A displasia cortical focal (DCF) é uma das causas mais frequentes de epilepsia refratária. Na clínica, diferentes informações são usadas para localizar o foco epileptogênico, mas nenhum método é autossuficiente para evidenciar o local original das crises, associado com a presença da DCF. Embora haja relatos na literatura indicando alterações no padrão de distribuição de tons de cinza e morfologia dos voxels decorrentes da DCF, algumas limitações dos métodos desenvolvidos ainda impedem a utilização clínica. Nossa proposta foi investigar a capacidade de identificar DCF através de análises de espessura cortical e padrões de textura em imagens estruturais de Ressonância Magnética (RM), validando os métodos desenvolvidos a partir uma base de imagens retrospectiva, cujo tecido epileptogênico já havia sido ressecado e a DCF confirmada em análise histológica. A caracterização das DCF foi feita a partir da segmentação automática de tecido cortical saudável em conjunto com a segmentação manual da DCF feita por um especialista, e consiste na geração de mapas de característica e extração de valores de distribuições para comparação em análise estatística. Investigamos também a eficácia da detecção de DCF através do uso de algoritmos de aprendizado de máquina para classificação automática. Obtivemos precisão 0,81 e sensitividade 0,87, colocando o método desenvolvido em par com outros métodos presentes na literatura. Entretanto, foi identificada uma grande dependência do desempenho de métodos de pré-processamento, como corregistro e segmentação automática. / Focal Cortical Dysplasia (FCD) is one of the most frequent causes of refractory epilepsy. In clinical procedures, the information gathered from different techniques is used in order to locate the epileptogenic focus, associated with the presence of FCD. However, there is no self sufficient method to evidence the presence and location of such lesions and especially its extension. Although there are reports indicating change in gray scale intensity patterns and voxel morphology in the presence of DCF, limitations in developed methods still prevent their clinical use. Our proposal was to investigate the capability of identifying FCD through cortical thickness and texture patter analysis in structural MRI images, validating developed methods by utilizing a retrospective base of images from patients that were subjected to surgery, with the FCD being confirmed in histological analysis. Characterization of FCD was achieved from automatic segmentation of healthy cortex and manual segmentation of FCD tissue made by an specialist, and consists in the generation of texture or structural feature maps and comparison of distribution values in healthy or FCD tissue with statistical analysis. We also investigate the efficiency of FCD detection with Machine Learning automatic classification, obtaining precision of 0,81 and sensitivity of 0,87, placing our method on par with other methods in the literature. However, there is a major performance dependency of proposed method with pre-processing steps, like registration and automatic segmentation.

Made available in DSpace on 2014-07-29T15:07:41Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Dissertacao_Denise C Toledo.pdf: 1395118 bytes, checksum: 592dff1a4d2ff80089be7e8691c93893 (MD5) Previous issue date: 2012-03-08 / The canine gland has drawn interest for research due to its similarities with the human prostate and the great incidence of lesions. Moreover, the canine prostate shows high incidence of diseases. The main lesions that affect the prostate are prostatitis, benign prostatic hyperplasia (BPH), cysts and adenocarcinoma. Recently attention has been given to lesions considered premalignant such as prostatic intraepithelial neoplasia (PIN) and proliferative inflammatory atrophy (PIA), both studied in the human gland and also found in the canine prostate. In order to evaluate the development of prostate cancer starting as premalignant lesions, some immunohistochemical markers are employed, such as tissue inhibitors of metalloproteinases (TIMP), which have a key role in regulating the catalytic action of metalloproteinases (MMP), and transforming growth factor-β (TGF-β), that induces angiogenesis and inhibits cell proliferation and is considered a mediator of prostate growth. The objective of this study was to investigate the expression of TIMP-1, TIMP-2 and TGF-β in canine normal prostate tissue and with proliferative lesions. For this, 150 adult canine prostates were obtained from postmortem examinations. After microscopic evaluation 54 glands, compatible with normal, epithelial BPH, stromal BPH, PIA, PIN and adenocarcinoma were selected and used to make tissue microarray block (Tissue Microarray - TMA). TMA slides were subjected to immunohistochemistry with anti-TIMP-1, anti-TIMP-2 and anti-TGF-β, to assess staining intensity of epithelial cells and stromal cells.Cytoplasmatic staining of canine prostate cells by TIMP-1, TIMP-2 and TGF-β was observed, with TIMP-1 and TIMP-2 being more expressed in premalignant and malignant lesions, while