Il est fréquent d’avoir recours à la radiothérapie dans le traitement des mélanomes, en adjuvant ou en métastatique, mais les résultats cliniques sont suboptimaux, car ces tumeurs présentent souvent des mutations de RAF/RAS, activant alors la voie MAPK de façon constitutive. Nous avons donc étudier si le Trametinib, un inhibiteur allostérique puissant et sélectif de MEK1/2, est en mesure d’augmenter l’efficacité de la radiothérapie. Des tests clonogéniques ont été effectués sur des lignées de mélanomes humaines mutées pour BRAF (A375), NRAS (D04,WM1631), KRAS (WM1791c) ainsi que sur une lignée sauvage (PMWK). Les effets du Tramétinib avec ou sans irradiation (IR) sur les protéines effectrices de MEK ont été quantifiés par western-blot. Les effets de l’addition du Trametinib sur le cycle cellulaire, la réparation de l’ADN, la catastrophe mitotique et la senescence ont respectivement été analysés par cytométrie de flux, étude des foyers γH2Ax, et marquage de l’activité de la β-galactosidase. Enfin, des souris immunodéficientes xenogreffées avec des cellules D04 ont été traitées par IR fractionnée après gavage de Trametinib, et la croissance tumorale a été monitorée.Une augmentation de la cytocoxité en présence de l’ajout de Trametinib à l’ IR a été observée pour toutes les lignées, exceptée PMWK. Le taux de radiosensibilisation des cellules étaient respectivement de 1.70, 1.32, 1.22, et 1.70 pour A375, D04, WM1361 et WM1791c. Le Trametinib bloquait de façon efficace la phosphrylation de ERK à des doses de l’ordre du nanomolaire. Ceci corrélait avec un arrêt prolongé des cellules en phase G1, et une réduction de la phase S, connue pour être radiosésistante, ceci jusqu’à 48 heures après IR. Dans les groupes cellulaires prétraités par Trametinib, une population plus importante de cellules étaient positives pour la β-galactosidase, et deux médiateurs majeurs de la sénescence, p53 et pRb se trouvaient être activés. Les souris recevant le traitement combiné (Trametinib 1mg/kg et IR sur 3 jours) avaient un volume tumoral réduit en comparaison du groupe recevant du Trametinib seul (p=0.016), ou une IR seule (p=0.047). Il n’y avait pas de toxicité notable dans le groupe recevant le traitement combiné.Le Trametinib radiosensibilise les lignées cellulaires de mélanomes mutées pour RAF/RAS en induisant un arrêt prolongé en phase G1 du cycle cellulaire, provoquant ainsi une sénescence prématurée. Associer Trametinib et IR semble être parfaitement toléré, mais ne ralentit la croissance tumorale que modestement in vivo. / Radiotherapy is used frequently in patients with melanoma, but results are suboptimal as these tumours frequently exhibit constitutive activation of the MAPK pathway through mutations involving RAS/RAF. Thus, we studied whether Trametinib, a potent and selective allosteric inhibitor of the MEK1/2 enzymes could improve efficacy of radiotherapy.Clonogenic survival assays were carried out in human BRAF (A375), NRAS (D04,WM1631), KRAS (WM1791c) mutant and wild type (PMWK) melanoma. The effects of Trametinib with and without irradiation (IR) on protein levels of MEK effectors were quantitated by immunoblot analyses. Cell cycle effects, DNA damage repair, mitotic catastrophe and senescence were measured using flow cytometry, γH2Ax, nuclear fragmentation and β-galactosidase staining, respectively. Additionally, nude mice with D04 flank tumours were treated with fractionated RT after gavage with Trametinib and monitored for tumours’ growth. All cell lines but PMWK exhibited enhanced cytotoxicity with IR and Trametinib compared to either agent alone. The sensitizer enhancement ratios were 1.70, 1.32, 1.22, and 1.70 for A375, D04, WM1361 and WM1791c, respectively. Trametinib efficiently blocked IR-induced phosphorylation of ERK at doses in the nanomolar range. This increased susceptibility correlated with a prolonged G1 arrest and reduction in the radioresistant S phase up to 48 hours following IR. A larger population of senescence activated β-galactosidase-positive cells was seen in the Trametinib pretreated group, and this correlated with an activation of two of the major mediator of induced senescence, p53 and pRb. Mice receiving the combination treatment (Trametinib 1mg/kg and IR ober 3 days) showed a reduced mean tumour volume compared with mice receiving Trametinib alone (p=0.016), or IR alone (p=0.047). No overt signs of drug toxicity were observed.Trametinib radiosensitized RAF/RAS mutated melanoma cells to radiation by inducing a prolonged G1 arrest and premature senescence. Combining Trametinib and IR is well tolerated but only moderately induces tumour growth inhibition in vivo.

