No description available.

Les programmes d’intervention multidisciplinaire pour les personnes souffrant de maux de dos chroniques, malgré leur capacité à retourner environ 60% des participants au travail, représentent des coûts importants. La capacité à prédire les bénéfices thérapeutiques peut constituer un élément important pour optimiser la réponse au traitement et la réduction des coûts. La thèse poursuivait deux objectifs. Le premier consistait à réaliser une méta-analyse des prédicteurs des bénéfices suite à un traitement multidisciplinaire pour les maux de dos chroniques. Au total, 87 études ont été sélectionnées, comprenant 73 prédicteurs et 773 grandeurs d'effet reliées à trois indicateurs : la sévérité de la douleur et de l'incapacité en fin de traitement, et le retour au travail. L'âge et l'éducation, le fait de recevoir des indemnisations, la consommation de médication et de soins de santé, les stratégies positives de gestion des problèmes, les traits anxieux, la sévérité de la douleur, de l'incapacité et des limitations, la capacité aérobique, l'endurance et la force musculaire, le faible support familial, et les demandes psychologiques et physiques relatives à l'emploi constituent des prédicteurs significatifs des bénéfices obtenus. Aucune évidence ne supporte le rôle du genre, du diagnostic médical, de la présence d'anomalies radiologiques, de l'état physique du patient et du type de travail dans la prédiction tertiaire. Le second objectif visait à étudier conceptuellement et empiriquement les performances prédictives de quatre algorithmes issus des travaux en statistiques et en intelligence artificielle, soit l’analyse discriminante linéaire et logistique, les arbres de classification et les réseaux de neurones en base radiale. Les caractéristiques et limites de chaque technique sont illustrées à l'aide de simulations. Les capacités prédictives dans un contexte médical sont discutées à la lumière de cinq études de comparaison. Les données disponibles appuient le choix d'arbres de classification comme moteur de prédiction dans un contexte médical. L’utilisation des prédicteurs fiables et significatifs de la réponse thérapeutique, jointe à l'implantation d'outils de prédiction performants, permettra aux professionnels de mieux cibler leurs interventions selon le profil des patients et des bénéfices attendus, afin de pouvoir maximiser la réponse thérapeutique malgré un contexte de ressources limitées. / Multidisciplinary programs for chronic back pain patients, while returning about 60% of patients at work, represent major financial investments. The capacity to predict therapeutic outcomes may constitute an important asset to optimize treatment response and achieve cost reductions. This thesis has two objectives. The first objective was to complete a metaanalytic review of the predictors of treatment outcomes following multidisciplinary programs for low back pain. A total of 87 studies were selected, comprising 73 predictors and 773 effect sizes related to three outcomes : severity of pain and disability following program, and return to work. Age and education, receiving disability payments, medication and health services usage, positive coping strategies, anxious traits, severity of pain, disability and role limitation, aerobic capacity, physical endurance and muscular strength, low familial support, and psychological and physical demands related to employment were found to be significant predictors of outcomes. No evidence supported the predictive value of gender, medical diagnosis, radiological abnormalities, physical characteristics, and nature of work in tertiary prediction. The second objective was to study conceptually and empirically predictive performance of four algorithms coming from statistical and data mining areas, such as linear and logistic discriminant analysis, multivariate classification trees, and radial basis neural networks. Strengths and limitations of each technique are discussed using simulated data. Predictive performance with medical data are discussed based on five large comparison studies. Available data support the choice of multivariate decision trees for predictive engine in a medical setting. The selection of reliable and significant predictors of treatment response to multidisciplinary programs, coupled with the use of effective predictive tools, will allow health professionals to better tailor their interventions according to patient profiles and expected benefits, in order to maximize treatment response in a context of limited clinical and financial resources.