TGF-β was expressed mainly by normal tissue and BPH. Furthermore, there were differences in the expression between epithelial and stromal cells. / A próstata canina, além das similaridades com a próstata humana, apresenta grande incidência de afecções. As principais lesões que acometem a próstata são as prostatites, a hiperplasia prostática benigna (HPB), os cistos e o adenocarcinoma, sendo que, recentemente, se tem dado atenção às lesões consideradas pré-malignas, como a neoplasia intraepitelial prostática (PIN) e a atrofia inflamatória proliferativa (PIA), ambas estudadas na glândula humana, e também verificadas na próstata do cão. Para avaliar o desenvolvimento de neoplasias prostáticas a partir das lesões pré-malignas, alguns marcadores imunoistoquímicos são empregados, como os inibidores teciduais de metaloproteinases (TIMP), que apresentam importante função na regulação da ação catalítica das metaloproteinases (MMP), e o fator de crescimento transformador β (TGF-β), que induz a angiogênese e inibe a proliferação celular, sendo considerado um mediador do crescimento prostático. O objetivo deste estudo foi verificar a expressão de TIMP-1, TIMP-2 e TGF-β no tecido prostático canino normal e com lesões proliferativas. Para isso foram colhidas, em exames necroscópicos, 150 próstatas de cães adultos e idosos. O material foi avaliado histologicamente e selecionadas amostras de 54 próstatas com predominância de histomorfologia normal, HPB epitelial, HPB estromal, PIA, PIN e adenocarcinoma, que foram utilizadas para a confecção de um bloco de microarranjo tecidual (Tissue Microarray - TMA). As lâminas de TMA foram submetidas à imunoistoquímica com os anticorpos anti-TIMP-1, anti-TIMP-2 e anti-TGF-β, sendo avaliada a intensidade de marcação das células epiteliais e estromais. Verificou-se que há marcação citoplasmática das células prostáticas caninas para TIMP-1, TIMP-2 e TGF-β, sendo as proteínas TIMP-1 e TIMP-2 mais expressas nas lesões proliferativas pré-malignas e malignas, enquanto TGF-β foi expresso principalmente pelo tecido normal e com HPB epitelial e estromal. Ainda, houve diferença de marcação entre células epiteliais e estromais.

A síndrome de McCune Albrigth (SMA) é uma doença genética não hereditária, com incidência estimada entre 1/100.000 e 1/1.000.000 casos/ano. A SMA caracteriza-se clinicamente pela tríade: displasia óssea fibrosa (FD), manchas cutâneas café-com-leite e hiperfunção endócrina tais como: síndrome de Cushing, pseudo-puberdade precoce, hipertiroidismo, acromegalia. O diagnóstico da SMA clássica é usualmente baseado no quadro clínico associado a dosagens hormonais e exames de imagem, principalmente cintilografia do esqueleto. No entanto, quadros atípicos e formas parciais muitas vezes dificultam o diagnóstico preciso da síndrome. O objetivo deste estudo foi padronizar dentre as técnicas de PNA (peptide nucleic acid) e PCT em Tempo Real, para a detecção de polimorfismos de base única (SNPs), a técnica mais sensível para a discriminação das mutações ativadoras da subunidade da proteína G. Para este estudo foram selecionados 32 pacientes, 1 masculino e 31 femininos, com SMA, todos em seguimento no Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP. Como resultado positivo, apresentamos nesse trabalho pela primeira vez o uso do RT-PCR genotipagem na detecção das mutações ativadoras da proteína G, em DNA extraído de tecidos afetados e em leucócitos de sangue periférico, sendo a técnica considerada sensível o suficiente para discriminar de forma simples e rápida as mutações ativadoras da PGs. Sugerimos nesse estudo o uso da técnica de discriminação alélica pelo sistema Taqman. Essa técnica possibilita a detecção destas mutações gsp no sangue periférico mesmo numa baixa porcentagem, uma vez que nem sempre o tecido afetado (gônada, osso, hipófise) é disponível. / The McCune-Albright Syndrome (MAS) is a genetic disease, with incidence estimated at 1/100.000 and 1/1000000 cases per year. MAS is clinically characterized by the triad: bone fibrous dysplasia (FD) café-au-lait skin spots and endocrine hyperfunction, such as: precocious puberty (PP), Cushing's syndrome, hyperthyroidism and acromegaly. The diagnosis of MAS is originally based on clinical characteristics associated with hormonal and imaging studies. However, atypical and partial forms often hamper the accurate diagnosis of the syndrome. For this study we selected 32 patients, 1male and 31 females, all being treated in Hospital das Clínicas, School of Medicine, University of São Paulo. As a positive result, we showed for the first time the use of Real Time PCR/genotyping for the detection of activating mutations of the stimulatory G protein, using blood leucocytes DNA. This technique was sensible and can bring fast results for the patient and the physician, making the diagnosis easier. Our study proposes the use of allelic discrimination by Taqman system, which can be used as a probe that allows the identification of specific genotypes. These techniques could help detect these mutations in peripheral blood when the affected tissue is not available.

