foi identificada cura parasitológica em uma proporção maior de animais tratados com os medicamentos em associação do que naqueles que receberam as mesmas doses de cada fármaco em monoterapia. Nossos resultados reforçam a importância da identificação de combinações de compostos já comercializados que apresentem uma interação positiva no tratamento da infecção por T. cruzi. Esta abordagem pode contribuir para otimizar os custos e tempo investidas na pesquisa relacionada à toxicidade e a biodisponibilidade de novas drogas para o consumo humano. ___________________________________________________________________________________ / ABSTRACT: Current chemotherapy for Chagas disease is unsatisfactory due to its limited and variable efficacy, particularly in chronic phase, and frequent side effects that can lead to treatment discontinuation. Combined therapy is envisioned as an ideal approach since it may improve treatment efficacy and decrease toxicity and resistance likelihood. In this work, we evaluated the activity of the alopurinol (Al) in combination with the benznidazole (Bz) upon T. cruzi infection. First, we investigated the activity of the Bz/Al combination on intracellular parasites of Y stain by incubating T. cruzi-infected H9c2 cells with different concentrations of each compound alone or in combination. In vitro drug interactions were assessed using a “checkerboard method” and the results were analyzed by calculating of the combination index (CI) using Calcusyn software.The overall assessment of the results demonstrated CI (0,62 a 1,76) suggesting an in vitro additive effect between the evaluated drug combination. Subsequently, the in vivo evaluation of the Bz/Al combination was performed in mice infected with 5000 blood tripomastigotes of Y stain. Treatment was administered orally for 20 consecutive days, beginning at 4 days after inoculation. Animals were treated with Bz (100, 75, 50 e 25 mg/kg) or All (90, 60 e 30 mg/kg) alone or in combination (Bz/Al: 75/90, 75/60, 75/30, 50/90, 50/60, 50/30, 25/90, 25/60 e 25/30 mg/kg). The parameters chosen to determine parasitological cure were parasitaemia during and up to 60 days after treatment and blood real time PCR assay (30 and 180 days post treatment). First, the effects of several doses of each drug alone on the evolution of the infection in mice were evaluated. The analysis of parasitemia levels after Bz-treatment showed a dosedependent trypanocidal effect. Although there was significant reduction in the level of parasitemia after treatment, parasitological cure was documented only in animals treated with 75 and100 mg of Bz per kg of body weight (20 and 70 % of cure, respectively). Differently, a dose-dependent effect was not observed among treated animal and the parasitemia reduction or cure was not verified among animals that received different doses of Al. In a second series of data analyses, the activities of the combinations of the Bz/Al were compared. Here the beneficial effect of the drug combinations was demonstrated by a significant reduction of parasitemia detected in all animals that received the combination therapy. Besides increase in rate of cure among animals treated with combination therapy was observed, since the combination of the Bz-75 mg/kg + Al-90 mg/kg or Bz-75 mg/kg + Al-60 mg/kg induced 100% of cure, and the combination of 75 mg/kg + Al-30 mg/kg or Bz-50 mg/kg + Al-60 mg/kg induced, respectively, 80 and 20% of cure. In conclusion, the combination of Bz and Al suggest a beneficial effect, as parasitological cure was observed in a higher proportion of animals treated with the drugs in association than in animals receiving the same dose of each of the drugs in monotherapy. Our results reinforce the importance of identifying alreadymarketed compounds with synergistic effects. This approach may help avoid expensive and time-consuming research on the toxicity and biological availability of drugs for human consumption.

Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Medicina, Programa de Pós-Graduação em Medicina Tropical, 2012. / Submitted by Alaíde Gonçalves dos Santos (alaide@unb.br) on 2012-10-15T12:40:07Z No. of bitstreams: 1 2012_ FernandaMachiner.pdf: 3239295 bytes, checksum: 157e4efcfbf4a8f374aa7919dfd7d03b (MD5) / Approved for entry into archive by Guimaraes Jacqueline(jacqueline.guimaraes@bce.unb.br) on 2012-10-15T12:57:33Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2012_ FernandaMachiner.pdf: 3239295 bytes, checksum: 157e4efcfbf4a8f374aa7919dfd7d03b (MD5) / Made available in DSpace on 2012-10-15T12:57:33Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2012_ FernandaMachiner.pdf: 3239295 bytes, checksum: 157e4efcfbf4a8f374aa7919dfd7d03b (MD5) / Após a interrupção da transmissão vetorial da doença de Chagas por populações domésticas de Triatoma infestans no estado de Goiás, Brasil, a dificuldade para a consolidação do controle dessa doença é a ocorrência generalizada de outras espécies de triatomíneos nativas que invadem e eventualmente colonizam habitações humanas. Uma dessas espécies é Triatoma costalimai, que habita locais rochosos, muito frequentes nas áreas deste estudo. O presente trabalho apresentou duas abordagens, sendo a primeira, descrever o perfil das residências com registros de triatomíneos nos últimos 10 anos, em Mambaí e Buritinópolis, Goiás, e o conhecimento dos moradores sobre a doença de Chagas e seus vetores. Em uma segunda abordagem buscou-se determinar a ocorrência e infecção natural de Triatoma costalimai em habitats rochosos em diferentes ambientes (mata de galeria, mata seca e peridomicílio) e estações climáticas (chuvosa e seca), no município de Mambaí, Goiás. Os dados de registro de residências com triatomíneos foram disponibilizados pelos agentes de saúde de Mambaí. Os triatomíneos foram capturados em outubro de 2010 e junho de 2011 usando dois métodos (coleta manual e armadilhas adesivas com isca animal) e posteriormente foram separados por estádio e sexo, contabilizados e examinados parasitologicamente por compressão abdominal e análise microscópica das fezes. Foram entrevistados 15 moradores, a maioria era do sexo masculino, tinham idade entre 26 e 50 anos e escolaridade fundamental. O estudo mostra que a maioria das residências possuiam paredes de tijolo com reboco, piso de cerâmica e telhas de barro, todas tinham energia elétrica e em média construídas há 9 anos. Todas as residências possuiam animais no domicílio e peridomicílio. Todos os moradores entrevistados souberam identificar um triatomíneo, reconhecendo-o com nomes variados, e a maioria relatou ter encontrado o mesmo dentro de casa e encaminhado à Unidade de Saúde. Os moradores mostraram bom conhecimento sobre triatomíneos, doença de Chagas e meios de controle. Triatoma costalimai foi detectado nos três ambientes e nas duas estações amostradas. O sucesso total de captura das 900 armadilhas e 60 blocos de rochas inspecionados foi 5,8% e 11,7%, respectivamente. A ocorrência de T. costalimai foi maior nas rochas do peridomicílio, onde 97% dos 131 espécimes foram capturados. A proporção de ninfas (98%) foi muito superior à de adultos, os quais só foram detectados no peridomicílio. A ocorrência de T. costalimai foi diferente entre as estações climáticas e a maioria dos insetos (95%) foi capturada na época chuvosa, com predominância de ninfas I. Nenhum dos 43 espécimes examinados estava infectado por tripanosomatídeos. Os resultados indicam maior ocorrência de T. costalimai em ambiente peridomiciliar e na estação chuvosa em Mambaí, Goiás, salientando o comportamento sinantrópico dessa espécie de triatomíneo em uma área do cerrado brasileiro e a sua importância da vigilância entomológica. _______________________________________________________________________________________ ABSTRACT / After the interruption of Chagas disease transmission by the domestic vector Triatoma infestans in the state of Goias, Brazil, the difficulty for the consolidation of vector control is the widespread occurrence of native species of triatomines that invade and eventually colonize human dwellings. One such species is Triatoma costalimai that inhabits rocky places very prevalent in the study area. The present study has two approaches, the first to know the profile of households with records of triatomines in the last 10 years in Mambaí and Buritinópolis, Goiás and knowledge of residents about Chagas disease and its vectors. In a second approach we aimed to determine the occurrence and natural infection of Triatoma costalimai in rocky habitats in different environments (gallery forest, dry forest and outdoors) and seasons (wet and dry) in the municipality of Mambaí, Goiás. The survey was based on 15 houses where triatomines were captured in intradomicile between 2001 and 2010 by the health agents in Mambaí. The ecological study of T. costalimai was based on entomological surveys in October 2010 and June 2011 using two methods (manual collection and mouse-baited adhesive traps). The insects were separated by sex and nymphal stage, counted and examined parasitologically for abdominal compression and microscopic analysis of feces. 15 residents were interviewed of which most were male, aged between 26 and 50 years and had elementary school. The study showed that most of the homes have brick walls with plaster, ceramic floor tiles and clay, all with electricity and an average of 9 years of construction. All households had animals at home and peridomicile. All residents were able to identify a triatomine, recognizing it with different names, and most have reported the same finding in the house and arrange for the health unit. Residents have good knowledge about the bugs, the Chagas’ disease and means of control. Triatoma costalimai was detected in the three environments and the two stations sampled. The overall success rate of capture of 900 traps and 60 blocks of rocks surveyed was 5.8% and 11.7%, respectively. The occurrence of T. costalimai was higher in the rocks around houses, where 97% of 131 specimens were collected. The proportion of nymphs (98%) was much higher than in adults, which were only detected around the homes. The occurrence of T. costalimai was different between seasons and most insects (95%) was captured in the rainy season, with predominance of early-stage nymphs. None of the 43 specimens examined were infected by trypanosomatids. The results indicate a greater occurrence of T. costalimai in peridomestic environment and the rainy season in Mambaí, Goiás, highlighting the behavior of this species of synanthropic triatomine in an area of the Brazilian savanna and the importance of surveillance.

Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Ciências da Saúde, 2009. / Submitted by Washington da Silva Chagas (washington@bce.unb.br) on 2012-01-06T23:51:01Z No. of bitstreams: 1 2009_JoãoLuizdeSousaCarvalho.pdf: 1185651 bytes, checksum: 4eeaef4758c8349c25dc0150e70634ab (MD5) / Approved for entry into archive by Patrícia Nunes da Silva(patricia@bce.unb.br) on 2012-01-18T19:11:55Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2009_JoãoLuizdeSousaCarvalho.pdf: 1185651 bytes, checksum: 4eeaef4758c8349c25dc0150e70634ab (MD5) / Made available in DSpace on 2012-01-18T19:11:55Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2009_JoãoLuizdeSousaCarvalho.pdf: 1185651 bytes, checksum: 4eeaef4758c8349c25dc0150e70634ab (MD5) / As cinco principais espécies triatomínicas responsáveis pela transmissão da doença de Chagas no Brasil são, por ordem de importância, Triatoma infestans, Panstrongylus megistus, Triatoma brasilensis, Trriatoma pseudomaculata e Triatoma sordida. O controle do T. infestans no ambiente domiciliar pode propiciar sua substituição por outras espécies nativas da área. Após certificação da eliminação da transmissão vetorial pelo T. infestans no Estado de Goiás, foi escolhido o município de Posse/GO, para avaliar a importância do T. sordida na transmissão domiciliar da doença de Chagas, tendo sido aferidos os seguintes parâmetros; domiciliação, fonte alimentar, relação com animais reservatórios silvestres e relação com o homem. Os resultados permitem afirmar que o T. sordida não é responsável por transmissão endêmica intradomiciliar da doença de Chagas no município de Posse/GO Não há evidência de colonização intradomiciliar pelo T. sordida e suas taxas de infecção pelo Trypanosoma cruzi, são mínimas em função de a sua preferência alimentar por aves as quais sãorefratárias à infecção por este protozoário (T.cruzi). __________________________________________________________________________________ ABSTRACT / Chagas' disease most important triatominae species vectors in Brazil are: Triatoma infestans, Panstrongylus megistus, Triatoma brasiliensis, Trriatoma pseudomaculata and Triatoma sordida. After T. infestans vetorial transmission elimination it can be replaced by other native species of triatominae, thus proceeding Chagas' disease transmission. How important is T. sordida in transmiting Chagas' disease inside the house in Posse County Goiás State, Brazil was determined by checking: its presence inside the houses; its food sources; its contact with infected wild animals and its contact with men. The data found T. sordida not responsible for Chagas' disease transmission inside the houses in Posse/GO. Trypanosoma cruzi infection rates are very low and its main food source is birds which cannot be infected by T. Cruzi.

