INTRODUÇÃO: A doença de Wilson é um distúrbio autossômico recessivo, decorrente de mutações no gene ATP7B, resultando em acúmulo tóxico de cobre no organismo. Devido a sua raridade, séries com grande casuística e longo seguimento são escassas na literatura. Nesse estudo relatamos a experiência do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (HC-FMUSP) com os pacientes diagnosticados com doença de Wilson entre o período de 1946 a 2010. MÉTODOS: Realizamos análise retrospectiva de 262 casos, descrevendo as formas de apresentação clínica, os achados dos exames diagnósticos, os padrões de resposta terapêutica e a evolução clínica da doença. RESULTADOS: A idade média do início dos sintomas foi 17,4 anos (7-49 anos). Os pacientes foram acompanhados em média 9,6 anos (0-45 anos). As apresentações clínicas mais frequentes foram hepática (36,3%), neurológica (34,7%), assintomática (16,8%), neuro-psiquiátrica (8,3%) e hematológica (1,9%). Outras formas menos comuns foram renal, neuro-hepática, e osteoarticular. Disartria e manifestações clínicas de cirrose hepática descompensada foram as principais características neurológicas e hepáticas, respectivamente. Os parâmetros diagnósticos observados foram anéis de Kayser-Fleisher 78,3%, reduzidos níveis séricos de ceruloplasmina 98,3%, níveis elevados de cuprúria basal de 24 horas 73,0%, teste da D-penicilamina positivo em 54,0% e comprometimento nos dois alelos do gene ATP7B 84,4%. O exame de ressonância magnética encefálica mostrou alterações nos núcleos da base em 77,7% dos examinados. D-penicilamina foi prescrita inicialmente em 93,6% dos 245 casos tratados, e 53% relataram efeitos adversos. Houve necessidade de substituição em 50 indivíduos. Outras medicações utilizadas foram os sais de zinco e trientina. Não evidenciamos diferença significativa entre os resultados terapêuticos dessas três drogas (p=0,2). Os casos de má aderência à terapia evoluiram com pior desfecho quando comparados aos usuários regulares (p <0,0001). Nove pacientes realizaram transplante hepático. Durante o seguimento 82 casos faleceram. As principais causas dos óbitos foram descompensação hepática 41,5% (hemorragia digestiva, peritonite bacteriana espontânea, encefalopatia) e pneumonia 20,7%. Três pacientes cometeram suicídio. CONCLUSÕES: Não existe um exame padrão ouro ou achado patognomônico da doença. Todo paciente jovem com manifestações hepáticas, neurológicas, neuropsiquiátricas, hematológicas, renais ou osteoarticulares de causa indefinida deverá ser investigado para doença de Wilson. Além da farmacoterapia específica é necessária a avaliação psiquiátrica para detectar precocemente sintomas depressivos. / INTRODUCTION: Wilson\'s disease is an autosomal recessive disorder, caused by mutations in the gene ATP7B, leading to toxic copper accumulation in the body. Because it is a rare disease, large series with long-term follow-up are limited in literature. We reported the experience of Hospital das Clínicas of Sao Paulo University School of Medicine (HC-FMUSP) with Wilson\'s disease patients diagnosed between 1946 and 2010. METHODS: A retrospective analysis of 262 cases was performed describing the clinical presentation, the results of diagnostic tests, the patterns of treatment response and outcome. RESULTS: The mean age at the onset of symptoms was 17.4 years (7- 49 years). Patients were followed for a mean of 9.6 years (0-45 years). The most frequent clinical presentations were hepatic (36.3%), neurological (34.7%), asymptomatic (16.8%), neuro-psychiatric (8.3%) and hematologic (1.9%). Other less common forms were renal, neurological-hepatic, and musculoskeletal. Dysarthria and clinical manifestations of decompensated liver cirrhosis were the main neurological and liver features, respectively. The diagnostic parameters observed in this cohort of patients were Kayser-Fleischer rings in 78.3%, low serum ceruloplasmin in 98.3%, high 24-h urinary excretion of copper in 73.0%, positive challenge test with d-pencillamine in 54.0% and detection of two mutations of ATP7B gene in 84.4%. The magnetic resonance of brain showed abnormalities in the basal ganglia in 77.7% of those examined. D-penicillamine was prescribed in 93.6% of 245 cases as the first drug, and 53% reported adverse effects. It was need to replace it in 50 individuals. Other drugs used were salts of zinc and trientine. There was no significant difference between the therapeutic results of these three drugs (p = 0.2). The cases with poor adherence to therapy evolved with a worse outcome when compared to regular users (p <0.0001). Nine patients underwent liver transplantation. During the follow-up 82 patients died. The main causes of death were hepatic decompensation 41.5% (variceal hemorrhage, spontaneous bacterial peritonitis, encephalopathy) and pneumonia 20.7%. Three patients committed suicide. CONCLUSIONS: There is no gold standard or pathognomonic test for diagnosing this disease. Any young patient with hepatic, neurological, neuropsychiatric, hematologic, renal, or osteoarticular manifestations of unknown cause should be investigated for Wilson\'s disease. In addition to the classical pharmacotherapy, specific psychiatric evaluation is necessary to detect early symptoms of depression.