De nombreuses études ont analysé l'impact de la douleur chronique sur la qualité de vie. Cependant, aucune n'a vérifié si la qualité de vie d'un individu précédant un épisode de douleur aiguë permettrait d'identifier les personnes qui sont plus à risque de développer une douleur chronique. Le présent mémoire contient un article empirique qui a pour but de répondre à l’hypothèse selon laquelle les patients ayant une moins bonne qualité de vie précédent leur douleur aiguë seront plus susceptibles de développer une chronicisation de leur douleur initiale. Il s'agit d'une étude de cohorte longitudinale prospective avec un suivi post douleur aiguë à trois mois. L'association entre la qualité de vie (sous-échelles du SF-12) et la douleur chronique (indice d'incapacité reliée à la douleur) a été estimée par des rapports de cotes (odds ratio) et leurs intervalles de confiance à 95% calculés via une régression logistique multivariable. Au total, 462 patients ont été recrutés (55 % de femmes, 45 % d’hommes) dans cette étude. Nos résultats démontrent une relation négative entre la qualité de vie et la chronicisation de la douleur. Après ajustement statistique, les dimensions physique (AOR 0,53 IC 95% 0,34-0,83, P 0,006) et mentale (AOR 0,60 IC 95% 0,42-0,84, P 0,003) de la qualité de vie sont associées à la chronicisation de la douleur initiale. Cette étude suggère que les patients ayant une mauvaise qualité de vie avant leur douleur aiguë sont plus susceptibles de développer une chronicisation de leur douleur initiale. La mise en place d'interventions préventives pour les patients ayant une mauvaise qualité de vie, avant un évènement douloureux, pourrait améliorer le pronostic de la douleur aiguë et éviter sa chronicisation. / Many studies have analyzed the impact that chronic pain has on the quality of life. However, no one has verified whether the quality of life of an individual, preceding an episode of acute pain, would allow us to identify people who are at a greater risk of developing chronic pain. This dissertation contains an empirical article that aims to address the hypothesis that patients with a poor quality of life preceding their acute pain will be more likely to develop chronicization of their initial pain. This is a prospective longitudinal cohort study with a three-month longitudinal follow-up. The association between quality of life (SF-12 subscales) and chronic pain (pain disability index) was estimated by odds ratios, and their 95% confidence intervals were calculated by multivariable logistic regression. A total of 462 patients were enrolled (55% female, 45% male) in this study. Our results demonstrate a negative relationship between quality of life and chronicization of pain. After multivariable adjustment, physical (AOR 0.53 95% CI 0.34-0.83, P 0.006) and mental dimension (AOR 0.60 95% CI 0.42-0.84, P 0.003) of quality of life are associated with the chronicization of the initial pain. This study suggests that patients with a poor quality of life preceding their acute pain are more likely to develop chronicization of their initial pain. Implementing preventive interventions for patients with poor quality of life, prior to a painful event, could improve the prognosis of acute pain and avoid its chronicization.

La médecine palliative a pour finalité le suivi médical et humain de la personne en phase terminale en cherchant à lui prodiguer, le plus possible, un confort physique et psychologique. Ce confort est en grande partie lié au contrôle de la douleur physique au moyen d’analgésiques dont le dosage est constamment ajusté. Dans la plupart des cas, le contrôle de la douleur et un accompagnement humain pourront assurer au patient en phase terminal un apaisement physique et psychologique, tout en le laissant pleinement conscient. Il arrive cependant que des situations peuvent échapper au contrôle médical et pour lesquelles il n’est plus possible de soulager la souffrance avec les moyens courants disponibles, fussent-ils les plus efficaces. Une pratique qui est alors utilisée est celle d’induire le patient dans un sommeil artificiel au moyen de sédatifs puissants, afin de lui faire perdre la conscience de sa souffrance. Cette mise en sommeil pharmacologiquement induit pour une période déterminée est appelé sédation active ou sédation continue. Les situations extrêmes sont rares mais pas exceptionnelles. La pratique de la sédation continue soulève de nombreux enjeux éthiques. À partir d’une topologie des lieux éthiques que nous proposerons, nous explorerons un certain nombre de pistes qui peuvent éclairer ces enjeux. Nous situerons, en particulier, la sédation continue par rapports aux pratiques euthanasiques et par rapport aux soins palliatifs.

