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As mucopolissacaridoses apresentam uma história natural progressiva, causada por defeitos no metabolismo dos glicosaminoglicanos. Frequentemente graves, as mucopolissacaridoses encurtam de forma considerável a expectativa de vida do paciente. Apesar de que em muitos casos a função intelectual é normal, morbidade neurológica considerável pode ser causada por compressão medular secundária ao acúmulo de glicosaminoglicanos nas meninges. O tratamento deste problema pode requerer a descompressão medular através de laminectomia cervical. A terapia de reposição enzimática endovenosa, para o tratamento de mucopolissacaridose, reduz o acúmulo lisossômico e alivia muitos dos sintomas da doença, porém não oferece benefício direto para o sistema nervoso central uma vez que não atravessa a barreira hemato-encefálica. Esta limitação da reposição enzimática endovenosa levou alguns pesquisadores a trabalhar com uma nova opção de via de liberação medicamentosa de alcance direto no sistema nervoso central, aproveitando o extenso contato que existe entre o líquido cefaloraquidiano e as meninges e com as granulações aracnoideas, para o tratamento de algumas doenças de depósito lisossomal. Estudos em modelos animais têm sido conduzidos e com resultados promissores. Este trabalho se propõe a estudar uma nova via de administração da enzima recombinante, diretamente no espaço liquórico que foi utilizada em dois pacientes com MPS I e em um paciente com MPS VI, com acesso a esta terapêutica através de uso compassivo individual aprovado pelo Comitê de Ética, no Hospital de Clínicas de Porto Alegre. Até então, apenas estudos animais haviam sido realizados abordando esta via de acesso em doenças de depósito lisossomal e estes pacientes foram os primeiros indivíduos com MPS no mundo a receber terapia de reposição intratecal para o tratamento de compressão medular sintomática por depósito de glicosaminoglicanos. Em 2005 um paciente adulto com MPS I apresentando compressão medular foi incluído em um protocolo de terapia de reposição enzimática intratecal por uso compassivo no Hospital de Clínicas de Porto Alegre. Em 2006 uma menina com MPS I apresentando compressão cervical medular sintomática também recebeu terapia de reposição enzimática intratecal por uso compassivo no Hospital de Clínicas de Porto Alegre. Em 2007 um menino com MPS VI e com compressão medular cervical também foi tratado através de reposição enzimática intratecal por uso compassivo neste mesmo hospital. / The mucopolysaccharidoses present a progressive natural course caused by defects on glycosaminoglycan degradation pathways. Usually severe, the mucopolysaccharidoses considerably shorten patient lifespan. Although in many cases the cognitive function is preserved, considerable neurological morbidity can be present due to spinal cord compression which is secondary to glycosaminoglycan storage in the meninges. Treatment for this complication usually requires surgical intervention with cervical laminectomy for thickened meninges removal. Enzyme replacement therapy used for the treatment of mucopolysaccharidoses reduces lysosomal storage and ameliorates many somatic symptoms but does not provide any direct benefit to central nervous system as the enzyme does not cross the blood-brain-barrier. Due to this limitation of intravenous enzyme replacement therapy some researchers have been working with an alternative option of enzyme delivery with direct action on central nervous system through the extensive close contact provided by cefalo-spinal fluid and meniniges and arachnoid villosities, to the treatment of some lysosomal disorders. Animal model studies have been conducted and some promising results have been achieved. This study intends to present an alternative route for the administration of a recombinant enzyme, directly in the cefalo-spinal fluid, which was used in two patients with mucopolysaccharidosis I and one patient with mucopolysaccharidois VI. These patients gained access to this therapy by individual compassionate use enrollment approved by local Ethics Board at Hospital de Clínicas de Porto Alegre. So far, only animal model trials had been conducted with the use of this administration route in lysosomal storage diseases, and these were the first three patients with mucopolysaccharidoses and cord compression to receive intrathecal enzyme replacement therapy in the world. In 2005, an adult mucopolysaccharidosis I patient presenting cervical cord compression was enrolled in a compassionate use trial of intrathecal enzyme replacement therapy, at the Hospital de Clínicas de Porto Alegre. In 2006, a girl with mucopolysaccharidosis I presenting spinal cord compression was also enrolled in a compassionate use trial of intrathecal enzyme replacement therapy, at the Hospital de Clínicas de Porto Alegre. In 2007, a boy with mucopolysaccharidosis VI and cord compression was enrolled in compassionate use trial of intrathecal enzyme replacement therapy in the same hospital.