INTRODUÇÃO: A doença de Wilson é um distúrbio autossômico recessivo, decorrente de mutações no gene ATP7B, resultando em acúmulo tóxico de cobre no organismo. Devido a sua raridade, séries com grande casuística e longo seguimento são escassas na literatura. Nesse estudo relatamos a experiência do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (HC-FMUSP) com os pacientes diagnosticados com doença de Wilson entre o período de 1946 a 2010. MÉTODOS: Realizamos análise retrospectiva de 262 casos, descrevendo as formas de apresentação clínica, os achados dos exames diagnósticos, os padrões de resposta terapêutica e a evolução clínica da doença. RESULTADOS: A idade média do início dos sintomas foi 17,4 anos (7-49 anos). Os pacientes foram acompanhados em média 9,6 anos (0-45 anos). As apresentações clínicas mais frequentes foram hepática (36,3%), neurológica (34,7%), assintomática (16,8%), neuro-psiquiátrica (8,3%) e hematológica (1,9%). Outras formas menos comuns foram renal, neuro-hepática, e osteoarticular. Disartria e manifestações clínicas de cirrose hepática descompensada foram as principais características neurológicas e hepáticas, respectivamente. Os parâmetros diagnósticos observados foram anéis de Kayser-Fleisher 78,3%, reduzidos níveis séricos de ceruloplasmina 98,3%, níveis elevados de cuprúria basal de 24 horas 73,0%, teste da D-penicilamina positivo em 54,0% e comprometimento nos dois alelos do gene ATP7B 84,4%. O exame de ressonância magnética encefálica mostrou alterações nos núcleos da base em 77,7% dos examinados. D-penicilamina foi prescrita inicialmente em 93,6% dos 245 casos tratados, e 53% relataram efeitos adversos. Houve necessidade de substituição em 50 indivíduos. Outras medicações utilizadas foram os sais de zinco e trientina. Não evidenciamos diferença significativa entre os resultados terapêuticos dessas três drogas (p=0,2). Os casos de má aderência à terapia evoluiram com pior desfecho quando comparados aos usuários regulares (p <0,0001). Nove pacientes realizaram transplante hepático. Durante o seguimento 82 casos faleceram. As principais causas dos óbitos foram descompensação hepática 41,5% (hemorragia digestiva, peritonite bacteriana espontânea, encefalopatia) e pneumonia 20,7%. Três pacientes cometeram suicídio. CONCLUSÕES: Não existe um exame padrão ouro ou achado patognomônico da doença. Todo paciente jovem com manifestações hepáticas, neurológicas, neuropsiquiátricas, hematológicas, renais ou osteoarticulares de causa indefinida deverá ser investigado para doença de Wilson. Além da farmacoterapia específica é necessária a avaliação psiquiátrica para detectar precocemente sintomas depressivos. / INTRODUCTION: Wilson\'s disease is an autosomal recessive disorder, caused by mutations in the gene ATP7B, leading to toxic copper accumulation in the body. Because it is a rare disease, large series with long-term follow-up are limited in literature. We reported the experience of Hospital das Clínicas of Sao Paulo University School of Medicine (HC-FMUSP) with Wilson\'s disease patients diagnosed between 1946 and 2010. METHODS: A retrospective analysis of 262 cases was performed describing the clinical presentation, the results of diagnostic tests, the patterns of treatment response and outcome. RESULTS: The mean age at the onset of symptoms was 17.4 years (7- 49 years). Patients were followed for a mean of 9.6 years (0-45 years). The most frequent clinical presentations were hepatic (36.3%), neurological (34.7%), asymptomatic (16.8%), neuro-psychiatric (8.3%) and hematologic (1.9%). Other less common forms were renal, neurological-hepatic, and musculoskeletal. Dysarthria and clinical manifestations of decompensated liver cirrhosis were the main neurological and liver features, respectively. The diagnostic parameters observed in this cohort of patients were Kayser-Fleischer rings in 78.3%, low serum ceruloplasmin in 98.3%, high 24-h urinary excretion of copper in 73.0%, positive challenge test