La douleur chronique non-cancéreuse (DCNC) est un problème de santé qui touche environ une personne sur cinq au Canada. Elle est associée à une dégradation de la qualité de vie physique et mentale et occasionne des coûts économiques importants. Pour lutter contre la DCNC, les opioïdes ont été largement recommandés et prescrits malgré l’absence de preuves de leur efficacité à long terme, entraînant une augmentation des surdoses. Ces surdoses mais surtout celles causées par le fentanyl illicite ont fait naître une crise sanitaire, la crise des opioïdes. Pour juguler cette crise, des lignes directrices ont été émises pour encadrer de façon plus stricte la prescription d’opioïdes pour la DCNC. Cependant ces mesures peuvent constituer des barrières d’accès aux traitements pour les personnes vivant avec de la DCNC. Il est donc important de garantir un accès sécuritaire aux opioïdes à ceux qui en ont besoin pour fonctionner tout en limitant l’accès inapproprié qui alimente la crise des opioïdes. L’objectif de cette thèse était d’identifier les personnes susceptibles de bénéficier d’une utilisation efficace et sécuritaire des opioïdes à long terme et de mieux comprendre la douleur et les difficultés d’accès au traitement chez les personnes utilisatrices de drogues (PUD). Une première étude, visant à identifier les prédicteurs de l’efficacité des opioïdes à long terme, n’a pas permis de faire ressortir des caractéristiques des personnes susceptibles d’en bénéficier. Deux autres études ont permis d’étudier le nomadisme médical (doctor shopping), un indicateur d’utilisation problématique d’opioïdes, qui consiste à obtenir des ordonnances qui se chevauchent de plusieurs médecins et à les faire dispenser dans différentes pharmacies. Les résultats ont montré que cette pratique est rare chez les personnes vivant avec de la DCNC mais qu’elle peut être associée à la survenue de surdose. Les caractéristiques des personnes à risque de faire du nomadisme médical ont été identifiées permettant ainsi un meilleur suivi. Enfin, une dernière étude a montré que la DCNC est très fréquente chez les PUD et qu’une proportion importante de cette population a recours à des drogues illicites pour soulager leur douleur, courant ainsi le risque de faire une surdose. Ces études montrent la nécessité d’une médecine personnalisée tenant compte des caractéristiques et situations individuelles afin de prescrire le bon médicament à la bonne personne. En somme, ces résultats ont permis d’accroître les connaissances scientifiques sur l’utilisation des opioïdes pour la DCNC. / Chronic non-cancer pain (CNCP) is a health problem that affects about one in five people in Canada. CNCP is associated with a deterioration of physical and mental health-related quality of life and incurs significant economic costs. To better manage CNCP, opioids have been widely recommended and prescribed despite the lack of evidence on their long-term effectiveness, leading to an increase in opioid overdoses. These overdoses but mainly those caused by illicit fentanyl have led to the opioid crisis. To address this crisis, guidelines have been issued to tighten the prescribing of opioids for CNCP. However, these measures can exacerbate barriers of access to treatment for people living with CNCP. Therefore, it is important to ensure safe access to opioids for those who need this medication to improve function while reducing inappropriate access that contributes to the opioid crisis. The aim of this thesis was to identify the characteristics of patients who may benefit from effective and safe long-term opioid therapy and to better understand pain and treatment access difficulties among people who use drugs (PWUD). An initial study, which aimed at examining predictors of long-term opioid efficacy, failed to identify characteristics of those likely to benefit from opioid therapy. Two other studies investigated doctor shopping, an indicator of problematic opioid use, which consists of obtaining overlapping prescriptions from several doctors and pharmacies. The results showed that this practice is rare among people living with CNCP but may be associated with the occurrence of opioid overdose. The characteristics of people at high-risk to engage in opioid doctor shopping were identified, thus allowing better monitoring. Finally, a last study showed that CNCP is very frequent among PWUD and that a significant proportion of this population uses illicit drugs to relieve their pain, which can increase the risk of overdose. These studies show the need for personalized medicine considering individual characteristics and specific situations to prescribe the right drug to the right person. In summary, these results have increased the scientific knowledge about the long-term opioid use in CNCP.

La douleur chronique est une expérience subjective et unique. Les récits de onze répondants permettent de voir cette singularité, tous étant pourtant atteints d’un même mal. Chaque individu vit sa douleur à sa façon. Plusieurs facteurs déterminent et influencent ce vécu au fil du temps. Le sens donné à la douleur est central dans cette analyse pour comprendre l’identité du malade douloureux chronique et l’impact de la douleur sur sa vie, ses relations sociales, son statut social… bref, dans toutes les sphères de son existence. / Chronic pain is a subjective and unique experience. The story of 11 respondents reveals its singularity, even though they all suffer from the same pain. Each individual feels pain their own way. Several factors define and influence this experience through time. The significance of pain is at the core of the present analysis, to understand the suffering chronic pain patients’ identity and the impact of pain on their lives, their social relations and status… in other words, on all the aspects of their existence.