L’hypothyroïdie congénitale (HC) est une maladie relativement fréquente, touchant un nouveau-né sur 3000-4000, et dont la majorité des cas sont causés par un défaut dans le développement embryonnaire de la glande. Il existe plusieurs arguments en faveur d’une cause génétique dans une minorité de ces dysgénésies thyroïdiennes mais, à ce jour, seuls quelques cas ont put être reliés à une mutation dans l’un ou l’autre de trois gènes codant pour des facteurs de transcription impliqués dans le développement de la thyroïde (TITF1, PAX8 et FOXE1).<p>Au cours de notre travail de thèse, nous avons caractérisé la 6ème mutation du gène PAX8 à l’état hétérozygote, dans un cas familial d’HC. Nous avons étudié l’impact fonctionnel de cette altération qui entraîne une perte de liaison de la protéine mutée à une séquence cible spécifique, ainsi qu’une diminution drastique de la synergie de transactivation en association avec Titf1. Le phénotype des patients est également intéressant à plus d’un titre. En effet, nous avons pu observer que les mutations de PAX8 sont compatibles avec le développement d’une thyroïde en place et de taille normale à la naissance, pouvant conduire à un diagnostic erroné de dyshormonogenèse. De plus, un des trois patients présente un phénotype rénal qu’il est tentant de relier à la mutation de PAX8 étant donné que ce gène est exprimé durant le développement de cet organe, tout comme dans la thyroïde.<p>Notre travail a également consisté en l’élaboration d’une librairie SAGE du bourgeon thyroïdien en développement, afin de rechercher de nouveaux gènes candidats impliqués dans le développement de la glande thyroïde. Grâce à une technique d’amplification d’ARN, nous avons obtenu une librairie d’environ 94.000 étiquettes à partir de bourgeons thyroïdiens provenant d’embryons de souris au 11ème jour de développement. Cette librairie nous a permis d’identifier une nouvelle isoforme du transcrit de Titf1 modifiant l’extrémité 3’-non codante du messager, ainsi qu’un gène de fonction inconnue mais dont le profil d’expression ainsi que sa grande conservation au cours de l’évolution laissent suggérer un rôle important, tant dans les tissus embryonnaires que dans les tissus adultes.<p>Ces deux découvertes valident le caractère prédictif de notre librairie qui constitue un outil de choix pour l’identification de nouveaux gènes de développement thyroïdien et donc de nouveaux candidats pour l’étude des mécanismes étiopathogéniques à la base des dysgénésies thyroïdiennes.<p>/<p>Congenital hypothyroidism (CH) is a relatively frequent disease affecting 1 every 3000-4000 newborns. The majority of CH cases are caused by a defect in the embryonic development of the gland. There exists several arguments in favor of a genetic cause for a minority of these thyroid dysgeneses but, to this day, only a few cases have been related to a mutation in one of three genes coding for transcription factors implicated in thyroid development (TITF1, PAX8 and FOXE1).<p>In the course of this work, we have caracterized the 6th mutation of the PAX8 gene, in the heterozygous state, in a familial case of CH. We have studied the functional impact of this modification which leads to a loss of the protein’s DNA-binding properties and to a severe reduction in the transactivation synergy in association with Titf1. The phenotype of the patients presents also interesting features. Indeed we have observed that the PAX8 mutations are compatible with the development of an in-place, normal-sized thyroid at birth, which could lead to an erroneous diagnostic of dyshormonogenesis. Moreover, one of the three patients presents with a renal phenotype (unilateral kidney agenesis) which is tempting to relate to the PAX8 mutation, given this gene is expressed during kidney development.<p>Our work also consisted in the generation of an embryonic thyroid bud SAGE library, which we used to search for new candidate genes implicated in thyroid development. With the help of a RNA amplification technique, we obtained a library of roughly 94.000 tags starting from mous thyroid buds at E11. This library allowed us to identify a new Titf1 splicing variant modifying the 3’-UTR of the transcript, and a gene of unknown function. The latter’s expression profile and high conservation throughout evolution suggest a crucial role in embryonic as well as adult tissues.<p>These two findings validate the predictive character of our library which constitutes a powerful tool to identify new thyroid developmental genes and new candidate genes for the study of the etiopathogenic mecanisms responsible for CH.