La compréhension des fonctions du cerveau a toujours fasciné les scientifiques travaillant dans différents domaines de recherche et reste un sujet de recherche très vaste et complexe dont la maîtrise requière non seulement une étude approfondie des neurosciences mais aussi des outils facilitant cette étude. La conception de ces outils, tout comme le reste du matériel nécessaire aux études scientifiques, a connu de grands progrès suite aux avances technologiques des différents domaines d'ingénierie. Cependant, certaines molécules, notamment les neurotransmetteurs, qui sont impliquées dans le bon fonctionnement du cerveau et dont le dysfonctionnement est souvent associé aux pathologies neuropsychologiques restent très difficiles à discerner avec précision parmi d'autres molécules avec des propriétés physicochimiques semblables et surtout à cause de leur trop faible concentration dans les liquides physiologiques. Ce problème est encore plus en plus critique pour des applications in situ qui nécessitent une réponse rapide avec un minimum de matériel. Plusieurs méthodes de séparation et de détection moléculaire utilisées dans les autres domaines de recherche, malgré leur succès dans la détection de la plus part des neurotransmetteurs, ne conviennent pas au développement d'un outil de détection compact et réutilisable. Parmi ces méthodes, les plus représentatives sont basées sur des techniques telles que : 1. l'imagerie tomographique, la chromatographie en phase liquide à haute performance et les méthodes analytiques, qui utilisent la dérivatisation et dont la technologie actuelle ne permet pas la miniaturisation. 2. l'électrochimie, dont la sensibilité et la sélectivité sont limitées et dont surtout l'application se limite aux molécules actives aux réactions redox. 3. La colorimétrie, utilisant principalement des marqueurs non-cyclables. Pour des analyses ex situ qui ne nécessitent pas une réponse immédiate, ces techniques peuvent convenir pour réaliser la détection d'un neurotransmetteur donné. Cependant, pour comprendre le fonctionnement du système nerveux au niveau cellulaire, les recherches en neurosciences et en pathologie neuronale bénéficieraient d'un système autonome permettant de faire des mesures continues in situ. Même si ces méthodes fonctionnent au niveau cellulaire, le défi réside dans le fait elles sont difficilement miniaturisables avec les technologies actuelles. Cette thèse de doctorat comporte deux volets de recherche et ses contributions ont été présentées dans cinq conférences internationales et trois articles de journaux publiés ou soumis. L'objectif du premier volet de recherche est de développer une méthode de détection de neurotransmetteurs basée sur la détection du déplacement bathochrome de la bande plasmon de nanoparticules d'or ultrastables fonctionnalisées avec un aptamère spécifique à la molécule cible. L'objectif du deuxième volet de recherche est de concevoir un système compact basé sur la spectroscopie visible pour la détection du déplacement bathochrome de la bande plasmon des nanoparticules d'or utilisées comme biocapteurs de la molécule cible. Les deux volets ont alors pour objectifs spécifiques de : 1. Échantillonner un volume prédéterminé d'une solution inconnue, la mélanger avec un volume adéquat de nanoparticules d'or fonctionnalisées et détecter de façon autonome la concentration de dopamine dans la solution inconnue 2. Réutiliser les nanoparticules d'or ultrastables fonctionnalisées pour des utilisations futures. À ce jour, mis à part mes travaux de recherche, aucune méthode de détection de neurotransmetteurs ou autre molécule, atome ou ion n'utilise des nanoparticules d'or ou autre nano-objets plasmoniques réutilisables. La contribution majeure de ce projet, réalisé dans le premier volet de recherche, est la mise au point d'une méthode de détection moléculaire basée sur des nanoparticules d'or ultrastables et réutilisables qui ne s'agrègent pas dans conditions non supportables par d'autres types de nanoparticules d'or. Pour concrétiser l'objectif de détection de la dopamine in situ, le système optofluidique a été développé dans le deuxième volet de recherche et, en plus d'avoir une résolution spectrale comparable à un spectrophotomètre commercial, son module fluidique permet un échantillonnage automatique dans un volume 11 × 9 × 6 cm³. / Understanding the functions of the brain has always fascinated scientists working in different domains and it remains a very broad and complex subject of research requiring not only a depth study of neuroscience but also adequate tools to facilitate this study. The design of these tools, as well as the rest of the scientific equipment, has known great advances due to technological advances in the various fields of engineering. However, some molecules, such as neurotransmitters, which are involved in the adequate brain functions and whose dysfunction is often associated with neuropsychological pathologies remain very difficult to detect with precision among other molecules with similar physicochemical properties due to their very low concentration in physiological fluids. This problem is even more critical for in situ applications which require a quick response with limited equipment. Despite their success in the detection of most neurotransmitters, most molecular separation and detection methods used in other research fields, are not suitable for the development of compact and reusable detection systems. Among these methods, the most representative are based on techniques such as: 1. Tomographic imaging, high-performance liquid chromatography, and derivatization-based analytical methods that are not suitable for miniaturization with current technology. 