Le mélanome métastatique est un des cancers les plus agressifs avec une croissance constante du nombre de nouveaux cas par an dans le monde.Deux mutations sont principalement à l’origine de ce cancer : BRAF(V600) et NRAS(Q61). Les principaux traitements sont des thérapies ciblant BRAF lui-même ou MEK, prescrites en monothérapie ou en combinaison. La moitié des patients répondent à ce traitement mais malheureusement rechutent dans les 6 mois à 1 an après le début du traitement. Les mécanismes de résistance décrits passent par une réactivation de la voie des MAPK, de la voie PI3K/Akt/mTOR ou par une dérégulation de l’apoptose.Les deux premières voies de signalisation permettent la régulation d’un complexe : le complexe d’initiation de la traduction eIF4F. Ce complexe est composé de 3 protéines : eIF4E, une protéine qui s’associe à la coiffe 7-methyl-guanosine, eIF4A une hélicase et eIF4G une protéine échafaudage dont un des rôles est de maintenir la cohésion de ce complexe.Le complexe eIF4F étant en aval de deux voies dérégulées dans le mélanome, le but de ma thèse a été de mettre en évidence une potentielle implication de ce complexe dans la résistance aux thérapies ciblant BRAF et MEK.Pour cela, dans un premier temps, nous avons traiter des lignées cellulaires de mélanome BRAF(V600) sensibles et résistantes aux anti-BRAF et anti-MEK. Nous avons ensuite quantifié les interactions eIF4E-eIF4G, synonymes d’activation du complexe eIF4F, et les interactions eIF4E-4EBP1, synonymes d’inhibition de la traduction par une technique de Proximity Ligation Assay (PLA). Ces expériences ont permis de conclure que les inhibiteurs de BRAF et de MEK induisaient une dissociation du complexe dans les lignées sensibles, alors qu’il reste maintenu dans les lignées résistantes. Ces résultats ont été confirmés sur des tumeurs de patients répondeurs et non répondeurs à ces mêmes traitements. Par la suite, nous avons reproduits ces expériences avec un panel de lignées cellulaires mutées en NRAS(Q61) et avons observé les mêmes résultats.Nous avons donc pu mettre en évidence l’implication du complexe eIF4F dans la résistance aux thérapies ciblant la voie des MAPK dans les mélanomes mutés en BRAF et en NRAS, mais également découvert une nouvelle cible thérapeutique potentielle.La seconde partie de cette thèse a consisté au test de plusieurs inhibiteurs connus et spécifiques d’eIF4A (silvestrol, flavaglines, hippuristanol, patéamine A) ou de l’interaction eIF4E-eIF4G (4EGI1). Tous ces inhibiteurs ont sensibilisé les lignées résistantes aux thérapies ciblées mais aucun ne pouvait être potentiellement utilisable en clinique.L’utilisation d’un vecteur bicistronique dans le cadre d’un criblage de drogue a permis d’identifier 4 flavaglines qui inhibent significativement le complexe d’initiation de la traduction. L’une d’entre elles (FL3) a été testé in vivo dans un modèle de xénogreffes issues de lignées cellulaires de mélanomes résistantes. Les résultats ont montré un effet synergique de cette drogue en combinaison avec le vemurafenib (anti-BRAF) ainsi qu’une inhibition de la croissance tumorale. En conclusion, nous avons identifié une nouvelle cible thérapeutique et un nouveau biomarqueur de résistance aux thérapies ciblées dans deux contextes mutationnels de mélanome différents : BRAF et NRAS. / In BRAF(V600) or NRAS(Q61)-mutant tumours, most mechanisms of resistance to drugs that target the BRAF and/or MEK kinases rely on reactivation of the RAS–RAF–MEK–ERK mitogen-activated protein kinase (MAPK) signal transduction pathway or on activation of the alternative PI(3)K–AKT–mTOR pathway (which is ERK independent). These two pathways converge to regulate the formation of the eIF4F eukaryotic translation initiation complex. By using an in situ method to detect the eIF4E-eIF4G and eIF4E-4EBP1 interactions, we recently showed that the persistent formation of the eIF4F complex, comprising the eIF4E cap-binding protein, the eIF4G scaffolding protein and the eIF4A RNA helicase, is associated with resistance to anti-BRAF and/or anti-MEK in BRAF(V600)-mutant cancer cell lines. We next focused on NRAS-mutant cancer cell lines and found that this complex is also involved in the resistance to anti-MEK compounds. Strikingly, inhibiting the eIF4F complex in BRAF or NRAS-mutated cell lines is able to overcome resistance and to synergize with drugs targeting BRAF or MEK kinases. As a result, eIF4F appears to be a promising therapeutic target in a BRAF or NRAS-mutation context.