As doenças raras são epidemiologicamente caracterizadas por ocorrerem entre 0,65-1:1.000 indivíduos. Houve importante incremento no surgimento de tratamentos específicos para muitas destas condições a partir da publicação de legislações específicas em diferentes países (sendo o pioneiro em 1983 nos EUA o chamado 'Orphan Drug Act'). Dentre as doenças que dispõem atualmente de tratamento específico está a Doença de Fabry, uma doença genética classificada erro inato do metabolismo do grupo das doenças Lísossômica se caracterizada pelo acúmulo de glicoesfíngol ipídíos no endotélio vascular, o que ocasiona problemas renais, cardíovasculares e neurológicos. Os problemas renais e cardíovasculares são os responsáveis pela maior morbi-mortalídade entre os portadores da doença. Esta ocorre em homens e mulheres, com manifestações heterogêneas entre indivíduos e diferentes gêneros. O tratamento específ ico da doença é através da chamada Terapia de Reposição Enzimática (TRE) havendo duas opções existentes: a agalsidase alfa e a agalsidase beta. Não há, porém, consenso sobre os resultados da TRE sobre desfechos clínicos relevantes. O alto custo associado a esta terapêutica (cerca de 200 mil dólares/ano/por paciente adulto) é o dificulta o acesso dos pacientes à mesma. Uma das formas se racionalizar a incorporação de tecnologias novas na área de saúde, que se caracteriza empreender uma avaliação objetiva de benefícios e custos associados é a chamada Avaliação de Tecnologias de Saúde. Este conjunto de métodos é cada vez mais empregado para auxiliar ou nortear decisões na área de saúde. Existem, no entanto , dificuldades associadas ao seu emprego no campo das doenças raras. Nossa proposta consiste em tendo como modelo a Doença de Fabry, obter um panorama da situação no Brasil a o acesso a tratamentos de alto custo para doenças raras, e, analisar a aplicabilidade dos princípios da avaliação de tecnologias de saúde no campo das doenças raras, tentando por fim colaborar no aprimoramento do processo de acessibilidade a estes tratamentos. OBJETIVOS Objetivo geral : Avaliar o acesso no Brasil a tratamentos de doenças raras e a aplicabilidade da avaliação de tecnolog ias em saúde no contexto específico destas. Objetivos específicos: 1) Caracterizar as políticas existentes no Brasil em relação ao acesso de medicamentos para doenças raras e avaliar as formas empregadas para este acesso. 2) Colaborar no aprimoramento do processo de incorporação destes tratamentos (de al to custo) no segmento das doenças raras, através da aplicação de principias de 'aval iação de tecnologias em saúde', usando como exemplo a Doença de Fabry. 3) Identificar e propor possíveis estratégias que possam colaborar para uma acessibilidade adequada e justa a tratamentos cl inicamente efetivos no campo das doenças raras. MÉTODOS 1) Foi realizada uma revisão da literatura caracterizando as politicas brasileiras na área de medicamentos e aval iando as formas de acesso utilizadas pelos pacientes; 2) Uma segunda revisão, de caráter sistemático, sobre os efeitos da TRE na DF, foca d a nos efe itos sobre a nefropatia e a cardiopatia (sistemas cujo comprometimento em pacientes com DF causa maior morbi-mortalidade) da doença foi feita. Baseado nos dados obtidos elaborou-se um modelo probabilístico (markoviano) para avaliar o efeito da TRE sobre a nefropatia da DF seguido de aval iação do custo-efetividade. A partir de uma análise destes resultados e da li teratura, foram identificados os aspectos que mais influenciariam a acessibilidade ao tratamento, seguida da elaboração de propostas para auxiliar a incorporação e a acessibil idade a estes tratamentos. RESULTADOS 1) A política de assistência farmacêutica brasileira atual é baseada em elencos de medicamentos divididos em atenção básica e do 'componente especiali zado'. Não existe uma política especifica direcionada aos tratamentos (de alto custo) dos portadores de doenças raras. 2) A revisão empreendida mostrou que dentre os dois sistemas aval iados de forma particular (pela morbi-mortalidade associada) havia mais dados quer sobre história natural , quer sobre efeitos da TRE em relação à nefropatia, tendo sido esta escolh ida então como foco da modelagem . O modelo construido foi capaz de identificar um subgrupo de pacientes com DF que quando tratado com TRE tem redução significativa (diferença absoluta de 10%) na probabilidade de ter progressão da nefropatia (evoluir a estágio dialítico). A despeito dos benefícios observados a análise mostrou ser esta opção não custo-efetiva no contexto existente (custo é superior ao limite preconizado pela OMS de s 3 vezes o PIB per capíta do Brasil). 