2. Electrochemistry whose sensitivity and selectivity are limited and whose application is mainly limited to redox-active molecules. 3. Colorimetry based on non-reusable markers. For ex situ analyzes which do not require an immediate response, at least one of these techniques is suitable for the detection of a given neurotransmitter. However, to understand how the nervous system works at the cellular level, research in neuroscience and neuronal pathology may benefit from an autonomous system able to make continuous measurements in situ. Although these methods actually work at the cellular level, the challenge lies in the fact that they are difficult to miniaturize with current technologies. This project has two parts and its contributions have been presented in five international conferences and three published or submitted journal articles. The aim of the first part of the project was to develop a neurotransmitter detection method based on the measurement of the bathochromic shift of aptamer modified ultrastable gold nanoparticles' plasmon band as a response to the concentration of the target molecule. The aim of the second part is to design a compact system based on visible spectroscopy for the detection of the possible bathochromic shift of the plasmon band of the gold nanoparticles used as a probe for the target molecule. The specific objectives of this project include: 1. Sample a predetermined volume of an unknown solution, mix it with an adequate volume of functionalized gold nanoparticles and automatically detect the dopamine concentration in the unknown solution. 2. Reuse functionalized ultrastable gold nanoparticles for future uses. So far, apart from this project, there is any detection method for neurotransmitters or any other molecule, atom, or ion based on reusable gold nanoparticles or any other reusable plasmonic nano-objects. The major contribution, realized in the first part of this project, is the development of a new molecular detection method based on ultrastable and recyclable gold nanoparticles which do not aggregate under the most difficult conditions for other types of gold nanoparticles. Furthermore, to achieve the objective of detecting dopamine in situ, the optofluidic system developed in the second part of this project, not only has a spectral resolution comparable to the commercial laboratory spectrophotometer but also contain a fluidic module to allow automatic sampling and the whole system have a volume of only 11 × 9 × 6 cm³.

Objective: To evaluate the effect of fenoldopam on renal function in normal dogs subjected to bisection nephrotomy. In addition, effects of bisection nephrotomy on renal function in normal dogs were evaluated. Study Design: Controlled, randomized, blinded experiment Sample Population: Sixteen mixed breed adult dogs Methods: Dogs were paired for sex, body weight, and approximate age and were assigned to one of two groups: fenoldopam (F) or placebo (P). Baseline glomerular filtration rate (GFR), blood urea nitrogen (BUN), serum creatinine (SCr), urinalysis (UA), and urine culture were performed prior to surgery. A left bisection nephrotomy was performed via a standard midline celiotomy. Dogs in Group F received perioperative intravenous infusion of fenoldopam (0.1 ìg/kg/min) for 90 minutes; dogs in Group P received 0.9 % saline (equivalent volume/kg) for 90 minutes. Body temperature, heart rate, respiration, direct arterial blood pressure, and urine volume were recorded during anesthesia. Renal function was assessed by measuring SCr, BUN, and GFR based on quantitative renal scintigraphy using 99mTc-DTPA at 1, 21, and 42 days after surgery. Results: There was no significant difference between groups in physiologic parameters assessed. There was no significant difference in GFR, BUN, or SCr between groups or between operated or control kidneys. Conclusions: Bisection nephrotomy in normal dogs with renal arterial occlusion of 15 minutes and a simple continuous capsular closure does not adversely affect renal function. Clinical Relevance: Further study investigating perioperative effects of fenoldopam in dogs with existing renal dysfunction is indicated. Bisection nephrotomy, as described in this study, does not decrease renal function as measured by BUN, SCr, or GFR. / Master of Science