<p><p> / Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Les dysplasies corticales focales de type 2 (DCF2) sont une cause fréquente d’épilepsie partielle pharmacorésistante pouvant bénéficier d’un traitement chirurgical. Leur détection en IRM est un facteur indépendant de bon pronostic. Leur diagnostic reste difficile avec jusqu’à 40% d’IRM négatives. Le travail de cette thèse a pour principal objectif d’améliorer la détection des DCF2 à partir des séquences conventionnelles, d’évaluer la pertinence d’une augmentation de champ magnétique, et de valider de nouveaux outils de détection, en particulier par l’identification d’anomalies des sillons associées aux DCF2 de manière automatique puis visuelles. Cette étude a été réalisée à partir d’une des plus importante cohorte de patients (>80 patients) porteurs de DCF2 prouvée histologiquement. L’évaluation de la fréquence de chacun des signes en IRM nous a permis de démontrer que, bien qu’aucune anomalie ne soit visible dans 41% des cas, les différents signes chez les patients avec une IRM positive n’étaient jamais isolés et que la combinaison des 3 signes les plus évocateurs de DCF2 (épaississement cortical, flou de l'interface blanc-gris et « transmantle sign »), était retrouvée chez 27 patients (64%) suggérant que l’IRM puisse être un examen très caractéristique. En augmentant le champ magnétique de 1,5 à 3T en IRM le taux de détection n’est que peu modifié mais la caractérisation des DCF2 est améliorée en raison d’une meilleure visualisation du « transmantle sign », considéré comme une signature en IRM des DCF2. L’analyse automatisée des sillons basés sur le calcul d’un nouveau paramètre appelé « énergie sulcale » permet d’identifier des motifs sulcaux anormaux chez les patients porteurs de DCF2 dans la région centrale en comparaison aux sujets sains. Ce résultat souligne l'importance d’une étude des sillons et pourrait fournir un critère supplémentaire pour détecter et localiser la lésion chez des patients à IRM négative. Enfin, l’analyse visuelle des sillons par un reformatage 3D du cortex nous a permis de décrire un nouveau marqueur des DCF2 de la région centrale : un motif sulcal dénommé le "Power Button Sign". Compte tenu de son excellente reproductibilité et de sa spécificité, il pourrait être utilisé comme un nouveau critère diagnostic majeur de DCF2 de la région centrale. L’ensemble de ces résultat participe à la meilleure compréhension des phénomènes développementaux impliqués dans la physiopathologie des DCF2 et offre de nombreuses perspectives pour l’amélioration de leur détection en imagerie. / Focal cortical dysplasia type 2 (FCD2) is a common cause of intractable partial epilepsy surgically treatable. Their detection by MRI is an independent factor of good prognosis. The MR imaging diagnosis remains difficult with up to 40% negative MRI. Our main objective is to improve the detection of FCD2from conventional sequences, to assess the relevance of increased magnetic field and validate new tools for detection, in particular by identifying sulcal abnormalities associated with FCD2 automatically and visually. This study was carried out from one of the largest cohort of patients (> 80 patients) with histologically proven FCD2. The evaluation of the frequency of each MR signs showed that, although no abnormality is seen in 41% of cases, the different signs in patients with a positive MRI were never isolated and the combination of the 3 most suggestive signs of FCD2 (cortical thickening, bluring of the gray-white matter interface and "transmantle sign") was found in 27 patients (64%), indicating that MRI can be very suggestive. By increasing the magnetic field from 1.5 to 3T MRI detection rate is only slightly changed but characterization of FCD2 is improved thanks to a better visualization of the " transmantle sign " considered as a MR signature of FCD2. The automated sulcus analysis based on the calculation of a new parameter called "sulcal energy" identifies abnormal sulcal patterns in patients with FCD2 in the central region in comparison to healthy subjects. This result underlines the importance of the identification of sulci and could provide an additional criterion for detecting and locating the lesion in patients with negative MRI. Finally, the visual analysis of sulci by 3D reformatting of the cortex allowed us to describe a new MR sign of FCD2 in the central region: a sulcal pattern called the "Power Button Sign". Given its excellent reproducibility and specificity, it could be used as a new major diagnostic criterion of FCD2 in the central region. All these results contribute to the better understanding of the developmental processes involved in the pathophysiology of FCD2 and offers many opportunities for improving their MR detection.