3) A acessibilidade é ainda um obstáculo ao uso destes medicamentos. O custo é o limitante central da acessibilidade aos tratamentos específicos destas patologias. Atuar em aspectos associados a este e às pol íticas vigentes seriam formas de tentar mudar este cenário. CONCLUSÕES 1) Não há em nosso país políticas que sistematizem o processo de incorporação de tratamentos (de alto custo) para doenças raras. O acesso a estes é disperso, no caso da DF não existe disponibil idade da terapia de reposição enzimática via SUS. 2) A revisão sobre o efeito da TRE na nefropatia mostrou resultados muito heterogêneos. Foi possivel, no entanto, elaborar um modelo avaliando TRE na nefropatia da DM, o qual é o primeiro conhecido utilizando este desfecho especifico e elaborado dentro contexto brasileiro. A despeito de identificado um subgrupo de pacientes que poderia beneficiar-se significativamente com o tratamento especifico a estratégia não foi custo-efetiva para este desfecho. Os custos associados foram o limitante central. Novas opções em termos de efetivação da incorporação destas tecnologias devem ser consideradas. / BACKGROUND. According to the WHO definition rare diseases occur between 0.65-1/1,000 individuals. The U.S. 'Orphan Drug Act' in 1983', the first legislation with incentives for the development of therapies for rare diseases had an impact on the development of treatments for these diseases. Fabry Disease (FD) is a rare genetic disease characterized by accumulation of glycosphingolipids in vascular endothelium leading to systemic dysfunction (renal, cardiovascular, and neurologic disease). This disease has specific treatment available, with two options of recombinant enzymes (alfa or betagalsidase) for enzyme replacement therapy (ERT). There are few controlled trials evaluating their effects, indicating some improvements in neuropathic pain, in heart abnormalities and in globotriaosylceramide (GL-3) levels. Nevertheless most of the clinical benefits of ERT are still unclear. Another aspect is the high cost associated with this treatment which makes it not easily accessible. OBJECTIVES: General Objective: Evaluate access to rare disease treatments in Brazil and the applicability of health technology assessment (HTA) in the context of these diseases. Specific objectives: 1) Evaluate the Brazilian governmental policies for rare diseases treatment and how the access to the treatments is actually done. 2) Evaluate the applicability of health technology assessment (HTA) in the context of rare diseases, using the example of Fabry disease. 3) Identify and propose strategies that could contribute to a fair access to clinically effective treatments for of rare diseases. METHODS: An extensive literature review about the Brazilian policies in the area was performed. In the sequence a systematic review about the subject ERT and FD was conducted. After this, a model estimating the likelihood of nephropathy progression with or without ERT was built, followed by a cost-effectiveness analysis. Another literature review focused in the identification of obstacles to accessibility and possible strategies to overcome them was conducted. RESULTS: 1) There is no specific policy in Brazil regarding high cost drugs for the treatment of rare diseases. 2) ERT appears to slow the progression of nephropathy in the Fonly proteinuria subgroup '. However the cost associated is very high making this option not cost-effective. 3) The accessibility to innovative treatments for rare diseases is not adequate and the high cost of these therapies is a major obstacle to change this scenario. CONCLUSION: There are no policies in Brazil to systematize the access to the specific (high cost) treatments for rare diseases. The model evaluating TRE in FD nephropathy was able to identify benefits for a subgroup of patients. It was the first known model using this specific outcome and built focusing the Brazilian context. However the ERT strategy was not cost-effective for this outcome. The costs associated with these therapies are very high and an important limiting factor to the access. the central. New options should be considered to offer adequate access to the (effective) therapies.