A major pathway of tyramine and dopamine synthesis in insects is through the decarboxylation of tyrosine and DOPA, respectively. Although tyrosine decarboxylase (TDC) has been mentioned in some reports, it has never been critically analyzed. The high sequence identity shared by tyrosine decarboxylase and DOPA decarboxylase in insects, and the similar structures of the substrates, tyrosine and DOPA, raise the possibility that both tyrosine decarboxylase and DOPA decarboxylase (DDC) have activities to tyrosine and DOPA. In this study, after tyrosine decarboxylase and DOPA decarboxylase enzymes of Anopheles gambiae were expressed, their substrate specificities and biochemical properties were critically analyzed. My results provide clear biochemical evidence establishing that the mosquito tyrosine decarboxylase functions primarily on the production of tyramine with low activity to DOPA. In contrast, mosquito DOPA decarboxylase is highly specific to DOPA with essentially no activity to tyrosine. / Master of Science in Life Sciences

Cognitive dysfunction is a core characteristic of schizophrenia, which can often persist when other symptoms, particularly positive symptoms, may be improved with drug treatment. The non-competitive NMDA receptor antagonist, phencyclidine (PCP), is a psychomotor stimulant drug that has been shown to induce symptoms characteristic of schizophrenia in humans and animals. The aim of these studies was to use the sub-chronic PCP model in rats to investigate cognitive dysfunction in behavioural tests which have been highlighted as relevance by the MATRICS initiative (MATRICS.ucla.edu). The main tests used were attentional set-shifting, operant reversal learning, and novel object recognition tasks. The pharmacology of antipsychotics was studied in the reversal learning task using receptor selective compounds. Following this, experiments were carried out using in vitro electrophysiology and in vivo microdialysis in an attempt to investigate the mechanisms underpinning the PCP-induced cognitive deficits. The attentional set-shifting task is a test of executive function, the extra-dimensional shift (EDS) phase relates to the ability to shift attention to a different stimulus dimension; this is impaired in patients with schizophrenia. The studies presented in chapter 2 showed that sub-chronic PCP administration impaired attentional set-shifting performance selectively in the EDS phase, a deficit which was significantly attenuated by sub-chronic administration of clozapine and risperidone, but not haloperidol. The effect of PCP was also shown to be more robust in female rats compared to males. A deficit in set-shifting ability was also observed in isolation reared rats. However, the deficits produced by PCP were more robust than the deficit produced by isolation rearing. The reversal learning task is another test of executive function. Chapter 3 reported that sub-chronic PCP administration impairs reversal learning ability in an operant task, as demonstrated by reduced percent correct responding in the reversal phase of the reversal learning task. It was found that a D1 agonist (SKF-38398), a 5-HT1A partial agonist (buspirone), a 5-HT2C antagonist (SB-243213A) and an agonist and positive allosteric modulator of the alpha 7 nACh receptor (PNU-282987 and PheTQS respectively) are able to reverse the sub-chronic PCP-induced deficit in reversal learning. Although many antipsychotics have affinity for muscarinic M1 and histamine H1 receptors, selective agents at these receptors were not able to improve the PCP-induced deficit. In chapter 4, the atypical antipsychotics, clozapine and risperidone, when given alone to naïve rats had no effect on reversal learning. Haloperidol when given to naïve rats impaired performance at the highest dose. Sub-chronic PCP was again found to impair reversal learning performance. Investigative experiments revealed that the 2 min time-out could be important as a cue. Following a double reversal, olanzapine-treated rats lost the ability to switch between the rules, whereas clozapine and risperidone-treated rats could perform the double reversal. Experiments with the extended (15 min) reversal phase could allow the investigation of the time-course effects of antipsychotics or selective compounds. The studies presented in chapter 5 found a reduction in gamma oscillations in the CA3 region of the hippocampus, following sub-chronic PCP treatment (2-5 weeks post treatment) that was paralleled by a deficit in parvalbumin immunoreactive (IR) cell density, at a similar time point (2 weeks post treatment). In contrast, a time-dependent increase in gamma oscillations was observed (6-8 weeks post treatment), at which point parvalbumin IR cell density was unchanged (8 weeks post treatment). Gamma oscillations were unchanged in the prefrontal cortex (PFC) following the PCP treatment regime. Locomotor activity tests were also carried out to ensure that the sub-chronic PCP treatment was successful. In-vivo microdialysis revealed that vehicle-treated rats show an increase in dopamine in the PFC which is selective for the retention trial of the novel object recognition task. PCP-treated rats were unable to distinguish between the novel and familiar objects and the increase in dopamine observed in vehicle rats was absent. As a control experiment it was also shown that sub-chronic PCP did not induce anxiety-like symptoms in the elevated plus maze and open field tests. These studies suggest that sub-chronic PCP induces cognitive deficits in behavioural tasks, and these deficits may be due to GABAergic mediated processes in the hippocampus and dopaminergic dysfunction in the PFC. These behavioural and neurochemical results are concurrent to findings observed in schizophrenia.