La pratique du mariage entre apparentés au sein de la population libanaise, favorisée par des raisons sociales, religieuses, géographiques et aussi politiques, a vu apparaître des sous-groupes de populations de taille plus ou moins réduite, parfois à la limite d’isolats génétiques. Ceci a engendré une augmentation de la prévalence des maladies autosomiques récessives fréquentes mais aussi et surtout rares. Parmi ces dernières, les chondrodysplasies ont retenu notre attention. Elles sont caractérisées par un retard statural dû à un défaut du processus d’ossification endochondale, qui est responsable de la croissance des os longs. Au cours de ces dernières décennies, plus de 230 gènes responsables d’environ 400 maladies osseuses constitutionnelles ont été identifiés. Cependant, les bases moléculaires d'une centaine de dysplasies osseuses restent, à ce jour, inconnues. L’identification de gènes codant pour des protéines de nature extrêmement variée a contribué à la compréhension du mécanisme complexe d’ossification endochondrale. Mon travail de thèse, réalisé en cotutelle entre l’équipe de recherche « Bases moléculaires et physiopathologiques des chondrodysplasies » de l’hôpital Necker enfants-malades, à Paris en France et l’Unité de Génétique Médicale (UGM) de l’Université Saint-Joseph au Liban, a consisté à identifier des gènes impliqués dans des dysplasies osseuses autosomiques récessives dans quatre familles libanaises consanguines. Dans ce cadre, différentes stratégies ont été adoptées. La première a été une stratégie d’intersection des variations détectées par le séquençage de l’exome de deux patients, atteints d’une forme sévère de dysplasie spondylodysplastique létale et issus de deux familles libanaises consanguines et non apparentées (Familles A et B). Nous avons identifié une mutation homozygote du gène MAGMAS (NM_016069, p.Asn76Asp) (Mitochondria-associated granulocyte macrophage CSF-signaling molecule) à l’origine de la maladie dans les deux familles A et B. MAGMAS est une protéine associée à la mitochondrie et impliquée dans la régulation de l’import actif des protéines vers la matrice mitochondriale. Par immunohistochimie, nous avons montré que MAGMAS est spécifiquement exprimée au niveau de l’os et de la zone hypertrophique du cartilage. MAGMAS, ayant une fonction cruciale pour la survie, est très conservé entre les espèces. Après avoir généré des souches de levures exprimant une copie normale ou mutée du gène humain MAGMAS, nous avons validé l’effet délétère de la mutation p.Asn76Asp, i) sur la croissance des levures, en montrant que les souches portant le gène humain muté présentent un caractère thermosensible, ii) sur la fonction d’import des protéines vers la matrice mitochondriale, qui est altérée dans les souches mutées et iii) sur la stabilité de la protéine. Nous avons également observé un effet de la mutation sur la morphologie des mitochondries et des peroxysomes des cellules de levures, suggérant une induction de l’autophagie dans les souches de levures portant la mutation p.Asn76Asp. L’identification de mutations de MAGMAS dans une dysplasie osseuse sévère, permet d’attribuer à cette protéine un rôle spécifique dans le processus complexe d’ossification endochondrale. La deuxième stratégie a été une combinaison, au sein d’une même famille, d’une stratégie de cartographie par homozygotie et du séquençage de l’exome d’un seul patient. Cette approche a été utilisée dans une famille consanguine avec 3 enfants atteints porteurs d’une dysplasie rhizomélique (Famille C). Nous avons identifié une mutation homozygote du gène NWD1 (NACHT and WD repeat domain containing 1) (NM_001007525, p.Cys1376Tyr) responsable de la maladie dans cette famille C. Ce gène code pour une protéine ayant des domaines WD répétés qui lui confèrent un rôle dans divers mécanismes comme la transduction de signal, la régulation de la transcription, le transport vésiculaire et le contrôle du cycle cellulaire. (...) / Social, religious, geographic and political reasons have favored the consanguineous marriage in the Lebanese population. This led to an increase in the prevalence of autosomal recessive disorders, especially the rare entities including chondrodysplasias. This group of diseases is due to an impairment of the endochondral ossification process. Causative mutations have now been identified in over 230 different genes in more than 400 unique skeletal phenotypes. However, the genetic basis of over 100 different entities remains to be determined. My PhD research project, held between the research group « Bases moléculaires et physiopathologiques des chondrodysplasies » of Necker enfants-malades hospital (INSERM U781, PARIS, France) and the Medical Genetics Unit of Saint-Joseph University (Lebanon), aims to identify genes involved in autosomal recessive skeletal dysplasias in four consanguineous Lebanese families. Different strategies were carried out: the first consists in overlapping data from whole exome sequencing of two patients affected by a new lethal type of spondylodysplastic dysplasia and issued from two consanguineous unrelated Lebanese families (Families A and B). Here, we report a homozygous missense mutation in the Mitochondria-associated granulocyte macrophage CSF-signaling gene (MAGMAS: NM_016069, p.Asn76Asp) in this severe skeletal dysplasia. MAGMAS, also referred to as PAM16, is a mitochondria-associated protein, involved in pre-proteins import into mitochondria and essential for cell growth and development. We demonstrate that MAGMAS is expressed in trabecular bone and cartilage at early developmental stages underlining its specific role in skeletogenesis. We also give strong evidence of the deleterious effect of the identified mutation on the stability of the protein, its in-vivo activity and the viability of yeast strains. We also show that the mutation is able to induce autophagy in yeast cells. Reporting deleterious MAGMAS mutation in a skeletal dysplasia supports a key and specific role for this mitochondrial protein in ossification. Additional studies would be of interest to further understand the specific role of magmas in ossification. The second strategy was to combine, in a consanguineous family, homozygosity mapping with whole exome sequencing of one of the patients. This strategy was undertaken in family C with 3 patients affected by a rhizomelic dysplasia. It allowed us to identify a homozygous missense mutation in the NWD1 gene (NACHT and WD repeat domain containing 1: NM_001007525, p.Cys1376Tyr) as responsible for the skeletal dysplasia in this family. NWD1 belongs to a large group of WD-repeat domain-containing proteins that are involved in different physiological mechanisms such as signal transduction, transcription regulation, vesicular transport and cell cycle control. (...)