with d-pencillamine in 54.0% and detection of two mutations of ATP7B gene in 84.4%. The magnetic resonance of brain showed abnormalities in the basal ganglia in 77.7% of those examined. D-penicillamine was prescribed in 93.6% of 245 cases as the first drug, and 53% reported adverse effects. It was need to replace it in 50 individuals. Other drugs used were salts of zinc and trientine. There was no significant difference between the therapeutic results of these three drugs (p = 0.2). The cases with poor adherence to therapy evolved with a worse outcome when compared to regular users (p <0.0001). Nine patients underwent liver transplantation. During the follow-up 82 patients died. The main causes of death were hepatic decompensation 41.5% (variceal hemorrhage, spontaneous bacterial peritonitis, encephalopathy) and pneumonia 20.7%. Three patients committed suicide. CONCLUSIONS: There is no gold standard or pathognomonic test for diagnosing this disease. Any young patient with hepatic, neurological, neuropsychiatric, hematologic, renal, or osteoarticular manifestations of unknown cause should be investigated for Wilson\'s disease. In addition to the classical pharmacotherapy, specific psychiatric evaluation is necessary to detect early symptoms of depression.

Introdução: A doença de Wilson (DW) é uma doença genética rara, sistêmica, causada por déficit no metabolismo do cobre, levando a acúmulo em diversos órgãos, incluindo o cérebro, especialmente os núcleos da base. Apesar de distonia e disartria serem as alterações neurológicas mais comuns, alterações cognitivas, incluindo demência, podem surgir em casos não tratados. Objetivos: Avaliar as funções cognitivas de um grupo de pacientes com DW e correlacionar com os achados de RM e SPECT. Métodos: Todos os pacientes com DW atendidos consecutivamente em uma clínica de distúrbios do movimento, entre outubro de 2006 e agosto de 2007, foram submetidos ao Miniexame do Estado Mental (MEEM), Bateria Cognitiva Breve (BCB), teste de fluência verbal (animais, FAS e verbos), Bateria de Avaliação Frontal (BAF), STROOP, Extensão de Dígitos (ED) ordem direta e ordem inversa, Escala de Demência de Mattis (DRS), Teste de Seleção de Cartas de Wisconsin (WCST), Hooper e Blocos do WAIS. Depois dos testes, todos os pacientes realizaram RM e SPECT. Alterações de RM (hipersinal, hiposinal e atrofia) foram quantificadas em uma escala (0-17). O SPECT foi analisado por meio de SPM. Pacientes com depressão ou com anartria foram excluídos. Os resultados foram comparados com o desempenho de um grupo de voluntários sadios. Resultados: 20 pacientes com DW (11 homens) e 20 controles (9 homens) foram avaliados. A média de idade no grupo de pacientes com DW e controles foi 30,05±7,25 anos e 32,15±5,37 anos, respectivamente. A escolaridade média foi 11,15±3,73 anos nos pacientes com DW e 10,08 ± 2,62 anos nos controles. Pacientes com DW tiveram comprometimento cognitivo nos seguintes testes: MEEM (26,70±2,45 x 28,75±1,29), DRS (132,45 ±10,77 x 140,55±3,72), Fluência verbal: FAS (22,40±12,40 x 38,75±9,11) e Verbos (8,50±6,63 x 15,40±6,22); ED ordem direta (4,95±0,82 x 6,15±1,42), STROOP (4,40±4,87 x 0,50±0,68), BAF (12,95±2,85 x 16,25±1,25) e BCB: M2 (9,20±0,69 x 9,75±0,44), M5 (8,45±1,35 x 9,50 ±0,76). O diagnóstico de demência foi realizado em dois pacientes. Houve correlação entre o comprometimento cognitivo e a escala de RM (r=0,5348). Essa correlação foi mais forte com as alterações de hipersinal e atrofia (r=0,718). A avaliação por SPM mostrou uma hipoperfusão no caudado de forma simétrica, no cerebelo à esquerda e insula à esquerda. Conclusões: Pacientes com DW apresentam um comprometimento cognitivo, especialmente nas funções executivas, com boa correlação entre cognição e RM / Background: Wilsons disease (WD) is a rare, genetic and systemic disease, caused by a deficit in the copper metabolism, leading to its accumulation in different organs, including the brain, especially the basal ganglia. Although