As mucopolissacaridoses apresentam uma história natural progressiva, causada por defeitos no metabolismo dos glicosaminoglicanos. Frequentemente graves, as mucopolissacaridoses encurtam de forma considerável a expectativa de vida do paciente. Apesar de que em muitos casos a função intelectual é normal, morbidade neurológica considerável pode ser causada por compressão medular secundária ao acúmulo de glicosaminoglicanos nas meninges. O tratamento deste problema pode requerer a descompressão medular através de laminectomia cervical. A terapia de reposição enzimática endovenosa, para o tratamento de mucopolissacaridose, reduz o acúmulo lisossômico e alivia muitos dos sintomas da doença, porém não oferece benefício direto para o sistema nervoso central uma vez que não atravessa a barreira hemato-encefálica. Esta limitação da reposição enzimática endovenosa levou alguns pesquisadores a trabalhar com uma nova opção de via de liberação medicamentosa de alcance direto no sistema nervoso central, aproveitando o extenso contato que existe entre o líquido cefaloraquidiano e as meninges e com as granulações aracnoideas, para o tratamento de algumas doenças de depósito lisossomal. Estudos em modelos animais têm sido conduzidos e com resultados promissores. Este trabalho se propõe a estudar uma nova via de administração da enzima recombinante, diretamente no espaço liquórico que foi utilizada em dois pacientes com MPS I e em um paciente com MPS VI, com acesso a esta terapêutica através de uso compassivo individual aprovado pelo Comitê de Ética, no Hospital de Clínicas de Porto Alegre. Até então, apenas estudos animais haviam sido realizados abordando esta via de acesso em doenças de depósito lisossomal e estes pacientes foram os primeiros indivíduos com MPS no mundo a receber terapia de reposição intratecal para o tratamento de compressão medular sintomática por depósito de glicosaminoglicanos. Em 2005 um paciente adulto com MPS I apresentando compressão medular foi incluído em um protocolo de terapia de reposição enzimática intratecal por uso compassivo no Hospital de Clínicas de Porto Alegre. Em 2006 uma menina com MPS I apresentando compressão cervical medular sintomática também recebeu terapia de reposição enzimática intratecal por uso compassivo no Hospital de Clínicas de Porto Alegre. Em 2007 um menino com MPS VI e com compressão medular cervical também foi tratado através de reposição enzimática intratecal por uso compassivo neste mesmo hospital. / The mucopolysaccharidoses present a progressive natural course caused by defects on glycosaminoglycan degradation pathways. Usually severe, the mucopolysaccharidoses considerably shorten patient lifespan. Although in many cases the cognitive function is preserved, considerable neurological morbidity can be present due to spinal cord compression which is secondary to glycosaminoglycan storage in the meninges. Treatment for this complication usually requires surgical intervention with cervical laminectomy for thickened meninges removal. Enzyme replacement therapy used for the treatment of mucopolysaccharidoses reduces lysosomal storage and ameliorates many somatic symptoms but does not provide any direct benefit to central nervous system as the enzyme does not cross the blood-brain-barrier. Due to this limitation of intravenous enzyme replacement therapy some researchers have been working with an alternative option of enzyme delivery with direct action on central nervous system through the extensive close contact provided by cefalo-spinal fluid and meniniges and arachnoid villosities, to the treatment of some lysosomal disorders. Animal model studies have been conducted and some promising results have been achieved. This study intends to present an alternative route for the administration of a recombinant enzyme, directly in the cefalo-spinal fluid, which was used in two patients with mucopolysaccharidosis I and one patient with mucopolysaccharidois VI. These patients gained access to this therapy by individual compassionate use enrollment approved by local Ethics Board at Hospital de Clínicas de Porto Alegre. So far, only animal model trials had