Essai cinique randomisé / Objectifs : Démontrer la supériorité de l’analgésie périopératoire optimale par rapport aux traitements analgésiques usuels ou conventionnels pour diminuer l'intensité de la douleur aiguë postopératoire (DAPO), la fréquence d'apparition de la douleur chronique post chirurgicale (DCPC) et améliorer la qualité de vie des patients. Méthodes : Un essai clinique randomisé à double insu, sur 57 patients ayant subi une trapéziectomie à l'hôpital Notre-Dame du CHUM. Après avoir reçu une analgésie locorégionale via un cathéter du plexus brachial, le groupe expérimental a reçu une perfusion de bupivacaïne 0,5%, débutée dans la salle de réveil et poursuivie pendant 72 h en ambulatoire, grâce à une pompe à perfusion. Le groupe de contrôle a reçu une solution saline. Les deux groupes ont reçu du célécoxib durant cette même période. L'évolution du profil de la douleur, du fonctionnement de la main et de la qualité de vie des patients ont été saisis à l'aide de questionnaires et de tests fonctionnels en préopératoire et pendant six mois de suivi. Les résultats ont été analysés à l'aide du modèle linéaire général. Une différence de 2 au niveau de l'intensité de la douleur, mesurée par l'échelle visuelle analogique (EVA : 0-10), a été considérée statistiquement significative. Résultats : Notre méthode a abouti à une diminution significative de l'intensité de la DAPO et de la douleur chronique (DC) par rapport à la méthode conventionnelle. Les activités générales, la qualité du sommeil et la concentration des patients étaient significativement meilleures chez le groupe qui a reçu la nouvelle méthode. De plus, dans ce groupe il y avait deux fois moins des patients qui ont continué à souffrir de DC que le groupe de contrôle. Conclusion : Dans la chirurgie de la main, une couverture analgésique périopératoire est essentielle pour réduire l’intensité de la DAPO, la fréquence de la DCPC et pour améliorer la qualité de vie des patients. Mots-clés : essai clinique, douleur chronique, chirurgie, main, analgésie préventive, plexus brachial. / Objectives: Demonstrate the superiority of Optimal Perioperative Analgesia compared to Usual Analgesic Treatment to reduce the intensity of Acute Postoperative Pain (APOP), the frequency of occurrence of Chronic Post Surgical Pain (CPSP) and improve patients’ quality of life. Methods: A double-blinded randomized clinical trial conducted in Notre-Dame Hospital on 57 patients who underwent a trapeziectomy. After locoregional analgesia via a catheter in the brachial plexus, the experimental group received an infusion of bupivacaine 0.5%, which started in the recovery room and continued for 72 h as an outpatient through an infusion pump. Meanwhile, the control group received a saline solution. Both groups took celecoxib during the same period. The evolution of pain profile, hand function and patients’ quality of life have been obtained using questionnaires and functional tests in the preoperative period and through months of follow-up. Results were analyzed using General Linear Model. A difference of 2 in the intensity of pain, measured by Visual Analogue Scale (VAS: 0-10), was considered statistically significant. Results: This method resulted in a significant decrease in the intensity of APOP and Chronic Pain (CP) compared to usual treatment. General activities, quality of sleep and patients’ concentration were better in the experimental group. Moreover, two times less patients continued to suffer from the CP than in the placebo group. Conclusion: In hand surgery, a perioperative analgesic coverage is necessary to reduce the APOP intensity, the CPSP frequency and to improve patients’ quality of life. Keywords: clinical trial, chronic pain, surgery, hand, preemptive analgesia, brachial plexus.

Introduction : La douleur chronique non cancéreuse (DCNC) est prévalente, notamment en première ligne où l’on traite la plupart des maladies chroniques. Cette étude de cohorte vise à décrire l’usage des analgésiques, la prévalence et le traitement des effets secondaires des analgésiques utilisés, la satisfaction ainsi que les croyances et attitudes face à la douleur et son traitement chez des patients souffrant de DCNC et suivis en première ligne. Méthodologie : Des patients souffrant de DCNC (douleur qui dure depuis six mois et plus), ressentie au minimum deux fois par semaine avec une intensité d’au moins 4 sur une échelle de 0 à 10 (10 = la pire douleur possible) et qui possèdent une ordonnance active d’un médecin de famille pour un médicament contre la douleur, ont été recrutés à travers le Québec. Ils ont complété une entrevue téléphonique et un questionnaire auto-administré afin de documenter les caractéristiques de leur douleur, son impact psychosocial et émotionnel ainsi que leur satisfaction et croyances face à la douleur et son traitement. L’information concernant la pharmacothérapie reçue a été collectée en utilisant les banques de données administratives de la Régie d’assurance maladie du Québec et les dossierspatients