Submitted by Heitor Rapela Medeiros (heitor.rapela@ufpe.br) on 2015-03-06T11:33:49Z No. of bitstreams: 2 GOMES, Paulo Andre T. M. Dissertacao de Mestrado.pdf: 3023549 bytes, checksum: 5da9ad2e5470e5287b2242c4cd21fb78 (MD5) license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-03-06T11:33:49Z (GMT). No. of bitstreams: 2 GOMES, Paulo Andre T. M. Dissertacao de Mestrado.pdf: 3023549 bytes, checksum: 5da9ad2e5470e5287b2242c4cd21fb78 (MD5) license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Previous issue date: 2012-08-02 / FACEPE / A doença de Chagas é reconhecida pela OMS como uma das 13 doenças tropicais mais negligenciadas do mundo. O atual tratamento da doença é feito basicamente com Benznidazol. No entanto, tal medicamento não é ideal, principalmente por apresentar sérios efeitos colaterais e por não ser ativo na fase crônica da doença. Por esse motivo torna-se necessário o desenvolvimento de novos protótipos a fármacos anti-T. cruzi. Trabalhos desenvolvidos por nosso grupo de pesquisa têm revelado que as tiossemicarbazonas e derivados heterocíclicos do tipo tiazol tem revelado potencial atividade frente ao T. cruzi. Estes trabalhos nos motivaram a síntese de inéditos candidatos a fármacos antichagásicos. Para o planejamento das séries foram escolhidos grupamentos farmacofóricos com conhecida atividade antichagásica. A primeira série PM01-10 utiliza a técnica de hibridação molecular, juntando dois grupos farmacofóricos, o anel ftalimida e a tiazolil-hidrazona (bioisóstero cíclico da tiossemicarbazona). A segunda série PT01.2-14 são bioisósteros da 3’-bromopropilfenona-tiossemicarbazona (1i) contendo o anel tiazol. Dez inéditos derivados da ftalimida (PM01-10 e PA01) e dez inéditos derivados da 1i (PT01.2-14) do tipo tiazolil-hidrazonas foram obtidos e caracterizados estruturalmente. Os compostos (PM01-10 e PA01) foram avaliados quanto as suas atividades tripanocidas “in vitro” frente à forma evolutiva epimastigota e quanto a citotoxicidade frente a células de mamíferos. Os compostos (PT01.2-14) foram avaliados quanto a atividade tripanocida frente à forma tripomastigota e epimastigota e quanto a citotoxicidade em células de mamíferos. Da série PM01-10, foi possível identificar os tiazois PM04, PM05 e PM06 como os mais potentes da série, que apresentam propriedades tripanocidas, para a forma epimastigota, melhores que o BDZ. Da série PT01.2-14, foi possível identificar os tiazóis PT01.2, PT01.4 e PT01.5 como os mais potentes da série, que apresentam propriedades tripanocidas similares ao BDZ. As duas séries de compostos também foram avaliadas quanto as propriedade leishmanicidas. Da série PM01-10, foi possível identificar os tiazois PM02 e PM10 como os mais potentes da série. Já entre os tiazois da série PT01.2-14, foi possível identificar os tiazois PT01.7 e PT01.9 como os mais seletivos da série, sendo o PT01.7 três vezes mais seletivo e o PT01.9 quatro vezes mais seletivo, quando comparado com a tiossemicarbazona PT01.

Made available in DSpace on 2014-06-12T15:53:21Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo4832_1.pdf: 2954122 bytes, checksum: 114e1392fcb9a2531af70397ba35de41 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2005 / Os liquens são associações simbióticas entre algas e fungos que produzem uma variedade de produtos altamente complexos e peculiares, com marcada ação antimicrobiana. As substâncias liquênicas têm demonstrado importante atividade biológica, tornando-se viável o seu estudo contra protozoários parasitas. A doença de Chagas, uma doença parasitária endêmica, representa um sério problema de saúde pública em toda a América Latina, particularmente no Brasil. A quimioterapia disponível atualmente é insatisfatória por ter eficácia limitada, principalmente no estágio crônico da doença, e por induzir efeitos colaterais tóxicos no hospedeiro. Além disso, o Trypanosoma cruzi, agente etiológico da doença de Chagas, apresenta resistência a uma variedade de drogas. Neste trabalho o extrato orgânico etéreo e o ácido barbático purificado de Cladonia salzmannii Nyl. foram testados em diferentes concentrações (5, 10, 20 e 40 g/mL) contra formas epimastigotas do T. cruzi para verificação de sua atividade tripanosomicida in vitro. O efeito inibitório do extrato etéreo na proliferação do parasita foi estatisticamente significante apenas após 72h de cultivo, para todas as concentrações. As culturas tratadas com ácido barbático