dystonia and dysarthria are the most common neurological signals, cognitive changes, including dementia, may emerge in untreated cases. Objective: To assess cognitive functioning of a group of WD patients and correlate with MRI and SPECT findings. Methods: All WD patients consecutively attended in a Movement Disorders Clinic between October 2006 and August 2007 were submitted to the Mini-Mental State Examination (MMSE), Brief Cognitive Screening Battery (BCSB), verbal fluency tests (animals, FAS and verbs), the Frontal Assessment Battery (FAB), STROOP, Digit Span forward and backward (DS), Dementia Ranting Scale (DRS), Wisconsin Card Sorting Test (WCST), Hooper and WAIS block design. After the tests, a MRI and SPECT were done in all patients. MRI abnormalities (high intensity signal, low intensity signal and atrophy) were ratted in a scale (0-17). SPECT was analyzed with SPM. Patients with depression or with anarthria were excluded. Results were compared with the performance of a group of healthy controls. Results: 20 WD patients (11 men) and 20 controls (9 men) were evaluated. Mean age in the WD and control groups were 30.05±7.25 years and 32.15±5.37, respectively. Mean educational level was 11.15±3.73 years among WD cases and 10.08 ± 2.62 years among controls. The WD patients had a cognitive impairment in the: MMSE (26.70±2.45 x 28.75±1.29), DRS (132.45 ±10.77 x 140.55±3.72), verbal fluency: FAS (22.40±12.40 x 38.75±9.11), Verbs (8.50±6.63 x 15.40±6.22); DS forward (4.95±0.82 x 6.15±1.42), STROOP (4.40±4.87 x 0.50±0.68), FAB (12.95±2.85 x 16.25±1.25) and BCSB: M2 (9.20±0.69 x 9.75±0.44), M5 (8.45±1.35 x 9.50 ±0.76). Dementia diagnostic was made in tow patients. There was a correlation between cognitive impairment and MRI scale (r=0.5348), this correlation was better with high intensity signal plus atrophy (r=0.718). The SPM showed a symmetrical caudate, left cerebellar and left insular hypoperfusion. Conclusion: WD patients presented cognitive impairment, especially in executive functions, with good correlation between cognition and MRI

Introdução: A doença de Wilson (DW) é uma doença genética rara, sistêmica, causada por déficit no metabolismo do cobre, levando a acúmulo em diversos órgãos, incluindo o cérebro, especialmente os núcleos da base. Apesar de distonia e disartria serem as alterações neurológicas mais comuns, alterações cognitivas, incluindo demência, podem surgir em casos não tratados. Objetivos: Avaliar as funções cognitivas de um grupo de pacientes com DW e correlacionar com os achados de RM e SPECT. Métodos: Todos os pacientes com DW atendidos consecutivamente em uma clínica de distúrbios do movimento, entre outubro de 2006 e agosto de 2007, foram submetidos ao Miniexame do Estado Mental (MEEM), Bateria Cognitiva Breve (BCB), teste de fluência verbal (animais, FAS e verbos), Bateria de Avaliação Frontal (BAF), STROOP, Extensão de Dígitos (ED) ordem direta e ordem inversa, Escala de Demência de Mattis (DRS), Teste de Seleção de Cartas de Wisconsin (WCST), Hooper e Blocos do WAIS. Depois dos testes, todos os pacientes realizaram RM e SPECT. Alterações de RM (hipersinal, hiposinal e atrofia) foram quantificadas em uma escala (0-17). O SPECT foi analisado por meio de SPM. Pacientes com depressão ou com anartria foram excluídos. Os resultados foram comparados com o desempenho de um grupo de voluntários sadios. Resultados: 20 pacientes com DW (11 homens) e 20 controles (9 homens) foram avaliados. A média de idade no grupo de pacientes com DW e controles foi 30,05±7,25 anos e 32,15±5,37 anos, respectivamente. A escolaridade média foi 11,15±3,73 anos nos pacientes com DW e 10,08 ± 2,62 anos nos controles. Pacientes com DW tiveram comprometimento cognitivo nos seguintes testes: MEEM (26,70±2,45 x 28,75±1,29), DRS (132,45 ±10,77 x 140,55±3,72), Fluência verbal: FAS (22,40±12,40 x 38,75±9,11) e Verbos (8,50±6,63 x 15,40±6,22); ED ordem direta (4,95±0,82 x 6,15±1,42), STROOP (4,40±4,87 x 0,50±0,68), BAF (12,95±2,85 