been conducted with the use of this administration route in lysosomal storage diseases, and these were the first three patients with mucopolysaccharidoses and cord compression to receive intrathecal enzyme replacement therapy in the world. In 2005, an adult mucopolysaccharidosis I patient presenting cervical cord compression was enrolled in a compassionate use trial of intrathecal enzyme replacement therapy, at the Hospital de Clínicas de Porto Alegre. In 2006, a girl with mucopolysaccharidosis I presenting spinal cord compression was also enrolled in a compassionate use trial of intrathecal enzyme replacement therapy, at the Hospital de Clínicas de Porto Alegre. In 2007, a boy with mucopolysaccharidosis VI and cord compression was enrolled in compassionate use trial of intrathecal enzyme replacement therapy in the same hospital.

As doenças raras são epidemiologicamente caracterizadas por ocorrerem entre 0,65-1:1.000 indivíduos. Houve importante incremento no surgimento de tratamentos específicos para muitas destas condições a partir da publicação de legislações específicas em diferentes países (sendo o pioneiro em 1983 nos EUA o chamado 'Orphan Drug Act'). Dentre as doenças que dispõem atualmente de tratamento específico está a Doença de Fabry, uma doença genética classificada erro inato do metabolismo do grupo das doenças Lísossômica se caracterizada pelo acúmulo de glicoesfíngol ipídíos no endotélio vascular, o que ocasiona problemas renais, cardíovasculares e neurológicos. Os problemas renais e cardíovasculares são os responsáveis pela maior morbi-mortalídade entre os portadores da doença. Esta ocorre em homens e mulheres, com manifestações heterogêneas entre indivíduos e diferentes gêneros. O tratamento específ ico da doença é através da chamada Terapia de Reposição Enzimática (TRE) havendo duas opções existentes: a agalsidase alfa e a agalsidase beta. Não há, porém, consenso sobre os resultados da TRE sobre desfechos clínicos relevantes. O alto custo associado a esta terapêutica (cerca de 200 mil dólares/ano/por paciente adulto) é o dificulta o acesso dos pacientes à mesma. Uma das formas se racionalizar a incorporação de tecnologias novas na área de saúde, que se caracteriza empreender uma avaliação objetiva de benefícios e custos associados é a chamada Avaliação de Tecnologias de Saúde. Este conjunto de métodos é cada vez mais empregado para auxiliar ou nortear decisões na área de saúde. Existem, no entanto , dificuldades associadas ao seu emprego no campo das doenças raras. Nossa proposta consiste em tendo como modelo a Doença de Fabry, obter um panorama da situação no Brasil a o acesso a tratamentos de alto custo para doenças raras, e, analisar a aplicabilidade dos princípios da avaliação de tecnologias de saúde no campo das doenças raras, tentando por fim colaborar no aprimoramento do processo de acessibilidade a estes tratamentos. OBJETIVOS Objetivo geral : Avaliar o acesso no Brasil a tratamentos de doenças raras e a aplicabilidade da avaliação de tecnolog ias em saúde no contexto específico destas. Objetivos específicos: 1) Caracterizar as políticas existentes no Brasil em relação ao acesso de medicamentos para doenças raras e avaliar as formas empregadas para este acesso. 2) Colaborar no aprimoramento do processo de incorporação destes tratamentos (de al to custo) no segmento das doenças raras, através da aplicação de principias de 'aval iação de tecnologias em saúde', usando como exemplo a Doença de Fabry. 3) Identificar e propor possíveis estratégias que possam colaborar para uma acessibilidade adequada e justa a tratamentos cl inicamente efetivos no campo das doenças raras. MÉTODOS 1) Foi realizada uma revisão da literatura caracterizando as politicas brasileiras na área de medicamentos e aval iando as formas de acesso utilizadas pelos pacientes; 2) Uma segunda revisão, de caráter sistemático, sobre os efeitos da TRE na DF, foca d a nos efe itos sobre a nefropatia e a cardiopatia (sistemas cujo comprometimento em pacientes com DF causa maior morbi-mortalidade) da doença foi feita. Baseado nos dados obtidos elaborou-se um modelo probabilístico (markoviano) para avaliar o efeito da TRE sobre a nefropatia da DF seguido de aval iação do custo-efetividade. A partir de uma análise destes resultados e da li teratura, foram identificados os aspectos que mais influenciariam a acessibilidade ao tratamento, seguida da elaboração de propostas para auxiliar a incorporação e a acessibil idade a estes tratamentos. RESULTADOS 1) A política de assistência farmacêutica brasileira atual é baseada em elencos de medicamentos divididos em atenção básica e do 'componente especiali zado'. Não existe uma política especifica direcionada aos tratamentos (de alto custo) dos portadores de doenças raras. 