Yes / Rationale: Dopamine dysregulation in the prefrontal cortex (PFC) plays an important role in cognitive dysfunction in schizophrenia. Sub-chronic phencyclidine (scPCP) treatment produces cognitive impairments in rodents and is a thoroughly validated animal model for cognitive deficits in schizophrenia. The aim of our study was to investigate the role of PFC dopamine in scPCP-induced deficits in a cognitive task of relevance to the disorder, novel object recognition (NOR). Methods: Twelve adult female Lister Hooded rats received scPCP (2 mg/kg) or vehicle via the intraperitoneal route twice daily for seven days, followed by seven days washout. In vivo microdialysis was carried out prior to, during and following the NOR task. Results: Vehicle rats successfully discriminated between novel and familiar objects and this was accompanied by a significant increase in dopamine in the PFC during the retention trial (P<0.01). scPCP produced a significant deficit in NOR (P<0.05 vs. control) and no PFC dopamine increase was observed. Conclusions: These data demonstrate an increase in dopamine during the retention trial in vehicle rats that was not observed in scPCP-treated rats accompanied by cognitive disruption in the scPCP group. This novel finding suggests a mechanism by which cognitive deficits are produced in this animal model and support its use for investigating disorders in which PFC dopamine is central to the pathophysiology.

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Contexte: L’anhédonie, un état caractérisé par une capacité réduite d’éprouver du plaisir. Des études cliniques récentes montrent qu’un médicament antipsychotique atypique, la quétiapine, est bénéfique pour le traitement de la toxicomanie qui est supposé d’atténuer les symptômes de sevrage associés à l’usage abusif des drogues psychotropes. Le but de la présente étude était d’étudier les effets de l'administration aiguë de quétiapine sur la récompense chez des animaux en état de sevrage après un traitement chronique avec l’amphétamine. Notre hypothese est que la quetiapine va diminuer l’anhedonie causer par le sevrage. Méthodes: Les expériences ont été effectuées avec des rats mâles de la souche Sprague-Dawley entraînés à produire une réponse opérante pour obtenir une courte stimulation électrique au niveau de l'hypothalamus latéral. Des mesures du seuil de récompense ont été déterminées chez différents groupes de rats avant et pendant quatre jours après le traitement avec des doses croissantes (1 à 10 mg/kg, ip toutes les 8 heures) de d-amphétamine sulfate, ou de son véhicule, au moyen de la méthode du déplacement de la courbe. L’effet de deux doses de quétiapine a été testé 24 h après le sevrage chez des animaux traités avec l’amphétamine ou le véhicule. Résultats: Les animaux traités avec l’amphétamine ont montré une augmentation de 25% du seuil de récompense 24 h après la dernière injection, un effet qui a diminué progressivement entre le jour 1 et le jour 4, mais qui est resté significativement plus élevé en comparaison de celui du groupe contrôle. La quétiapine administrée à 2 et 10 mg/kg pendant la phase de sevrage (à 24 h) a produit une augmentation respective de 10 % et 25 % du seuil de recompense; le meme augmentation du seuil a été observe chez les animaux traitées avec le véhicule. Un augmentation de 25 % du seuil de recompense a aussi été observés chez les animaux en état de sevrage à l'amphétamine. Un test avec une faible dose d’amphétamine (1 mg/kg) avant et après le sevrage a révélé une légère tolérance à l’effet amplificateur de cette drogue sur la récompense, un phénomène qui pourrait expliquer l’effet différent de la quétiapine chez les animaux traités avec le véhicule et ceux traités avec l’amphétamine. Conclusions: Ces résultats reproduisent ceux des études précédentes montrant que la quétiapine produit une légère atténuation de la récompense. Ils montrent également que le sevrage à l’amphétamine engendre un léger état d'anhédonie et que dans cet état, une dose élevée de quetiapine et non pas une dose faible accentue l’état émotionnel négatif. Ils suggèrent qu’un traitement à faibles doses de quétiapine des symptômes de sevrage chez le toxicomane devrait ni aggraver ni améliorer son état émotionnel. / Background: Anhedonia, a condition in which the capacity of experiencing pleasure is reduced, is observed in patients that are under withdrawal from drugs of abuse. Recent clinical studies show that quetiapine may be beneficial in the treatment of substance abuse by alleviating