La voie Hippo est une voie conservée impliquée dans la croissance des tissus et la suppression de tumeurs. Des études ont démontré son implication dans le développement des cancers chez l'homme. Cette cascade contrôle l'activité du co-activateur transcriptionnel Yorkie (Yki) chez la drosophile et de la protéine YAP (Yes Associated Protein) chez les mammifères. En raison de l'épissage alternatif de leur transcrits, les protéines Yki et YAP existent sous deux isoformes contenant un domaine WW (Yki1/YAP1) ou deux (Yki2/YAP2). Puisque les domaines WW sont essentiels pour l’interaction avec des partenaires spécifiques, l’inclusion alternative de ce domaine dans la protéine Yki/YAP peut remodeler leur réseau d’interaction et donc leur activité. La régulation et les conséquences fonctionnelles de l’épissage alternatif de yki / YAP in vivo sont inconnues.Dans le cadre de ce doctorat, nous avons constaté que la déplétion du facteur d’épissage B52 chez la drosophile réduit l’inclusion de l’exon alternatif dans l’ARNm de yki et favorise l’expression de l’isoforme Yki1 aux dépens de l’isoforme Yki2. La déplétion en B52 dans l'aile réduit la croissance et l'activité de Yki. Nous montrons que l'isoforme Yki1 est une version atténuée de la protéine Yki qui peut entrer en concurrence avec l'isoforme Yki2 dans le noyau. Pour déterminer le rôle de l’épissage alternatif de yki in vivo et l'importance de l'isoforme courte Yki1, nous avons abrogé cet épissage en utilisant la technologie CRISPR/Cas9 et avons créé des mouches capables d'exprimer uniquement l'isoforme Yki2. Ces mouches yki2only sont viables mais présentent un phénotype aléatoire d’ailes asymétriques. Cette augmentation de l'«asymétrie fluctuante», qui traduit une déviation par rapport au développement normal, suggère que l’épissage alternatif de yki est crucial pour la stabilité développementale. Ces résultats mettent en évidence un nouveau niveau de modulation de la voie Hippo via l’épissage alternatif de yki.L'inclusion alternative du deuxième domaine WW est une caractéristique conservée entre Yki et YAP. Cela conforte l'idée que les isoformes Yki1 et YAP1 ont une fonction importante in vivo et que l'épissage alternatif de yki/YAP est un mécanisme conservé de contrôle de la voie Hippo. Cette étude ouvre de nouvelles perspectives pour la modulation de la voie Hippo dans les cellules cancéreuses en modifiant l’épissage alternatif de YAP. / The Hippo pathway is a conserved pathway involved in tissue growth and tumor suppression. Studies have demonstrated its significance in the development of human cancers. This cascade controls the activity of the transcription co-activator Yorkie (Yki) in flies and Yes-associated protein (YAP) in mammals. Due to Alternative Splicing (AS), both Yki and YAP proteins exist as two isoforms containing one (Yki1/YAP1) or two (Yki2/YAP2) WW domains. Since WW domains are essential for interaction with specific partners, the alternative inclusion of this domain in Yki/YAP protein may remodel their interaction network and therefore their activity. The regulation and functional consequences of AS of yki/YAP in vivo are unknown.In this Ph.D. project, we identified that depletion of splicing factor B52 in Drosophila lowers inclusion of the alternative exon in yki mRNAs and favors the expression of Yki1 isoform at the expense of the Yki2 isoform. B52 depletion in the wing reduces growth and Yki activity. We demonstrate that Yki1 isoform is an attenuated version of Yki protein