2) A revisão empreendida mostrou que dentre os dois sistemas aval iados de forma particular (pela morbi-mortalidade associada) havia mais dados quer sobre história natural , quer sobre efeitos da TRE em relação à nefropatia, tendo sido esta escolh ida então como foco da modelagem . O modelo construido foi capaz de identificar um subgrupo de pacientes com DF que quando tratado com TRE tem redução significativa (diferença absoluta de 10%) na probabilidade de ter progressão da nefropatia (evoluir a estágio dialítico). A despeito dos benefícios observados a análise mostrou ser esta opção não custo-efetiva no contexto existente (custo é superior ao limite preconizado pela OMS de s 3 vezes o PIB per capíta do Brasil). 3) A acessibilidade é ainda um obstáculo ao uso destes medicamentos. O custo é o limitante central da acessibilidade aos tratamentos específicos destas patologias. Atuar em aspectos associados a este e às pol íticas vigentes seriam formas de tentar mudar este cenário. CONCLUSÕES 1) Não há em nosso país políticas que sistematizem o processo de incorporação de tratamentos (de alto custo) para doenças raras. O acesso a estes é disperso, no caso da DF não existe disponibil idade da terapia de reposição enzimática via SUS. 2) A revisão sobre o efeito da TRE na nefropatia mostrou resultados muito heterogêneos. Foi possivel, no entanto, elaborar um modelo avaliando TRE na nefropatia da DM, o qual é o primeiro conhecido utilizando este desfecho especifico e elaborado dentro contexto brasileiro. A despeito de identificado um subgrupo de pacientes que poderia beneficiar-se significativamente com o tratamento especifico a estratégia não foi custo-efetiva para este desfecho. Os custos associados foram o limitante central. Novas opções em termos de efetivação da incorporação destas tecnologias devem ser consideradas. / BACKGROUND. According to the WHO definition rare diseases occur between 0.65-1/1,000 individuals. The U.S. 'Orphan Drug Act' in 1983', the first legislation with incentives for the development of therapies for rare diseases had an impact on the development of treatments for these diseases. Fabry Disease (FD) is a rare genetic disease characterized by accumulation of glycosphingolipids in vascular endothelium leading to systemic dysfunction (renal, cardiovascular, and neurologic disease). This disease has specific treatment available, with two options of recombinant enzymes (alfa or betagalsidase) for enzyme replacement therapy (ERT). There are few controlled trials evaluating their effects, indicating some improvements in neuropathic pain, in heart abnormalities and in globotriaosylceramide (GL-3) levels. Nevertheless most of the clinical benefits of ERT are still unclear. Another aspect is the high cost associated with this treatment which makes it not easily accessible. OBJECTIVES: General Objective: Evaluate access to rare disease treatments in Brazil and the applicability of health technology assessment (HTA) in the context of these diseases. Specific objectives: 1) Evaluate the Brazilian governmental policies for rare diseases treatment and how the access to the treatments is actually done. 2) Evaluate the applicability of health technology assessment (HTA) in the context of rare diseases, using the example of Fabry disease. 