purificado não apresentaram inibição significante nas concentrações mais baixas e no mesmo tempo de incubação acima descrito. A análise ultraestrutural da forma epimastigota tratada com extrato etéreo e ácido barbático purificado, demonstrou alterações nas organelas citoplasmáticas. Danos mais severos, incluindo formação de bolhas e ruptura da membrana plasmática, foram observados nas concentrações mais altas. A microscopia eletrônica de varredura confirma os dados obtidos na microscopia eletrônica de transmissão, particularmente quanto a desestruturação da membrana plasmática e flagelar. Os resultados apontam o uso do ácido barbático como uma alternativa para o desenvolvimento de novas drogas contra o T. cruzi

Made available in DSpace on 2014-06-12T16:25:31Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo1216_1.pdf: 5777028 bytes, checksum: 9620da77dff712248760fece472607f5 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2010 / A tripanossomíase americana é uma zoonose causada pelo Trypanosoma cruzi (T. cruzi). Há 16 a 18 milhões de pessoas infectadas nas Américas, com mais de 100 milhões expostas ao risco de infecção, sendo considerada endêmica na América Latina. Além da transmissão vetorial, há também a transmissão oral, por transfusão sanguínea e congênita (mãe para filho). Os lactentes e as crianças são tratados a partir de preparações extemporâneas do comprimido de benznidazol 100 mg. O objetivo principal desta pesquisa é o desenvolvimento de uma formulação pediátrica líquida (suspensão) e outra sólida (comprimido) para o tratamento da doença de Chagas em lactentes e crianças. Foi avaliado em laboratório diferentes formas de manipular as preparações extemporâneas a partir do comprimido de 100 mg do benznidazol e implicam em grande variabilidade de dose administrada, sendo a preparação, a partir da pulverização do pó, ajustada por peso, este ressuspenso em água e administrado com seringa dosadora, é a forma com menor variação. Foi realizada a caracterização físico-química e do estado sólido do insumo farmacêutico ativo benznidazol, os cristais apresentaram baixa solubilidade em água, não apresentam polimorfos e é constituído por partículas finas. O estudo de solubilidade realizado para o benznidazol definiu os meios de dissolução em condição sink , sendo selecionado o meio composto por suco gástrico + laurilsulfato de sódio1%. No estudo de degradação forçada, o benznidazol, após 30 dias, apresentou-se degradado na solução de peróxido a 3%. Este também é sensível a luz. Foi desenvolvido e validado o método indicativo para estudo de estabilidade. Foram desenvolvidas as formulações de suspensão de benznidazol a 2% e o comprimido de benznidazol a 12,5 mg, utilizando os estudos de planificação qualitativa e quantitativa de excipientes e acompanhadas através dos parâmetros de controle de qualidade. As formulações estão em estudo de estabilidade acelerado e de longa duração. Os resultados de estabilidade referente a 06 meses, farão estas formulações potenciais opções de tratamento da doença de Chagas em lactentes e crianças com garantia de precisão de dose

Made available in DSpace on 2014-06-12T16:32:01Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo6263_1.pdf: 2343221 bytes, checksum: a4f0a7603f2894448fed1134ffdf7839 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2007 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Estima-se que a prevalência global da doença de Chagas seja de 9,8 milhões de pessoas infectadas. Cientistas de todo o mundo têm trabalhado no desenvolvimento de novas alternativas terapêuticas para o tratamento desta doença, da descoberta de novos alvos bioquímicos ao desenvolvimento de novas moléculas com potencial ação anti-T. cruzi. Inúmeros agentes quimioterápicos já foram e estão sendo testados, desde a descoberta da doença em 1909 por Carlos Chagas. A terapêutica atual tem como fármaco de escolha o benznidazol na forma farmacêutica comprimido de liberação imediata. Disponibilizar tal forma farmacêutica ao mercado, com qualidade e baixo custo, se faz vital para a continuidade do tratamento já disponibilizado aos pacientes infectados, contudo esta forma farmacêutica não favorece a administração em neonatos, crianças e idosos. Este trabalho objetivou o desenvolvimento de sistemas de vetorização de fármaco para comprimidos de liberação imediata e prolongada a base de benznidazol. Procedeu-se a caracterização e o estudo de