that can compete with Yki2 isoform in the nucleus. To ascertain the role of yki AS in vivo and the importance of short isoform Yki1, we abrogated this splicing by using CRISPR/Cas9 technology and created flies that can express Yki2 isoform only. yki2only flies are viable but display a random phenotype of asymmetric wing size. This rise in “fluctuating asymmetry” that is the consequence of subtle deviation from normal development, suggests that AS of yki is crucial for the development robustness. Taking together, these results highlight a new layer of modulation of Hippo pathway via AS of yki.Alternative inclusion of the second WW domain is a conserved feature between Yki and YAP. This further supports the idea that Yki1 and YAP1 isoforms have an important function in vivo and that AS of yki/YAP is a conserved mechanism of control of the Hippo pathway. This study opens up new perspectives for modulation of the Hippo pathway in cancer cells by altering YAP AS.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Le milieu interstellaire (MIS) est constamment transformé par plusieurs mécanismes physiques se produisant à de multiples échelles spatiales. Afin d’étudier ces processus, j’ai développé deux outils basés sur une analyse multi-échelle de l’émission thermique des grains de poussière observée par l’Observatoire spatial Herschel dans le cadre du projet « Herschel infrared Galactic Plane Survey » (Hi-GAL), de l’émission de l’hydrogène neutre à 21 cm (H I) observée par le « Very Large Array Galactic Plane Survey » (VGPS) ainsi que de l’émission du 12CO et du 13CO observée par le « Five College Radio Astronomical Observatory » (FCRAO). Le premier outil d’analyse multi-échelle est destiné à la séparation des fluctuations Gaussiennes et non-Gaussiennes de l’émission thermique de la poussière. Basée sur les propriétés des transformées en ondelettes complexes, cette technique permet de séparer deux comportements statistiquement différents sur une image et d’en analyser le spectre de puissance. Le spectre de puissance du milieu diffus, relié à la partie Gaussienne de l’émission de la poussière, possède une loi de puissance plus pentue et ses fluctuations sont présentes à toutes les échelles spatiales. La partie non-Gaussienne est limitée aux échelles plus petites que ∿ 0:15 arcmin-1 et est corrélée à l’émission moléculaire du 13CO. Nous démontrons aussi que la loi de puissance plus petite de la partie non-Gaussienne ne peut être reproduite par une simple simulation fractale aléatoire. Le second outil, également basé sur les transformées en ondelettes complexes, analyse la cohérence entre la distribution des gros grains de poussière et les composantes gazeuses neutres du MIS. Contrairement à une étude de corrélation classique, l’étude de la cohérence à l’aide d’ondelettes complexes permet de discerner les variations spatiales d’une corrélation entre deux images. Cette première étude à l’aide de cet outil a été réalisée en modélisant l’émission de la poussière par trois composantes distinctes : une carte intégrée de l’émission 12CO, des structures HI vues en auto-absorption et une carte intégrée de l’émission HI . Nous démontrons qu’il est possible d’extraire les composantes de la poussière cohérentes à ces composantes gazeuses et de calculer leurs propriétés individuelles en fonction de la position sur la carte. / The interstellar medium (ISM) is continually transformed by several physical mechanisms that occur at multiple spatial scales. To study those mechanisms, I developed two multiscale analysis tools applied to the thermal dust emission observed by the Herschel Space Observatory for the Herschel infrared Galactic Plane Survey (Hi-GAL), to the emission of neutral hydrogen at 21 cm (H I) observed by the Very Large Array Galactic Plane Survey (VGPS) and to the emission of 12CO and 13CO observed by the Five College Radio Astronomical Observatory (FCRAO). The first multiscale analysis tool is developed to separate Gaussian and non-Gaussian