3) Identify and propose strategies that could contribute to a fair access to clinically effective treatments for of rare diseases. METHODS: An extensive literature review about the Brazilian policies in the area was performed. In the sequence a systematic review about the subject ERT and FD was conducted. After this, a model estimating the likelihood of nephropathy progression with or without ERT was built, followed by a cost-effectiveness analysis. Another literature review focused in the identification of obstacles to accessibility and possible strategies to overcome them was conducted. RESULTS: 1) There is no specific policy in Brazil regarding high cost drugs for the treatment of rare diseases. 2) ERT appears to slow the progression of nephropathy in the Fonly proteinuria subgroup '. However the cost associated is very high making this option not cost-effective. 3) The accessibility to innovative treatments for rare diseases is not adequate and the high cost of these therapies is a major obstacle to change this scenario. CONCLUSION: There are no policies in Brazil to systematize the access to the specific (high cost) treatments for rare diseases. The model evaluating TRE in FD nephropathy was able to identify benefits for a subgroup of patients. It was the first known model using this specific outcome and built focusing the Brazilian context. However the ERT strategy was not cost-effective for this outcome. The costs associated with these therapies are very high and an important limiting factor to the access. the central. New options should be considered to offer adequate access to the (effective) therapies.

As mucopolissacaridoses apresentam uma história natural progressiva, causada por defeitos no metabolismo dos glicosaminoglicanos. Frequentemente graves, as mucopolissacaridoses encurtam de forma considerável a expectativa de vida do paciente. Apesar de que em muitos casos a função intelectual é normal, morbidade neurológica considerável pode ser causada por compressão medular secundária ao acúmulo de glicosaminoglicanos nas meninges. O tratamento deste problema pode requerer a descompressão medular através de laminectomia cervical. A terapia de reposição enzimática endovenosa, para o tratamento de mucopolissacaridose, reduz o acúmulo lisossômico e alivia muitos dos sintomas da doença, porém não oferece benefício direto para o sistema nervoso central uma vez que não atravessa a barreira hemato-encefálica. Esta limitação da reposição enzimática endovenosa levou alguns pesquisadores a trabalhar com uma nova opção de via de liberação medicamentosa de alcance direto no sistema nervoso central, aproveitando o extenso contato que existe entre o líquido cefaloraquidiano e as meninges e com as granulações aracnoideas, para o tratamento de algumas doenças de depósito lisossomal. Estudos em modelos animais têm sido conduzidos e com resultados promissores. Este trabalho se propõe a estudar uma nova via de administração da enzima recombinante, diretamente no espaço liquórico que foi utilizada em dois pacientes com MPS I e em um paciente com MPS VI, com acesso a esta terapêutica através de uso compassivo individual aprovado pelo Comitê de Ética, no Hospital de Clínicas de Porto Alegre. Até então, apenas estudos animais haviam sido realizados abordando esta via de acesso em doenças de depósito lisossomal e estes pacientes foram os primeiros indivíduos com MPS no mundo a receber terapia de reposição intratecal para o tratamento de compressão medular sintomática por depósito de glicosaminoglicanos. Em 2005 um paciente adulto com MPS I apresentando compressão medular foi incluído em um protocolo de terapia de reposição enzimática intratecal por uso compassivo no Hospital de Clínicas de Porto Alegre. Em 2006 uma menina com MPS I apresentando compressão cervical medular sintomática também recebeu terapia de reposição enzimática intratecal por uso compassivo no Hospital de Clínicas de Porto Alegre. Em 2007 um menino com MPS VI e com compressão medular cervical também foi tratado através de reposição enzimática intratecal por uso compassivo neste mesmo hospital. / The mucopolysaccharidoses present a progressive natural course caused by defects on glycosaminoglycan degradation pathways. Usually severe, the mucopolysaccharidoses considerably shorten patient lifespan. Although in many cases the cognitive function is preserved, considerable