des pharmacies communautaires. Résultats : Les 486 patients qui ont participé à l’étude avaient une moyenne d’âge de 58,4 ans. Ils ont rapporté une douleur qui dure en moyenne depuis 11,7 ans évaluée à 6,5 sur une échelle de 0 à 10. Sur la période d’une année, 52,9% des patients ont reçu des analgésiques prescrits par deux ou trois médecins de famille. Les analgésiques les plus dispensés étaient les anti-inflammatoires non stéroïdiens (72,2%) et les opioïdes (65,6%). Bien que 90% des patients ont rapporté des effets gastro-intestinaux, les proportions de ceux n’ayant pas reçu de médicaments pour soulager la constipation ou les nausées et/ou vomissements étaient respectivement 36,4% et 54,4%. Le niveau de satisfaction était faible, notamment face à l’information reçue concernant la douleur et son traitement. La peur des effets néfastes des analgésiques constitue la barrière face à l’optimisation de la pharmacothérapie de la douleur la plus souvent rapportée par les patients. Conclusion : En première ligne, la prise en charge de la douleur chronique non cancéreuse modérée à sévère paraît sous-optimale. Elle implique différents médecins de famille suggérant un manque de cohérence et de continuité. Les effets secondaires aux analgésiques sont prévalents et souvent non traités; la satisfaction est faible et les patients paraissent réticents à prendre les médicaments contre la douleur. Ces résultats indiquent clairement la nécessité d’optimiser la pharmacothérapie de ces patients. / Background: Chronic non-cancer pain (CNCP) is highly prevalent and mostly managed in primary care. This study sought to describe the use of analgesics in primary care, the prevalence and management of adverse reactions, as well as patients’ satisfaction with treatment and their barriers to pain management. Methods: Patients reporting CNCP (pain for six months and more), present at least twice weekly, with an average pain intensity of at least 4 on a 0-10 scale(10=worst pain possible) and having an active analgesic prescription from a primary-care physician were recruited in a cohort study conducted in Quebec (Canada). They completed a telephone interview and a self-administered questionnaire to document the characteristics and impact of their pain, their emotional well-being, their satisfaction with pain treatment and beliefs/attitudes about pain and its management using validated measurement instruments. Information on pharmacotherapy was retrieved using an administrative provincial database and pharmacies’ charts. Results: A total of 486 patients participated in this study. Their mean age was 58.4 years(SD=12.5) and they had pain for 11.7 years (SD=11.1) with an average pain intensity of 6.5. Over a one year period, 52.9% of patients had analgesics prescriptions from two or three primary-care physicians. The most commonly dispensed analgesics were nonsteroidal anti-inflammatory drugs (72.2%) and opioids (65.6%). Though 90% reported adverse gastrointestinal effects, 36.4% and 54.4% of these patients took no medication for constipation or nausea, respectively. Patient satisfaction was low, particularly regarding information about pain and its treatment The most important patients’ barriers to optimal management included fear of harmful effects of analgesics. Conclusions: In primary care, the management of moderate to severe CNCP is not always optimal. It involves several primary-care physicians indicating that the management is presently complex and lack of coherence and continuity. The prevalence of adverse effects of pain medication is high and often left untreated, patients’ satisfaction is low, and patients are reluctant to take pain medication.

Thèse réalisée en co-tutelle avec l'Université Claude Bernard de Lyon 1, en France. / La gestion de la douleur neuropathique reste un challenge en médecine, malgré le nombre de traitements actuellement disponible. L’expérimentation animale a généré beaucoup d’informations concernant la douleur, mais ces connaissances demeurent insuffisantes pour développer de nouveaux analgésiques plus efficaces tout en restant sécuritaires. La douleur est un symptôme clinique complexe avec de multiples origines, et les mécanismes de douleur centraux et périphériques dépendent de l’évolution de la pathologie. Il est donc essentiel d’investiguer plus profondément les mécanismes moléculaires responsables de l’initiation et du maintien de la douleur, afin de cibler de nouvelles voies de transmission de la nociception plus prometteuses pour soulager la neuropathie et développer de meilleures stratégies thérapeutiques. Ce projet s’est donc intéressé plus particulièrement à la famille des tachykinines issues du gène TAC1 (substance P, ses précurseurs et métabolites, et neurokinine A sont les peptides ciblés pour ce projet de recherche), une famille de neuropeptides qui joue un rôle critique dans la transmission nociceptive. Pour réaliser cette étude, nous avons d’abord développé une stratégie de quantification afin de quantifier les expressions des