fluctuations of thermal dust emission. Based on properties of complex wavelet transforms, this technique allows us to separate two components with different statistical behaviours in an image to analyse their power spectrum. The power spectrum of the diffuse medium, associated with the Gaussian part of the dust emission, has a steeper power law and presents fluctuations at every spatial scales. The non-Gaussian part is limited to scales smaller than ∿ 0:15 arcmin-1 and is correlated with the 13CO emission. Furthermore, we demonstrate that a random fractal simulation cannot reproduce the flatter power law of the non-Gaussian component observed in the thermal dust emission. The second analysis tool, also based on complex wavelet transforms, analyses the coherence between the dust distribution and neutral gaseous components in the ISM. Contrary to the classical correlation analysis, the coherence analysis using complex wavelets allows us to detect spatial variations of the correlation between two images. The first application of this tool has been realised with a simple three-component model of the thermal dust emission: an integrated map of 12CO emission, HI structures seen in self-absorption, and an integrated map of HI emission. We demonstrate that we can extract coherent dust components with gaseous components and calculate their individual properties as a function of the position in the map.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal. / Chez les cellules eucaryotes, la biosynthèse des protéines est essentielle à la vie. Pour accomplir leurs fonctions biologiques, les protéines doivent être acheminées au bon endroit dans la cellule, notamment par la voie de sécrétion. Cette voie de transport est organisée en diverses structures membranaires distinctes. La porte d'entrée des protéines sécrétées et des protéines membranaires dans la voie de sécrétion est le réticulum endoplasmique. À cet endroit, les protéines sont repliées correctement, glycosylées et forment des ponts disulfures. Par la suite, la plupart d'entre elles sont acheminées à l'appareil de Golgi par des vésicules de transport. Dans ce compartiment intracellulaire, les groupements glycosyls des glycoprotéines sont alors modifiés. Finalement, certaines protéines sont transportées à la vacuole ou à la membrane plasmique par une autre série de vésicules de transport. Chez Saccharomyces cerevisiae, la voie de sécrétion des protéines est très semblable à celle des cellules de mammifères dans sa capacité de replier les protéines, de les glycosyler et de les sécréter. Ces propriétés dépendent du bon fonctionnement de la voie de sécrétion. Nos travaux ont consisté à étudier le transport de l'invertase vers l'espace périplasmique chez Saccharomyces cerevisiae W303-lb. Des études antérieures ont démontré que W303-lb manifeste à 37 °C un ralentissement de la sécrétion de l'invertase dans l'espace périplasmique comparativement à SEY6210. Notre hypothèse de travail vise sur l'identification, par complémentation génétique, d'un gène défectueux responsable du phénotype observé chez W303-1 b. De plus, ce défaut de sécrétion est corrigé par la délétion du gène SLA 1 chez W303-1 b. Sial p est une protéine liant l'actine qui semble importante dans le transport de certaines protéines entre le réticulum endoplasmique et l'appareil de Golgi. Nous avons montré qu'un fragment d'ADN génomique du chromosome IX restaure la sécrétion de l'invertase chez W303-1 b. Ce fragment contient trois gènes (ECM37, YILJ 45C et TID3) où seul le gène YILJ 45C possède un cadre de lecture ouverte (ORF) entier. Finalement, plusieurs hypothèses ont été émises sur les effets possibles de ces gènes sur la sécrétion de l'invertase, ce qui permettra éventuellement d'élaborer de nouvelles hypothèses concernant l'organisation du système de sécrétion chez Saccharomyces cerevisiae et les liens moléculaires qui peuvent exister entre le cytosquelette et la machinerie protéique régulant le transport des protéines.