Die periazetabuläre Osteotomie ist ein häufig durchgeführter gelenkerhaltender Eingriff zur Behandlung der Hüftdysplasie. Das Ziel dieser Arbeit ist die Evaluation der kurz- bzw. mittelfristigen klinischen Ergebnisse nach periazetabulärer Beckenosteotomie mit und ohne Korrektur einer femoralen Cam-Deformität sowie der postoperativ erreichten Becken- und Femurkonfiguration. Weiterhin sollte geprüft werden, ob ein direkter Zusammenhang zwischen klinischem Outcome und radiologischen Parametern besteht. Zwischen Juli 2005 und Dezember 2010 wurden am UniversitätsCentrum für Orthopädie und Unfalchirurgie des Universitätsklinikum Dresden 99 PAOs bei 80 Patienten (83% weiblich, Durchschnittsalter 27 ± 9,5 Jahre) durchgeführt. Diese wurden entsprechend der femoralen Morphologie (mit bzw. ohne begleitendes Cam-Impingement) sowie des präoperativen Labrum-/Knorpelzustandes in drei Gruppen eingeteilt: PAO ohne femorale Offsetkorrektur, PAO mit Arthrotomie und femoraler Offsetkorrektur und PAO nach simultan durchgeführter arthroskopisch assistierter femoraler Offsetkorrektur und Labrum-/Knorpelchirurgie. Davon konnten 85 Hüftgelenke bei 69 Patienten in einer prospektiven klinischen Studie mit einem durchschnittlichen postoperativen Follow-up von 64 ± 18 Monaten klinisch und radiologisch nachuntersucht werden. Die klinische Ergebnisbeurteilung erfolgte mit Hilfe von Algofunktionsfragebögen (EQ-5D, WOMAC, Oxford Hip Score, Global Treatment Outcome). Die radiologische Auswertung erfolgte mittels Röntgen und MRT des Beckens. Der CE-Winkel sowie das „Cross-over“-Sign wurden in der Röntgen-Beckenübersicht beurteilt. Zur Bewertung des Azetabulum nach erfolgter PAO wurde der anteriore und posteriore azetabuläre Sektorenwinkel nach Anda sowie die azetabuläre Anteversion nach Anda im MRT gemessen. Zur Bewertung der femoralen Morphologie wurde der α-Winkel nach Nötzli in der Lauenstein- Aufnahme im Röntgen, sowie in 30°-Abständen in radiären Sequenzen des Schenkelhalses im MRT gemessen. Außerdem erfolgte die Messung der femoralen Antetorsion nach Tönnis und Heinecke im MRT. Postoperativ kam es zu einer deutlichen Verbesserung der Punktewerte in den Algofunktionsfragebögen. Der EQ-5D verbesserte sich von präoperativ 10,4 ± 2 auf postoperativ 7,8 ± 2 Punkte, in der visuellen Analogskala kam es zu einer Steigerung von 65 auf 80 Prozent (p<0,001). Auch der postoperative WOMAC (91 ± 14) verbesserten sich deutlich gegenüber den präoperativen Ausgangswerten (73 ± 18; p<0,001). In 90 Prozent der Fälle gaben die Patienten an, die Operation habe „sehr geholfen“ oder „geholfen“. Der CE-Winkel veränderte sich von 15 ± 6 Grad präoperativ auf 32 ± 7 Grad postoperativ (p<0,001). Ein vermehrter CE-Winkel korrelierte signifikant mit einem besseren OHS (p=0,029). Das Auftreten eines „Cross-over“-Signs wurde postoperativ reduziert (p=0,012), ein positives „Cross-over“-Sign zeigte jedoch keine Korrelation mit schlechteren klinischen Scorewerten. Der α-Winkel wurde durch die Operation von durchschnittlich 54 ± 16 Grad auf 42 ± 10 Grad reduziert (p<0,001). Ein vermehrter α- Winkel im kranialen Bereich als Ausdruck unzureichender Offsetkorrektur war mit einer verminderten Patientenzufriedenheit (GTO) assoziiert (p=0,003). Sowohl die ASA und die azetabuläre Anteversion als auch die femorale Antetorsion hatten keinen signifikanten Einfluss auf das klinische Ergebnis. In drei Fällen war zum Zeitpunkt der Nachuntersuchung eine Hüft-TEP vorhanden. Die drei Gruppen unterschieden sich nicht bezüglich des klinischen Outcomes. Zusammenfassend ist die periazetabuläre Osteotomie bei korrekter Indikationsstellung eine hervorragende Methode um eine Hüftdysplasie gelenkerhaltend zu operieren. Wenn eine begleitende Cam-Deformität gleichzeitig korrigiert wird, erreichen die Patienten ein vergleichbares postoperatives Outcome, wie