compatibilidade de pré-formulados a base do antichagásico benznidazol, por meio de técnicas espectroscópicas, termoanalíticas e cromatográficas, como RMN-H1, IV, TG, DTA, DSC, CLAE, além de ferramentas analíticas como a equação de Vant t Hoff e o modelo de Ozawa. O desenvolvimento farmacotécnico das formas farmacêuticas propostas neste trabalho foi baseado em um planejamento quali-quantitativo dos excipientes visando à obtenção de formas farmacêuticas com qualidade e baixo custo, ambos os produtos obtidos utilizaram a compressão direta como processo tecnológico. Os controles físico-químicos de qualidade dos produtos obtidos seguiram o preconizado nos compêndios oficiais, além de métodos analíticos desenvolvidos e validados. Os comprimidos, tanto o de liberação imediata, quanto o de liberação prolongada, apresentaram-se de acordo com as especificações de qualidade, e apresentam uma relevante importância para o tratamento da Doença de Chagas em todo o mundo

Made available in DSpace on 2014-06-12T16:32:19Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo6395_1.pdf: 2305481 bytes, checksum: 4c7cfe6a3a611997f254e727070ee600 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2006 / A Doença de Chagas ou tripanossomíase americana é uma doença endêmica e negligen-ciada exclusiva do continente americano, principalmente América Central e América do Sul. Estimativas apontam entre 16 a 18 milhões de pessoas infectadas pelo Trypanoso-ma cruzi. O benznidazol é, atualmente, o ativo quimioterapeuticamente ativo contra o T. cruzi. Até 2003 os comprimidos de benznidazol eram produzidos pelo grupo farmacêu-tico Suíço Roche®, com o nome de Rochagan®, a partir deste ano teve sua tecnologia transferida para o Governo Brasileiro, onde o Laboratório Farmacêutico do Estado de Pernambuco (LAFEPE®) passou a ser o seu produtor mundial. O presente trabalho tem como objetivo apresentar o desenvolvimento farmacotécnico da forma farmacêutica suspensão a base de benznidazol 2%, baseado em uma planificação qualitativa e quanti-tativa dos excipientes para realização de testes de bancada visando à obtenção de uma forma farmacêutica com qualidade e baixo custo, que possa a vir a facilitar a adminis-tração de dosagens para pacientes pediátricos e geriátricos. Para tanto foi necessário o desenvolvimento e validação de metodologia analítica para matéria-prima e produto acabado comprimidos e suspensão, tanto por Espectrofotômetro, como por Cromatogra-fia Líquida de Alta Eficiência (CLAE), obedecendo aos parâmetros estabelecidos na Resolução - RE n° 899 da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA). A sus-pensão de benznidazol desenvolvida apresentou boa qualidade e a suspensão pó extem-porâneo encontra-se em estudo de estabilidade. Este estudo foi realizado em parceria com o Laboratório de Tecnologia dos Medicamentos do Departamento de Ciências Farmacêuticas da Universidade Federal de Pernambuco (UFPE) e o Laboratório Farma-cêutico do Estado de Pernambuco (LAFEPE®)

Made available in DSpace on 2014-06-12T16:32:54Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo8498_1.pdf: 3570931 bytes, checksum: e3376582cf8649e9ecaef3265031e70e (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2011 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Endêmica em 21 países da América Latina, a doença de Chagas mata, todos os anos, mais pessoas na região do que qualquer outra doença parasitária, incluindo a malária. Desde a descoberta da Doença de Chagas, em 1909, pesquisadores têm se empenhado na busca por fármacos que possam ser realmente eficazes contra esta doença, promovendo a cura parasitológica tanto na fase aguda quanto na fase crônica. Todavia, passados mais de cem anos, este é um problema que ainda permanece sem uma solução adequada, visto que as duas principais drogas aplicadas na terapêutica, o Nifurtimox e o Benznidazol, foram introduzidas na clínica nas décadas de 60-70, sendo que o Nifurtimox atualmente não está disponível comercialmente no Brasil e na maioria dos países. Neste contexto, faz-se necessário a obtenção de novas substâncias com potencial atividade anti-T. cruzi. Os nitrocompostos, grupo de moléculas com amplo perfil farmacológico possuindo atividade antimicrobiana e antiparasitária, além de também terem sido descritos como potentes inibidores irreversíveis da Tripanotiona Redutase em condições anaeróbicas. Focando-se nessas características, neste trabalho sintetizamos uma