Cette thèse aborde essentiellement deux problématiques à travers trois essais tous indépendants l’un de l’autre. La première problématique, qui est couverte par les deux premiers essais, se rapporte à des pratiques pouvant impacter d’une façon ou d’une autre le devenir des enfants. La deuxième problématique quant à elle, a trait à la persistance des activités de quasi-subsistance dans les pays en développement. Deux raisons ont motivé notre intérêt pour ces deux problématiques : en premier lieu, la réussite de tout projet de développement doit compter sur des acteurs présents et futurs stables et épanouis à tous les niveaux. À ce titre, les enfants qui constituent les acteurs d’avenir de toute collectivité, sont au coeur de tout processus de développement. Mieux encore, la réussite future de tout plan de développement présent est tributaire de l’environnement et de l’encadrement dont ils bénéficient aujourd’hui. Dès lors, il ne serait pas exagéré de penser qu’une enfance mal négociée a de fortes chances de conduire à une société de demain vulnérable. En second lieu, les prédispositions des peuples à se projeter vers le sentier de développement ne peuvent être possibles que si la satisfaction de besoins élémentaires n’est plus une préoccupation pour la collectivité. Autrement dit, la lutte pour la survie ne garantit pas les conditions nécessaires à l’éclosion du génie et de la créativité, tous des facteurs indispensables pour le processus de développement. Le premier essai traite de l’institution informelle du child fostering, encore appelée la pratique des enfants confiés, qui se définit comme la délégation volontaire et temporaire des rôles parentaux à d’autres personnes que les parents biologiques, au sein du réseau familial élargi. Ces arrangements sont courants dans les pays en développement où l’on estime à 25% la proportion d’enfants concernés. Cet essai analyse donc l’impact de ces arrangements informels sur le bien être des enfants confiés, dans un environnement où l’altruisme parental est limité aux seuls enfants biologiques. Le deuxième essai porte sur le phénomène de trafic d’enfants qui a atteint de proportions inquiétantes depuis quelques années. Il est question dans cet essai, d’explorer les principes fondamentaux d’une bonne coordination internationale des plans d’actions nationaux visant à lutter contre le trafic d’enfants dans le monde. Autrement dit, nous investiguons dans cet essai les approches optimales pour les nations de coordonner leurs politiques en vue de combattre de façon efficace ce fléau. Le troisième essai qui porte sur la problématique de persistance des activités de quasi-subsistance dans les pays en développement apporte une nouvelle approche à l’explication de ce phénomène et propose une piste de solution pour sortir les pays en développement de la spirale des activités de quasi-subsistance pour les replacer sur le sentier des activités de marché. / This thesis addresses two main issues through three essays that are independent from each other. The first issue, which is covered by the first two essays, refers to such practice that may impact one way or another the welfare of children. The second issue which is covered by the third essay relates to the persistence of quasisubsistence activities in developing countries. Two reasons motivated our interest in these two issues: first, the success of any development project must rely on the actors both present and future which are emotionally and psychologically stable. As such, children who are the actors of the future of any community, are at the heart of any development process. Better yet, the success of any development plan in the future is inevitably dependent on the environment and supervision they receive today. Thus, there would be no exaggeration to argue that a poorly negotiated childhood is likely to lead to a society vulnerable in the future . Secondly, the predispositions of people to project themselves into the path of development may not be possible if the satisfaction of basic needs is no longer a concern for the community. In other words, the struggle for survival does not guarantee the necessary conditions for the emergence of genius and creativity, all necessary factors for the development process. The first essay discusses the informal institution of child Fostering which is defined as the voluntary and temporary delegation of parental roles to others than biological parents, within the extended family network. Such arrangements are common in developing countries where the proportion of children involved is estimated arround 25%. This essay therefore analyzes the impact of these informal arrangements on the welfare of foster children, in an environment where parental altruism is restricted to biological children. The second essay analyses the phenomenon of child trafficking which has reached alarming proportions in recent years. It explores the fundamental principles of a successful international coordination of national action plans aimed at curbing global child trafficking. Specifically, in this essay we investigate optimal approaches for nations to coordinate their policies to effectively fight this practice. The third essay which deals with the problem of persistence of quasi-subsistence activities in developing countries provides a new approach to the explanation of this phenomenon and proposes a possible solution to propel developing countries out of the spiral of quasi-subsistence activities in order to place them on the path of market economy.