the withdrawal-negative affect stage of addiction. This study investigated the effects of acute quetiapine on reward in animals under withdrawal from d-amphetamine. Methods: Experiments were performed on male Sprague-Dawley rats trained for intracranial self-stimulation. Measures of reward threshold were determined with the curve-shift method in different groups of rats before, and during four days after treatment with escalating doses (1 to 10 mg/kg, i.p) of d-amphetamine sulphate or its vehicle. At 24h after withdrawal, the effects of two doses of quetiapine (2 and 10 mg/kg ip) were tested in all the animals. Results: Animals treated with d-amphetamine showed 25% reward attenuation at 24h of withdrawal, an effect that decreased over the next three days. Quetiapine administered acutely at 2mg/kg and 10mg/kg on the first day of withdrawal produced 10% and 25% reward attenuation, respectively, in the vehicle-control animals, an effect also observed in the animals under withdrawal from d-amphetamine but only at the high dose. Conclusions: These results show that quetiapine produced a mild attenuation of reward in normohedonic and in anhedonic animals. They suggest that quetiapine should be used at low doses for the treatment of substance abusers under withdrawal from psychostimulant drugs to avoid enhancement of the anhedonic state.

Au cours de ce travail, nous avons utilisé des souris ayant une délétion totale (KO) ou partielle (hétérozygotes) du gène codant la protéine STOP. La souris KO STOP constitue un modèle reconnu pour l’étude de la physiopathologie de la schizophrénie (SCH). Ce travail a permis d’étendre les données disponibles en mettant en évidence chez la souris KO STOP des troubles comportementaux qui miment les symptômes apparentés à l’ensemble des dimensions de la SCH. La comparaison des déficits chez des souris KO STOP générées à partir de différentes souches a permis de montrer que la délétion du gène STOP induit un phénotype robuste. De plus, notre travail permet de suggérer que, de par leur construction et leur phénotype, la souris hétérozygote STOP évoque la vulnérabilité à la SCH et pourrait constituer un modèle animal pertinent pour étudier les facteurs qui, interagissant avec une vulnérabilité génétique, favoriserait la décompensation psychotique. Dans cette optique, nous avons étudié l’influence de différents types de stress chroniques appliqués à différents moments clés du développement sur le phénotype de nos modèles animaux. Aucun des stress utilisés (isolement, stress chronique multiple, privation maternelle) n’a modifié le phénotype des souris hétérozygotes STOP à l’âge adulte, ni dans le sens de l’émergence ni dans celui d’une aggravation de troubles apparentés à la symptomatologie de la SCH. Ces résultats posent la question du type de stress, de son intensité et de la fenêtre temporelle où il doit être appliqué qui, associé à une altération génique donnée, validerait le modèle physiopathologique actuel basé sur une interaction délétère entre vulnérabilité et stress / In this work, we used mice with total (STOP null) or partial deletion (heterozygous) for the gene encoding the STOP protein. STOP null mice represent a recognized model for studying the physiopathology of schizophrenia (SCH). This work allowed us to extend the available phenotype by showing that STOP null mice exhibit various behavioural impairments mimicking symptoms corresponding to all SCH dimensions. By comparing the alterations present in STOP null mice generated from various strains, we showed that the STOP deletion induces a robust phenotype linked to SCH. In addition, through their construct and phenotype validity, the present work allows us to suggest that the STOP heterozygous mice evoke SCH vulnerability and could be a relevant model for studying the parameters which could favour SCH when interacting with a genetic vulnerability. In this context, the effects of chronic stress applied at different key steps of the mouse development were studied on the phenotype of our animal models. Any stress paradigm used (short-term isolation, chronic multiple stress, maternal deprivation) has been not able to alter the phenotype of STOP heterozygous mice measured in adulthood, neither by inducing nor by worsening alterations linked to SCH. According to the current SCH physiopathology hypothesis based on a deleterious interaction between susceptibility to SCH and stress, our findings raise the question regarding the type of stress paradigm, including stress intensity and the time window where it is applied, that could induce frank psychosis when interacting with a specific genetic alteration