Patienten mit isolierter Hüftdysplasie. Eine persistierende Cam-Deformität ist mit einem schlechteren klinischen Out- come assoziiert. Die laterale Überdachung, gemessen mit dem CE-Winkel, ist weiterhin ein wichtiger Einflussfaktor auf das klinische Behandlungsergebnis nach PAO. Hier muss neben einer Unterkorrektur auch eine Überkorrektur der Überdachung vermieden werden. Ein bisher nicht nachweisbarer Effekt der azetabulären Sektorenwinkel, der azetabulären Anteversion oder der femoralen Antetorsion auf das Behandlungsergebnis ist eventuell auf den noch begrenzten Beobachtungszeitraum und die begrenzte Fallzahl zurückzuführen. Daher ist eine weiterführende Betreuung der Patienten und erneute Evaluation der Behandlungswege in größeren Zeitabständen sinnvoll, um die langfristige Entwicklung beurteilen zu können.

Optimizing of Epilepsy Surgery in Paediatric Patients Abstract Epilepsy surgery represents an effective treatment of intractable focal epilepsy. The presented work aims to describe the state of the art and enhance diagnostic and therapeutic algorithm in paediatric patients. The ultimate goal is to improve the outcome of surgeries. The work depicts the evolution of the paediatric epilepsy surgery program in Motol Epilepsy Center over the course of years 2000-2017. Complexity of patients (younger age, epileptogenic zone in proximity of eloquent cortex, multifocal MRI findings) and surgeries (hemispherotomy) alike increased over time. However, the outcomes in terms of postoperative seizure-freedom and complications remained stable. Cognitive abilities of patients improved by 9.1 IQ/DQ points one year after surgery. Patients with preexisting intellectual deficit reached the most significant increase. We developed a novel paradigm of intraoperative cortical electrical stimulation mapping. Furthermore, we introduced a technique employing visual detection of SEEG electrodes during the surgery. These procedures aim to achieve a complete resection while avoiding complications. We developed and standardized Czech versions of questionnaires IPES a QOLIE-AD-48 assessing quality of life in children with epilepsy. We...

Die periazetabuläre Osteotomie ist ein häufig durchgeführter gelenkerhaltender Eingriff zur Behandlung der Hüftdysplasie. Das Ziel dieser Arbeit ist die Evaluation der kurz- bzw. mittelfristigen klinischen Ergebnisse nach periazetabulärer Beckenosteotomie mit und ohne Korrektur einer femoralen Cam-Deformität sowie der postoperativ erreichten Becken- und Femurkonfiguration. Weiterhin sollte geprüft werden, ob ein direkter Zusammenhang zwischen klinischem Outcome und radiologischen Parametern besteht. Zwischen Juli 2005 und Dezember 2010 wurden am UniversitätsCentrum für Orthopädie und Unfalchirurgie des Universitätsklinikum Dresden 99 PAOs bei 80 Patienten (83% weiblich, Durchschnittsalter 27 ± 9,5 Jahre) durchgeführt. Diese wurden entsprechend der femoralen Morphologie (mit bzw. ohne begleitendes Cam-Impingement) sowie des präoperativen Labrum-/Knorpelzustandes in drei Gruppen eingeteilt: PAO ohne femorale Offsetkorrektur, PAO mit Arthrotomie und femoraler Offsetkorrektur und PAO nach simultan durchgeführter arthroskopisch assistierter femoraler Offsetkorrektur und Labrum-/Knorpelchirurgie. Davon konnten 85 Hüftgelenke bei 69 Patienten in einer prospektiven klinischen Studie mit einem durchschnittlichen postoperativen Follow-up von 64 ± 18 Monaten klinisch und radiologisch nachuntersucht werden. Die klinische Ergebnisbeurteilung erfolgte mit Hilfe von Algofunktionsfragebögen (EQ-5D, WOMAC, Oxford Hip Score, Global Treatment Outcome). Die radiologische Auswertung erfolgte mittels Röntgen und MRT des Beckens. Der CE-Winkel sowie das „Cross-over“-Sign wurden in der Röntgen-Beckenübersicht beurteilt. Zur Bewertung des Azetabulum nach erfolgter PAO wurde der