Cette étude de cas (Yin, 2003) vise à comprendre le développement de la compétence culturelle d'étudiantes en sciences infirmières lors d'une expérience de stage international et interculturel en contexte de pays en émergence. Huit entrevues individuelles, trois groupes de discussions focalisées, des journaux de bord ainsi que des notes prises lors des périodes d'observation participante réalisées sur le terrain ont permis de recueillir des données reflétant la dimension dynamique de ce processus, tel que vécu par dix-neuf participantes. Guidés par le modèle de Campinha-Bacote (2002), trois thèmes appuyés par des patterns récurrents émergent de l'analyse : « d'un goût de l'aventure à une capacité de se projeter comme citoyenne du monde », « d'un regard centré sur soi vers une plus grande conscience interculturelle » et « un engagement plus manifeste à valoriser la personne dans la rencontre de soin ». Manifestement, ces expériences facilitent le développement de la compétence culturelle tout en permettant une croissance personnelle ainsi que des changements positifs au niveau de la pratique professionnelle.

Les léiomyosarcomes (LMS) sont des tumeurs d’origine mésenchymateuse caractérisées par une différenciation musculaire lisse. La voie de signalisation PI3K/mTOR (qui contrôle la prolifération et la survie cellulaire) joue un rôle majeur dans le développement de ces tumeurs. De nos jours, cette voie est devenue une cible thérapeutique majeure en oncologie. Cette étude est la première qui évalue le bénéfice thérapeutique de l’inhibition de la voie PI3K/mTOR pour des patients atteint de LMS. Nous avons mis en évidence qu’une double inhibition de PI3K et mTOR est associée à une activité antitumorale supérieure à celle observée avec une inhibition de PI3K ou mTOR seule. Nous avons également montré que l’inhibition de la voie PI3K/mTOR est associée à une activation paradoxale de la voie MAPK et qu’un ciblage concomitant de cette voie est associé à une synergie antitumorale in vitro et in vivo. Afin de caractériser les mécanismes de résistance secondaire à l’inhibition de la voie PI3K/mTOR, nous avons développé in vitro et in vivo un modèle de résistance secondaire à l’inhibiteur double cible PI3K/mTOR. Nous avons notamment détecté une sous-population de cellules résistantes à l’inhibiteur et ayant des caractéristiques proches de celles des cellules souches. Nous avons mis en évidence que l’inhibition pharmacologique d’EZH2, une protéine cruciale du complexe Polycomb, permet de restaurer la sensibilité des modèles résistants. Ces résultats apportent de nouvelles perspectives thérapeutiques pour les patients atteints de LMS. / Leiomyosarcomas (LMS) are tumors of mesenchymal origin characterized by a smooth cell differentiation. The PI3K/mTOR pathway has been shown to play a crucial role in the tumorigenesis of LMS. Several agents targeting this pathway are under clinical development for the treatment of solid tumors and hematological malignancies. We report here the first study evaluating its potential therapeutic benefit for patients with LMS. We have demonstrated that dual inhibition of PI3K and mTOR is associated with more effective antitumor activity than agents targeting PI3K or mTOR only. We have also shown that PI3K and mTOR inhibition is associated with a paradoxal activation of the MAPK pathway and that combined treatment with MEK inhibitor resulted in synergistic antitumor activity in vitro and in vivo. Moreover, we developed in vitro and in vivo resistant model to dual PI3K/mTOR inhibitor. Interestingly, we have found that a cancer stem cell-like subpopulation may be involved in treatment resistance. We have shown that pharmacological inhibition of EZH2, a crucial protein of the Polycomb complex, is able to reverse dual PI3K/mTOR inhibitor resistance in vitro and in vivo. These results provide new therapeutic strategies for patients with LMS.