différents neuropeptides bioactifs cibles, par HPLC-MS/MS. Puisqu’il existe différentes stratégies de quantification des peptides par HPLC-MS/MS, une méthode analytique fiable et robuste était nécessaire pour répondre aux objectifs de recherche. Nous avons développé une méthode utilisant la quantification relative avec un étalon interne stable marqué isotopiquement. En effet, pour quantifier les neuropeptides d’intérêt de l’étude, c’est la stratégie qui s’est avérée la plus reproductible et précise. Suite à la mise au point de la stratégie de quantification, nous avons utilisé des modèles animaux, souvent nécessaires pour faire progresser la recherche scientifique sur la compréhension de la douleur. Le modèle de constriction chronique du nerf sciatique (CCI) est un modèle validé, largement utilisé pour induire et étudier la douleur neuropathique. Afin de s’assurer du développement de la neuropathie, deux tests comportementaux, les filaments de von Frey et le test de Hargreaves, ont été employés avant et après la CCI. Les cerveaux, les élargissements lombaires et les plasmas des animaux ont été prélevés afin d’effectuer les analyses pour quantifier la modulation d’expression des différents neuropeptides bioactifs cibles entre le groupe animal contrôle et le groupe pathologique. Ceci a révélé une augmentation significative des concentrations spinales de β-tachykinine58-71, SP et SP3-11 chez les rats neuropathiques, signifiant donc que l’expression de ces trois peptides est étroitement liée. Au contraire, la concentration spinale de SP5-11 est diminuée de façon significative chez les animaux neuropathiques. De plus, les concentrations cérébrales de β-tachykinine58-71 et SP sont significativement plus élevées chez les rats neuropathiques. Tandis qu’aucune différence significative n’est notée au niveau des concentrations spinales ou cérébrales de NKA, β- tachykinine58-70, SP6-11 et SP1-7. Ceci suggère que la β-tachykinine58-71, SP, SP3-11 et SP5-11 pourraient potentiellement servir de biomarqueurs de la douleur neuropathique. Nous avons aussi utilisé un modèle de souris knock-out, déficientes au niveau du gène du récepteur TRPV1 (TRPV1-/-), afin d’étudier les modulations d’expression de différentes tachykinines en fonction de la présence ou non du récepteur TRPV1, connu pour être étroitement lié aux tachykinines. Le récepteur vanilloïde TRPV1 est impliqué dans la transmission du signal douloureux en étant surexprimé, contribuant à la ensibilisation. Nos résultats ont montré que les concentrations spinales et cérébrales de SP et NKA sont significativement diminuées dans les tissus des souris TRPV1-/-. Ceci démontre la contribution des tachykinines dans la modulation du seuil douloureux, ainsi qu’un lien entre l’expression de SP et NKA et celle du récepteur TRPV1 dans les systèmes nerveux central et périphérique. En effet, les récepteurs vanilloïdes, et plus particulièrement le récepteur TRPV1, jouent un rôle central dans le processus de stimuli nociceptifs. Il est aussi connu que plusieurs ligands du TRPV1, tels que l’eugénol, la vanilline, le [6]-gingérol, ou des agonistes endogènes comme certains endovanilloïdes atténuent la douleur neuropathique en agissant sur le récepteur TRPV1. Suite à ces résultats, nous nous sommes intéressés aux métabolites de SP. En effet, différents mécanismes permettent la libération de SP suite à une lésion et à l’établissement de la douleur neuropathique. Il est bien documenté que le foie est l’organe principal du métabolisme. Par conséquent, au niveau sanguin, ce seront des métabolites de SP qui pourront être exprimés. Nous avons donc choisi d’étudier la stabilité métabolique de SP dans des microsomes de foie de rat, de souris et d’humain. Nos résultats ont montré que SP est rapidement dégradée et que le profil métabolique est différent selon l’espèce étudiée. Par conséquent, plusieurs métabolites de SP semblent intéressants et possèdent des activités pharmacologiques qui leur sont propres, dont SP1-7, SP3-11 et SP5-11. SP, ses métabolites et ses précurseurs, ainsi que NKA s’avérant intéressants en tant que biomarqueurs potentiels de la douleur neuropathique, il semblait aussi important de développer une méthode pour les quantifier dans le plasma. En effet, il est plus aisé de collecter du plasma pour éviter de sacrifier l’animal dans le but de réaliser des études cinétiques à long terme ou de développer des méthodes de dosages applicables à l’humain. Nous avons donc développé une méthode HPLC-MS/MRM afin de pouvoir estimer le niveau endogène des neuropeptides cibles dans le plasma. En revanche, nous n’avons pas eu la chance de pouvoir quantifier ces peptides dans le plasma collecté lors de l’étude animale. Il reste encore de nombreuses études à réaliser avant de pouvoir répondre à toutes les questions concernant la douleur neuropathique, sa transmission et les traitements possibles. Ce projet de doctorat a permis de commencer à éclairer la recherche sur la voie des tachykinines. / The management of neuropathic pain remains a challenge