série de sete derivados da nitrofurantoína, para esses derivados foram realizadas as análises das suas ações antimicrobiana, antitumoral além de antichagásica. Os mesmos foram sintetizados a partir da nitrofurantoína e de seu derivado nifurtoínol, através da N-alquilação regioseletiva e da eterificação desses compostos respectivamente, utilizando para isto haletos de alquila, tendo como base o carbonato de potássio e como solvente a dimetilformamida. A elucidação estrutural foi realizada através da análise dos dados espectroscópicos de RMN 1H, e IV. Com relação às atividades biológicas, os testes antimicrobianos foram realizados in vitro, frente aos microorganismos da coleção do Departamento de Antibióticos da UFPE, onde se mediram as ZMI, CMB e CMI. Os derivados demonstraram conservação da atividade antimicrobiana, tendo merecido destaque os derivados 6, 7 e 8, por possuírem atividade mais pronunciada que o protótipo Nitrofurantoína. Com relação à atividade antitumoral, as amostras foram submetidas a ensaios de citotoxicidade, realizados também no Departamento de Antibióticos da UFPE. As substâncias apresentaram um percentual de citotoxicidade variando de 67 a 78.6%, indicando que apresentam atividade moderada para o potencial citotóxico. Contudo, os derivados demonstraram certa conservação e até elevada atividade biológica em comparação com seu protótipo a nitrofurantoína, e podem ser considerados promissores protótipo não só para a doença de chagas, como também para o câncer e infecções bacterianas

Made available in DSpace on 2014-06-12T16:32:56Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo8499_1.pdf: 3638686 bytes, checksum: 44c9f4962140108a2ea14ef10259d0be (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2011 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / A Doença de Chagas, ou Tripanossomíase Americana, é a infecção causada pelo protozoário Trypanosoma cruzi. Apresenta uma fase aguda, que pode ser identificada ou não, com tendência à evolução para a forma crônica, caso não seja tratada precocemente com medicamento específico. Esta enfermidade ocorre principalmente na América Latina, a contaminação nessa região afeta 18 a 20 milhões de indivíduos. No Brasil e na maioria dos países, apenas o Benznidazol (Bdz) está disponível para o tratamento da doença de Chagas, e apesar de seu uso clínico, este fármaco apresenta efeitos colaterais severos, sendo ativo apenas na fase aguda da doença. Neste contexto, faz-se necessário a busca de novas substâncias com potencial atividade anti-T. cruzi. Derivados semicarbazônicos têm sido estudados quanto às suas propriedades antichagásica, antitumoral e antimicrobiana, dentre eles, os derivados da Nitrofurazona (5-nitro-2-furfurilidenosemicarbazona), um antimicrobiano de largo espectro de ação contra microorganismos Gram-positivos e Gram-negativos, como também potente ação para a forma aguda da doença de Chagas. Utilizando as boas propriedades destes compostos e buscando aperfeiçoá-las, aplicamos a técnica de modificação molecular, para obtenção de derivados mais potentes e menos tóxicos. Novos derivados semicarbazônicos foram sintetizados mediante a alquilação em meio aprótico, na posição N2 e N2,N4 da porção semicarbazona para aumentar sua lipofilia. Ao realizar esta reação com quantidades equimolares de semicarbazona e haletos de alquila são produzidos derivados N2-monoalquilados que foram os mais ativos da série quanto à atividade antimicrobiana em ensaio in vitro frente a microorganismos patogênicos quando comparados aos dialquilados nas posições N2,N4. Quanto à atividade antitumoral, semicarbazonas possuem histórico de potencial mutagênico, porém novos estudos têm demonstrado que esse potencial depende da dose empregada e do alvo específico. Diante disto, submetemos nossas moléculas a testes de inibição de crescimento frente às linhagens de células de carcinomas de cólon, mama e pulmão, e destes, o composto S04 mostrou-se mais promissor, com IC50=4,9 μg/ml. Para a avaliação antichagásica os derivados apresentaram atividade promissora para a cepa epimastigota, com destaque para a substância S02, que apresentou IC50=0.5μg/ml e citotoxicidade cerca de quatro vezes menor do que o Beznidazol. Desta forma, através deste estudo é evidenciado que estes derivados podem ser considerados promissores protótipos não apenas para a Doença de Chagas, como também para avanços na terapia antibacteriana e antineoplásica