Sur quels « référentiels » se fondent l'UNESCO, l'UNICEF et la Banque mondiale pour opérationnaliser leurs politiques éducatives ? Quelles sont la vision et la représentation de chacune d'elles par rapport à l'éducation des filles et des femmes ? Cette étude porte sur l'analyse des politiques privilégiées par ces trois institutions internationales pour promouvoir la scolarisation des filles dans les pays en développement. L'examen est fondé sur une approche sociopolitique des rapports sociaux de sexe, des représentations sociales de l'éducation et de la place et du rôle des filles et des femmes dans la société. L'étude s'appuie notamment sur les orientations et les actions projetées par ces trois institutions depuis la Conférence mondiale sur l'Éducation pour tous tenue en 1990 à Jomtien (Thaïlande). L'analyse de contenu, principalement des rapports annuels et des plans stratégiques, est réalisée dans une perspective analytique féministe où les notions de scolarisation et d'éducation sont comparées à celles d'émancipation. Il apparaît ainsi que, bien que se situant dans la logique de Jomtien (1990), de Dakar (2000) et des Objectifs du Millénaire pour le Développement (OMD) adoptés par les Nations Unies en 2000, les politiques éducatives de ces institutions sont le reflet de représentations sociales divergentes sur le rôle et la place des femmes et de visions du monde liées à des contextes organisationnels et à des intérêts spécifiques. Pour la Banque mondiale, qui prône une vision davantage réductrice et utilitariste du capital humain, la promotion de la croissance économique durable et la réduction intergénérationnelle de la pauvreté passent prioritairement par le développement du capital humain, à savoir l'éducation des filles et des femmes, une ressource productive essentielle « à ne pas gaspiller ». Quant à l'UNICEF, le « noyau central » de sa représentation et de sa vision de l'éducation est matérialisé dans la complémentarité entre la défense des droits des filles et ceux des femmes c'est-à-dire que l'émancipation et l'autonomisation des femmes passent d'abord par l'éducation et l'autonomisation des filles. Pour sa part, l'UNESCO ne semble pas préconiser une vision politique qualifiée d'émancipatrice mais une éducation qu'elle veut sans discrimination, « intégratrice des groupes exclus et marginalisés », répondant aux besoins éducatifs de toutes et de tous en vue de l'instauration « d'une culture de l'égalité des sexes ». Cette institution souhaite que le renforcement du respect des droits et des libertés des femmes et des filles constitue un facteur capital du développement humain, du changement social et démographique et de la lutte internationale contre la pauvreté et l'exclusion. En conclusion, si les préoccupations de rentabilité économique sont manifestes à la Banque mondiale, à l'UNICEF et à l'UNESCO, ces préoccupations visent davantage la promotion et l'action sociales même si la perspective politique sur les rapports sociaux de sexe les différencie sensiblement. En fait, les divergences d'approche des rapports sociaux de sexe semblent tenir principalement aux différences de leurs statuts, de leurs mandats, mais aussi de leurs orientations et stratégies, bien que ces trois institutions s'entendent sur la nécessité d'une modernisation et d'organisation des systèmes éducatifs pour promouvoir l'éducation pour tous en mettant l'accent sur la scolarisation des filles et l'alphabétisation des femmes.