x 16,25±1,25) e BCB: M2 (9,20±0,69 x 9,75±0,44), M5 (8,45±1,35 x 9,50 ±0,76). O diagnóstico de demência foi realizado em dois pacientes. Houve correlação entre o comprometimento cognitivo e a escala de RM (r=0,5348). Essa correlação foi mais forte com as alterações de hipersinal e atrofia (r=0,718). A avaliação por SPM mostrou uma hipoperfusão no caudado de forma simétrica, no cerebelo à esquerda e insula à esquerda. Conclusões: Pacientes com DW apresentam um comprometimento cognitivo, especialmente nas funções executivas, com boa correlação entre cognição e RM / Background: Wilsons disease (WD) is a rare, genetic and systemic disease, caused by a deficit in the copper metabolism, leading to its accumulation in different organs, including the brain, especially the basal ganglia. Although dystonia and dysarthria are the most common neurological signals, cognitive changes, including dementia, may emerge in untreated cases. Objective: To assess cognitive functioning of a group of WD patients and correlate with MRI and SPECT findings. Methods: All WD patients consecutively attended in a Movement Disorders Clinic between October 2006 and August 2007 were submitted to the Mini-Mental State Examination (MMSE), Brief Cognitive Screening Battery (BCSB), verbal fluency tests (animals, FAS and verbs), the Frontal Assessment Battery (FAB), STROOP, Digit Span forward and backward (DS), Dementia Ranting Scale (DRS), Wisconsin Card Sorting Test (WCST), Hooper and WAIS block design. After the tests, a MRI and SPECT were done in all patients. MRI abnormalities (high intensity signal, low intensity signal and atrophy) were ratted in a scale (0-17). SPECT was analyzed with SPM. Patients with depression or with anarthria were excluded. Results were compared with the performance of a group of healthy controls. Results: 20 WD patients (11 men) and 20 controls (9 men) were evaluated. Mean age in the WD and control groups were 30.05±7.25 years and 32.15±5.37, respectively. Mean educational level was 11.15±3.73 years among WD cases and 10.08 ± 2.62 years among controls. The WD patients had a cognitive impairment in the: MMSE (26.70±2.45 x 28.75±1.29), DRS (132.45 ±10.77 x 140.55±3.72), verbal fluency: FAS (22.40±12.40 x 38.75±9.11), Verbs (8.50±6.63 x 15.40±6.22); DS forward (4.95±0.82 x 6.15±1.42), STROOP (4.40±4.87 x 0.50±0.68), FAB (12.95±2.85 x 16.25±1.25) and BCSB: M2 (9.20±0.69 x 9.75±0.44), M5 (8.45±1.35 x 9.50 ±0.76). Dementia diagnostic was made in tow patients. There was a correlation between cognitive impairment and MRI scale (r=0.5348), this correlation was better with high intensity signal plus atrophy (r=0.718). The SPM showed a symmetrical caudate, left cerebellar and left insular hypoperfusion. Conclusion: WD patients presented cognitive impairment, especially in executive functions, with good correlation between cognition and MRI

O diagnóstico da doença de Wilson (DW) é realizado por exames clínicos, laboratoriais, anatomopatológicos e de imagem. Mais de 500 mutações no gene ATP7B foram descritas como causadoras da DW. Para avaliar a importância da detecção de mutações no diagnóstico da DW em nosso meio, analisamos 35 pacientes com DW, 20 familiares de wilsonianos a partir de rastreamento familiar, 18 com hepatite crônica criptogênica e sete com insuficiência hepática aguda grave. Para o diagnóstico da DW foi utilizado o sistema de escore sugerido pela Sociedade Europeia para o Estudo do Fígado de 2012. Os dados demográficos, clínicos, laboratoriais e histológicos foram obtidos retrospectivamente. Obteve-se o DNA genômico de cada paciente a partir de sangue periférico e realizou-se o sequenciamento direto dos 21 éxons e suas bordas intrônicas do gene ATP7B. Todos os pacientes com DW apresentavam no mínimo quatro pontos. No grupo de rastreamento familiar o sequenciamento foi importante para o diagnóstico de DW em 14 familiares; no grupo de hepatite crônica criptogênica em oito pacientes e no grupo de insuficiência hepática