anteriore und posteriore azetabuläre Sektorenwinkel nach Anda sowie die azetabuläre Anteversion nach Anda im MRT gemessen. Zur Bewertung der femoralen Morphologie wurde der α-Winkel nach Nötzli in der Lauenstein- Aufnahme im Röntgen, sowie in 30°-Abständen in radiären Sequenzen des Schenkelhalses im MRT gemessen. Außerdem erfolgte die Messung der femoralen Antetorsion nach Tönnis und Heinecke im MRT. Postoperativ kam es zu einer deutlichen Verbesserung der Punktewerte in den Algofunktionsfragebögen. Der EQ-5D verbesserte sich von präoperativ 10,4 ± 2 auf postoperativ 7,8 ± 2 Punkte, in der visuellen Analogskala kam es zu einer Steigerung von 65 auf 80 Prozent (p<0,001). Auch der postoperative WOMAC (91 ± 14) verbesserten sich deutlich gegenüber den präoperativen Ausgangswerten (73 ± 18; p<0,001). In 90 Prozent der Fälle gaben die Patienten an, die Operation habe „sehr geholfen“ oder „geholfen“. Der CE-Winkel veränderte sich von 15 ± 6 Grad präoperativ auf 32 ± 7 Grad postoperativ (p<0,001). Ein vermehrter CE-Winkel korrelierte signifikant mit einem besseren OHS (p=0,029). Das Auftreten eines „Cross-over“-Signs wurde postoperativ reduziert (p=0,012), ein positives „Cross-over“-Sign zeigte jedoch keine Korrelation mit schlechteren klinischen Scorewerten. Der α-Winkel wurde durch die Operation von durchschnittlich 54 ± 16 Grad auf 42 ± 10 Grad reduziert (p<0,001). Ein vermehrter α- Winkel im kranialen Bereich als Ausdruck unzureichender Offsetkorrektur war mit einer verminderten Patientenzufriedenheit (GTO) assoziiert (p=0,003). Sowohl die ASA und die azetabuläre Anteversion als auch die femorale Antetorsion hatten keinen signifikanten Einfluss auf das klinische Ergebnis. In drei Fällen war zum Zeitpunkt der Nachuntersuchung eine Hüft-TEP vorhanden. Die drei Gruppen unterschieden sich nicht bezüglich des klinischen Outcomes. Zusammenfassend ist die periazetabuläre Osteotomie bei korrekter Indikationsstellung eine hervorragende Methode um eine Hüftdysplasie gelenkerhaltend zu operieren. Wenn eine begleitende Cam-Deformität gleichzeitig korrigiert wird, erreichen die Patienten ein vergleichbares postoperatives Outcome, wie Patienten mit isolierter Hüftdysplasie. Eine persistierende Cam-Deformität ist mit einem schlechteren klinischen Out- come assoziiert. Die laterale Überdachung, gemessen mit dem CE-Winkel, ist weiterhin ein wichtiger Einflussfaktor auf das klinische Behandlungsergebnis nach PAO. Hier muss neben einer Unterkorrektur auch eine Überkorrektur der Überdachung vermieden werden. Ein bisher nicht nachweisbarer Effekt der azetabulären Sektorenwinkel, der azetabulären Anteversion oder der femoralen Antetorsion auf das Behandlungsergebnis ist eventuell auf den noch begrenzten Beobachtungszeitraum und die begrenzte Fallzahl zurückzuführen. Daher ist eine weiterführende Betreuung der Patienten und erneute Evaluation der Behandlungswege in größeren Zeitabständen sinnvoll, um die langfristige Entwicklung beurteilen zu können.

Children with focal intractable epilepsy caused by MCD, FCD and TSC are in a high risk of development of cognitive delay, as a result of both drug resistant epilepsy and genetically determined abnormal structure of the neuronal networks. Epilepsy surgery represents an established and safe treatment method of focal drug resistant epilepsy, and increases the chances for these patients to be rid of epileptic seizures, anti-epileptic medication and cognitive comorbidities. Current data on genetic background of focal MCD and FCD and their comorbidities provide space to expand the diagnostic process in epilepsy surgery candidates. However, available information on genetic causes of MCD and FCD do not allow us to infer prognostic estimates on chances of seizure freedom and optimal cognitive development. Future studies should elucidate these uncertainties.