in medicine, despite the availability of numerous drugs. Animal experimentation has generated a tremendous amount of information about pain, but this knowledge is still insufficient for new more efficient and safe analgesics. Pain is a complex clinical symptom with multiple origins, and peripheral and central pain mechanisms depend on the pathology evolution. Thus, it is essential to further investigate the mechanisms responsible for the initiation and maintenance of pain in order to develop better effective therapies. This project is particularly focused on the tachykinin family encoded by TAC1 gene (substance P, its precursors and metabolites, neurokinin A), a family of neuropeptides that plays a critical role in nociceptive transmission. We initially developed a quantification strategy in order to study the targeted bioactive neuropeptide expression modulation by HPLC-MS and HPLC-MS/MS. And it is critical to develop reliable and robust analytical methods to reach the objectives. So, we developed a method using relative quantification with stable isotopic labeled internal standards. In fact, in order to quantify target neuropeptides, this strategy was the most reproducible and accurate. Following the development of the relative quantification strategy, we used validated animal models, fundamental to better knowledges of painful molecular mechanisms. The model of chronic constriction injury of the sciatic nerve (CCI) is a validated model, widely used to induce and study neuropathic pain. To perform complete data, two behavioral tests, von Frey filaments and Hargreaves test, were used before and after the CCI to ensure the neuropathy establishment. The animal brains, lumbar enlargements and plasmas were collected to quantify the expression modulation of different targeted bioactive neuropeptides between the CCI group versus the control group. HPLC-MS/MS analyses revealed that the spinal β-tachykinin58-71, SP and SP3-11 concentrations were significantly up-regulated in neuropathic animals, meaning these peptide expressions are closely related to pain behavior. In contrast, the spinal SP5-11 concentration in neuropathic animals revealed a significant down-regulation compared with normal animals. Moreover, the brain β-tachykinin58-71 and SP concentrations were significantly up-regulated in neuropathic animals. Interestingly, no significant concentration differences were observed in the spinal cord and brain for NKA, β-tachykinine58-70, SP6-11 and SP1-7. This suggests that β-tachykinin58-71, SP, SP3-11 and SP5-11 could potentially serve as drug efficacy markers in early drug discovery. We also used a knock-out mice model, deficient in the TRPV1 receptor gene (TRPV1- /-) to study the expression modulation of different tachykinins according to the presence or absence the TRPV1 receptor. The TRPV1 receptor is known to be closely related to tachykinins. The over-expressed TRPV1 vanilloid receptor is involved in the transmission of painful signal, leading to the sensitization. Our results revealed that SP and NKA spinal and brain concentrations were significantly decreased in TRPV1-/- mice. These results suggest an important tachykinin contribution in the pain threshold modulation, and a close link between SP, NKA and TRPV1 expressions in the central and peripheral nervous systems. Vanilloid receptors, particularly the TRPV1 receptor, play a central role in the nociceptive stimuli transmission. It is also known that several TRPV1 agonists, such as eugenol, vanillin, [6]-gingerol, or endogenous agonists like endovanilloids alleviate pain in neuropathic and osteoarthritis models via their action on the TRPV1 receptor. There are several mechanisms leading to the SP release following an injury and the neuropathy development. Nowadays, it is well documented the liver is the main organ of the metabolism. Thus, SP metabolites could be expressed in the blood level. So we are interested to SP metabolic stability in rat, mouse and human liver microsomes. Our results showed that SP is rapidly degraded and the metabolic profile is different depending on the species studied. Several SP metabolites seem interesting and have pharmacological activities, including SP1-7, SP3-11 and SP5-11. As all these neuropeptides seemed interested targets like potential biomarkers of neuropathic pain, we developed a method to quantify them in the plasma. Additionally, it is easier to collect plasma to avoid sacrificing the animal in order to achieve long-term kinetic studies or develop assay methods applicable to humans. So we have developed a HPLC-MS/MRM analytical method to estimate the targeted neuropeptide endogenous levels in plasmas. However, we did not have the chance to quantify these peptides in collected plasmas during the animal study. A lot of studies are still required to clarify different pathways involved in neuropathic pain in order to develop better and safer therapeutic strategies. This project allowed to better understanding of mecanisms related to tachykinin activities.