aguda grave em três pacientes. Foi caracterizada uma família com cinco genótipos diferentes (dois homozigotos p.A1135Qfs/p.A1135Qfs e p.M645R/p.M645R), um heterozigoto composto (p.A1135Qfs/p.M645R) e dois heterozigotos simples (p.A1135Qfs/0 e p.M645R/0) com fenótipos variados. Foram detectadas duas mutações em heterozigose simples em pacientes com insuficiência hepática aguda grave. A mutação p.A1135Qfs e p.L708P foram as mais frequentes em todos os grupos. Foi identificada pela primeira vez a mutação p.M645R em homozigose. Concluímos que os resultados confirmaram que o sequenciamento do gene ATP7B foi útil: 1) para confirmar que as mutações p.A1135Qfs e p.L708P são as mais importantes na população brasileira; 2) para demonstrar que a mutação tida como a mais frequente na Europa, a p.H1069Q, tem bem menor importância em nosso meio, embora mais frequentemente do que o observado anteriormente; 3) para confirmar (ou excluir) precocemente o diagnóstico e evitar a realização de exames desnecessários e invasivos e iniciar (ou não realizar) o tratamento, com base mais sólida, em pacientes com hepatopatia crônica idiopática e em familiares de portadores de DW; 4) para definir o diagnóstico de DW em casos de insuficiência hepática aguda grave, diagnóstico ainda que tardio, mas de suma importância para realização de estudo familiar subsequente, 5) para identificação não esperada de heterozigotos simples e polimorfismos de significado ainda não esclarecido em pacientes com insuficiência hepática aguda grave; 6) para identificação de casos inusitados de três genótipos diferentes causadores da doença na mesma família (homozigose de duas mutações diferentes e heterozigose composta); 7) para melhor definir que a mutação p.M645R em homozigose tem potencial para desenvolver a DW, embora resultados de estudos em in vitro sugiram função normal da proteína defeituosa sintetizada; 8) para definir que há casos de doentes com a mutação p.M645R em heterozigose composta de evolução extremamente benigna, com diagnóstico após a quinta década de vida, com discretas alterações hepáticas. Porém há casos com evolução mais grave tanto do ponto de vista hepático quanto neurológico, possivelmente influenciados pelas mutações que a acompanham / Wilson\'s disease (WD) is an autosomal recessive disorder secondary to mutations in the ATP7B gene resulting in toxic accumulation of copper in various tissues. The diagnosis of WD is made by the analysis of clinical, laboratory, histological findings and imaging tests. More than 500 mutations have been described in the ATP7B gene as the cause of WD. In order to expand the knowledge of the importance of mutation detection in the diagnosis of WD, we analyzed 36 patients with WD, 20 individuals from family screening, 18 with cryptogenic chronic hepatitis and seven with severe acute liver failure. For the diagnosis of WD the International Scoring System suggested by the European Association for the Study of the Liver (EASL) in 2012 was used. Demographic, clinical, laboratory and histological data were obtained retrospectively. Direct sequencing of 21 exons and intron boundaries of ATP7B gene was performed in genomic DNA extracted from peripheral blood leucocytes of all subjects. All patients with WD have at least four points of the scoring system without considering the DPA challenge test. In the family screening group, sequencing was important for the diagnosis of DW in fourteen patients; eight patients in the group of cryptogenic chronic hepatitis, and three patients in the group of severe acute liver failure. Five different genotypes were identified in one family (two homozygous, p.A1135Qfs/p.A1135Qfs and p.M645R/p.M645R, one compound heterozygous p.A1135Qfs/p.M645R, and two simple heterozygous p.A1135Qfs/0 and p.M645R/0). Two patients with acute liver failure were detected as simple heterozygous. The p.A1135Qfs and p.L708P were the most frequent mutations in all groups. It is the first time p.M645R mutation was