Dans le cerveau, il est difficile de mettre au point des expériences avec un niveau de contrôle approprié à cause du haut niveau de connectivité. Pour traiter ce problème, les modèles mathématiques sont utilisés pour représenter le cerveau d’une façon plus compréhensible. En effet, les modèles mathématiques peuvent être plus pratiques que les expériences pour tester des hypothèses et chercher à extraire l’essence même du principe étudié, en le simplifiant. De plus, la modélisation computationnelle forme une branche spécifique de la modélisation mathématique, permettant de résoudre de gros calculs numériques. Dans cette thèse, j’ai utilisé la modélisation computationnelle à travers différentes approches pour étudier certaines régions cérébrales. Nous avons collaboré avec des neurobiologistes en appliquant nos modèles à des données expérimentales pour contribuer à mieux comprendre l’action de la dopamine, un neuromodulateur. J’ai étudié la diversité de l’action de la dopamine à trois échelles: la région cérébrale, le niveau cellulaire et le niveau moléculaire. La dopamine a un gros impact sur le cerveau et elle est principalement connue pour son implication dans le système de récompense. En effet, c’est une molécule associée à la prédiction de récompense et de punition. Peu de régions produisent de la dopamine et ces régions sont altérées par la maladie de Parkinson ou perturbées par la dépression. Pour la maladie de Parkinson, j’ai conçu un modèle de type taux de décharge pour reproduire l’activité neuronale des ganglions de la base. Ce modèle montre des réponses neuronales significativement différentes, entre la condition témoin et la condition parkinsonienne. Par ailleurs, avec un modèle de type Hodgin-Huxley prenant en compte la dynamique de l’ion potassium, j’ai pu appuyer l’hypothèse que la région cérébrale appelée l’habenula, lorsqu’elle est hyperactive, induirait la dépression. Cette dépression serait due à un déséquilibre de la concentration en potassium à cause d’une dysfonction de l’astrocyte (surexpression des canaux Kir4.1). Enfin, la dopamine est aussi impliquée dans la plasticité synaptique, un phénomène à la base de la mémoire. Je l’ai étudié avec un troisième modèle, prenant en compte plusieurs résultats expérimentaux relatifs à la plasticité en fonction du timing des potentiels d’action et de sa modulation. / In the brain, the high connectivity level makes it difficult to set up experiments with an appropriate level of control. To address that issue, mathematical models are used to represent the brain in a more comprehensive way. Easier than experiments to test hypotheses, mathematical models can extend them closer to reality and aim to extract the studied principle essence, by simplifying it. Computational modelling is a specific branch of mathematical modelling allowing to solve large numerical calculations. In this thesis, I used computational modelling to study brain parts through different approaches, all in collaboration with neurobiologists and applied to experimental data. A common framework is given by the goal of contributing to a picture of the action of the neuromodulator dopamine. I studied the diversity of dopamine's action at three different scales: the brain region, the cellular level and the molecular level. Dopamine has a large impact on the brain and it is mainly known for its rewarding dimension, it is, indeed, the molecule associated with reward prediction and punishment. Few regions in the brain produce dopamine and these regions are impaired in Parkinson's disease or disrupted in major depressive disorders. Concerning Parkinson's disease, I designed a firing-rate model to fit experimental basal ganglia neural activity, which disclosed significant changes of the neural response between control and Parkinsonian condition. Furthermore, with a Hodgkin-Huxley model accounting for the dynamics of the potassium ion, I could support the hypothesis that the brain region called lateral habenula hyper-activates and induces major depressive disorders because of unbalanced potassium concentration due to astrocyte dysfunction (Kir4.1 channels overexpression). Dopamine is also involved in synaptic plasticity, a phenomenon at the basis of memory that I explored with a third model accounting for several experimental results pertaining to spike-timing-dependent plasticity and its modulation.

Résumé confidentiel / Confidential abstract