La douleur chronique non cancéreuse (DCNC) est un phénomène complexe et des interventions multimodales qui abordent à la fois ses dimensions biologiques et psychosociales sont considérées comme l’approche optimale pour traiter ce type de désordre. La prescription d'opioïdes pour la DCNC a augmenté d’une façon fulgurante au cours des deux dernières décennies, mais les preuves supportant l'efficacité à long terme de ce type de médicament en termes de réduction de la sévérité de la douleur et d’amélioration de la qualité de vie des patients souffrant de DCNC sont manquantes. L'objectif de cette étude était d'investiguer dans un contexte de vraie vie l'efficacité à long terme des opioïdes pour réduire l’intensité et l’impact de la douleur et améliorer la qualité de vie reliée à la santé des patients souffrant de DCNC sur une période d’une année. Méthodes: Les participants à cette étude étaient 1490 patients (âge moyen = 52,37 (écart-type = 13,9); femmes = 60,9%) enrôlés dans le Registre Québec Douleur entre octobre 2008 et Avril 2011 et qui ont complété une série de questionnaires avant d'initier un traitement dans un centre multidisciplinaire tertiaire de gestion de la douleur ainsi qu’à 6 et 12 mois plus tard. Selon leur profil d'utilisation d'opioïdes (PUO), les patients ont été classés en 1) non-utilisateurs, 2) utilisateurs non persistants, et 3) utilisateurs persistants. Les données ont été analysées à l'aide du modèle d'équation d'estimation généralisée. Résultats: Chez les utilisateurs d’opioïdes, 52% en ont cessé la prise à un moment ou à un autre pendant la période de suivi. Après ajustement pour l'âge et le sexe, le PUO a prédit d’une manière significative l’intensité de la douleur ressentie en moyenne sur des périodes de 7 jours (p <0,001) ainsi que la qualité de vie physique (pQDV) dans le temps (p <0,001). Comparés aux non-utilisateurs, les utilisateurs persistants avaient des niveaux significativement plus élevés d'intensité de douleur et une moins bonne pQDV. Une interaction significative a été trouvée entre le PUO et le temps dans la prédiction de l’intensité de douleur ressentie à son maximum (p = 0,001), les utilisateurs persistants sont ceux rapportant les scores les plus élevés à travers le temps. Une interaction significative a aussi été observée entre le PUO et le type de douleur dans la prédiction de l'impact de la douleur dans diverses sphères de la vie quotidienne (p = 0,048) et de la mQDV (p = 0,042). Indépendamment du type de douleur, les utilisateurs persistants ont rapporté des scores plus élevés d'interférence de douleur ainsi qu’une moins bonne mQDV par rapport aux non-utilisateurs. Cependant, la magnitude de ces effets était de petite taille (d de Cohen <0,5), une observation qui remet en question la puissance et la signification clinique des différences observées entre ces groupes. Conclusion: Nos résultats contribuent à maintenir les doutes sur l'efficacité d’une thérapie à long terme à base d’opioïdes et remettent ainsi en question le rôle que peut jouer ce type de médicament dans l'arsenal thérapeutique pour la gestion de la DCNC. / Chronic non-cancer pain (CNCP) is a complex phenomenon and multimodal interventions that address both its biological and psychosocial dimensions are considered as the optimal approach for treating this type of disorder. Prescription of opioids for CNCP has dramatically increased over the past two decades but little is known about the long-term effectiveness of this type of medication for reducing pain severity and improving quality of life of CNCP patients. The objective of the present study was to investigate in a real life context the long-term effectiveness of opioids for reducing pain intensity and interference, and improving health-related quality of life in patients with CNCP over a one-year period. Methods: Participants were 1,490 patients (mean age = 52.37 (SD = 13.9); female = 60.9%) enrolled in the Quebec Pain Registry between October 2008 and April 2011 who completed a series of questionnaires before initiating treatment at a tertiary multidisciplinary pain management facility as well as 6 and 12 months thereafter. Based on their opioid use profile (OUP), patients were categorized into 1) non users, 2) non-persistent users, and 3) persistent users. Data were analyzed using generalized estimating equation models. Results: Among the users of opioids, 52% stopped taking them during the follow-up period. After adjusting for age and sex, patients’ OUP significantly predicted pain intensity felt during 7-day periods (p < 0.001) and physical quality of life (pQOL) over time p < 0.001). Compared to non-users, persistent users had significantly higher levels of pain intensity and poorer pQOL. A significant interaction was found between patients’ OUP and time in the prediction of worst pain intensity (p = 0.001) but the persistent users reported the highest pain scores across time. A significant interaction was also observed between patients’ OUP and type of pain in the prediction of pain interference (p = 0.048) and mental quality of life (mQOL) (p = 0.042). Irrespective of the type of pain they suffered, persistent users reported higher pain interference scores and lower mQOL compared to non users. However, all effect sizes were small (Cohen’s d < 0.5), thus questioning the power and clinical significance of these group differences. Conclusion: These results contribute to the debate by adding evidences on the effectiveness of long term opioid therapy and question the role this type of medication should play in the therapeutic arsenal for managing CNCP.