detected in homozygosity. The ATP7B gene sequencing was useful: 1) to confirm that p.A1135Qfs and p.L708P mutations are the most frequent in the Brazilian population; 2) to confirm that the most common mutation in Europe, p.H1069Q has lower frequency in our area; 3) to confirm (or exclude) an early diagnosis and to avoid unnecessary and invasive tests and to initiate (or not) the specific treatment with a stronger basis in patients with chronic liver disease and individuals from family screening of patients with Wilson disease; 4) to confirm the diagnosis, although late, of cases with severe acute liver failure, but very important to perform family screening; 5) to identify simple heterozygotes in patients with severe acute liver failure; 6) to describe unusual cases of three different genotypes of WD patients in a same family (two different homozygous mutations and one compound heterozygous); 7) to better define that p.M645R mutation in homozigosity develops WD, although the results from in vitro studies suggested a normal function for the defective synthesized protein; 8) to define that there are patients with p.M645R mutations in compound heretozigosity with a very benign clinical picture, with late diagnosis, after the fifth decade of life, with mild liver alterations. However, there are patients with a more severe clinical evaluation, hepatic or neurologic, probably secondary to the influence of the other mutation

O diagnóstico da doença de Wilson (DW) é realizado por exames clínicos, laboratoriais, anatomopatológicos e de imagem. Mais de 500 mutações no gene ATP7B foram descritas como causadoras da DW. Para avaliar a importância da detecção de mutações no diagnóstico da DW em nosso meio, analisamos 35 pacientes com DW, 20 familiares de wilsonianos a partir de rastreamento familiar, 18 com hepatite crônica criptogênica e sete com insuficiência hepática aguda grave. Para o diagnóstico da DW foi utilizado o sistema de escore sugerido pela Sociedade Europeia para o Estudo do Fígado de 2012. Os dados demográficos, clínicos, laboratoriais e histológicos foram obtidos retrospectivamente. Obteve-se o DNA genômico de cada paciente a partir de sangue periférico e realizou-se o sequenciamento direto dos 21 éxons e suas bordas intrônicas do gene ATP7B. Todos os pacientes com DW apresentavam no mínimo quatro pontos. No grupo de rastreamento familiar o sequenciamento foi importante para o diagnóstico de DW em 14 familiares; no grupo de hepatite crônica criptogênica em oito pacientes e no grupo de insuficiência hepática aguda grave em três pacientes. Foi caracterizada uma família com cinco genótipos diferentes (dois homozigotos p.A1135Qfs/p.A1135Qfs e p.M645R/p.M645R), um heterozigoto composto (p.A1135Qfs/p.M645R) e dois heterozigotos simples (p.A1135Qfs/0 e p.M645R/0) com fenótipos variados. Foram detectadas duas mutações em heterozigose simples em pacientes com insuficiência hepática aguda grave. A mutação p.A1135Qfs e p.L708P foram as mais frequentes em todos os grupos. Foi identificada pela primeira vez a mutação p.M645R em homozigose. Concluímos que os resultados confirmaram que o sequenciamento do gene ATP7B foi útil: 1) para confirmar que as mutações p.A1135Qfs e p.L708P são as mais importantes na população brasileira; 2) para demonstrar que a mutação tida como a mais frequente na Europa, a p.H1069Q, tem bem menor importância em nosso meio, embora mais frequentemente do que o observado anteriormente; 3) para confirmar (ou excluir) precocemente o diagnóstico e evitar a realização de exames desnecessários e invasivos e iniciar (ou não realizar) o tratamento, com base mais sólida, em pacientes com hepatopatia crônica idiopática e em familiares de portadores de DW; 4) para definir o diagnóstico de DW em casos de insuficiência hepática aguda grave, diagnóstico ainda que tardio, mas de suma importância para realização de estudo familiar subsequente, 5) para identificação não esperada de heterozigotos simples e polimorfismos de significado ainda não esclarecido em pacientes com insuficiência hepática aguda grave; 6) para identificação de casos inusitados de três genótipos diferentes causadores da doença na mesma família (homozigose de duas mutações diferentes e heterozigose composta); 7) para melhor definir que a mutação p.M645R em homozigose tem potencial para desenvolver a DW, embora resultados de estudos em in vitro sugiram função normal da proteína defeituosa sintetizada; 8) para definir que há casos de doentes com a mutação p.M645R em heterozigose composta de evolução extremamente benigna, com diagnóstico após a quinta década de vida, com discretas alterações hepáticas. Porém há casos com evolução mais grave tanto do ponto de vista hepático quanto neurológico, possivelmente influenciados pelas mutações que a acompanham / Wilson\'s disease (WD) is an autosomal recessive disorder secondary to mutations in the ATP7B gene resulting in toxic accumulation of copper in various tissues. The diagnosis of WD is made by the analysis of clinical, laboratory, histological findings and imaging tests. More than 500 mutations have been described in the ATP7B gene as the cause of WD. In order to expand the knowledge of the importance of mutation detection in the diagnosis of WD, we analyzed 36 patients with WD, 20 individuals from family screening, 18 with cryptogenic chronic hepatitis and seven with severe acute liver failure. For the diagnosis of WD the International Scoring System suggested by the European Association for the Study of the Liver (EASL) in 2012 was used. Demographic, clinical, laboratory and histological data were obtained retrospectively. Direct sequencing of 21 exons and intron boundaries of ATP7B gene was performed in genomic DNA extracted from peripheral blood leucocytes of all subjects. All patients with WD have at least four points of the scoring system without considering the DPA challenge test. In the family screening group, sequencing was important for the diagnosis of DW in fourteen patients; eight patients in the group of cryptogenic chronic hepatitis, and three patients in the group of severe acute liver failure. Five different genotypes were identified in one family (two homozygous, p.A1135Qfs/p.A1135Qfs and p.M645R/p.M645R, one compound heterozygous p.A1135Qfs/p.M645R, and two simple heterozygous p.A1135Qfs/0 and p.M645R/0). Two patients with acute liver failure were detected as simple heterozygous. The p.A1135Qfs and p.L708P were the most frequent mutations in all groups. It is the first time p.M645R mutation was detected in homozygosity. The ATP7B gene sequencing was useful: 1) to confirm that p.A1135Qfs and p.L708P mutations are the most frequent in the Brazilian population; 2) to confirm that the most common mutation in Europe, p.H1069Q has lower frequency in our area; 3) to confirm (or exclude) an early diagnosis and to avoid unnecessary and invasive tests and to initiate (or not) the specific treatment with a stronger basis in patients with chronic liver disease and individuals from family screening of patients with Wilson disease; 4) to confirm the diagnosis, although late, of cases with severe acute liver failure, but very important to perform family screening; 5) to identify simple heterozygotes in patients with severe acute liver failure; 6) to describe unusual cases of three different genotypes of WD patients in a same family (two different homozygous mutations and one compound heterozygous); 7) to better define that p.M645R mutation in homozigosity develops WD, although the results from in vitro studies suggested a normal function for the defective synthesized protein; 8) to define that there are patients with p.M645R mutations in compound heretozigosity with a very benign clinical picture, with late diagnosis, after the fifth decade of life, with mild liver alterations. However, there are patients with a more severe clinical evaluation, hepatic or neurologic, probably secondary to the influence of the other mutation