neurological morbidity can be present due to spinal cord compression which is secondary to glycosaminoglycan storage in the meninges. Treatment for this complication usually requires surgical intervention with cervical laminectomy for thickened meninges removal. Enzyme replacement therapy used for the treatment of mucopolysaccharidoses reduces lysosomal storage and ameliorates many somatic symptoms but does not provide any direct benefit to central nervous system as the enzyme does not cross the blood-brain-barrier. Due to this limitation of intravenous enzyme replacement therapy some researchers have been working with an alternative option of enzyme delivery with direct action on central nervous system through the extensive close contact provided by cefalo-spinal fluid and meniniges and arachnoid villosities, to the treatment of some lysosomal disorders. Animal model studies have been conducted and some promising results have been achieved. This study intends to present an alternative route for the administration of a recombinant enzyme, directly in the cefalo-spinal fluid, which was used in two patients with mucopolysaccharidosis I and one patient with mucopolysaccharidois VI. These patients gained access to this therapy by individual compassionate use enrollment approved by local Ethics Board at Hospital de Clínicas de Porto Alegre. So far, only animal model trials had been conducted with the use of this administration route in lysosomal storage diseases, and these were the first three patients with mucopolysaccharidoses and cord compression to receive intrathecal enzyme replacement therapy in the world. In 2005, an adult mucopolysaccharidosis I patient presenting cervical cord compression was enrolled in a compassionate use trial of intrathecal enzyme replacement therapy, at the Hospital de Clínicas de Porto Alegre. In 2006, a girl with mucopolysaccharidosis I presenting spinal cord compression was also enrolled in a compassionate use trial of intrathecal enzyme replacement therapy, at the Hospital de Clínicas de Porto Alegre. In 2007, a boy with mucopolysaccharidosis VI and cord compression was enrolled in compassionate use trial of intrathecal enzyme replacement therapy in the same hospital.

Spinal Muscular Atrophy with Progressive Myoclonic Epilepsy (SMA-PME), Farber Lipogranulomatosis (FL), and a rare variant form of Neonatal Progeroid Syndrome (NPS) are three monogenetic rare disorders caused by pathogenic variation in genes encoding lipid modifying proteins. FL and SMA-PME are caused by loss of function mutations in ASAH1, encoding the acid ceramidase (aCDase) enzyme. It is not, however, known how aCDase deficiency can produce either the isolated neurological symptoms of SMA-PME or the predominantly systemic symptoms of FL. Further, a recently identified variant form of NPS has been attributed to variants in ANO6, encoding a dual function calcium-activated chloride channel and glycerophosphoserine (GPS) scramblase. Here, it is not known how ANO6 mutation causes the premature aging phenotype that defines NPS. To address these questions, I sought to elucidate pathogenic changes in lipid metabolism that associate clinical phenotype. I show here that the different patient mutations in ANO6 cause a non-physiological gain of channel function and either a loss or gain of scramblase function depending on the variant expressed. Both variants, however, alter GPS metabolic homeostasis suggesting a common mechanism of action. To provide in vivo insight, I characterized a novel mouse model based on our NPS patient genetics, showing extremely low penetrance of disease symptoms in terms of live births yet confirming that affected animals show impaired GPS metabolism in affected organs. Next, I characterized the clinical presentation of six new patients with SMA-PME and identified distinct sphingolipid metabolic fingerprints in FL and SMA-PME cells. I show that FL is defined by a hypometabolic sphingolipid phenotype with cellular and molecular features of a classic lysosomal storage disorder. By contrast, SMA-PME has a hypermetabolic sphingolipid phenotype with features of non-classic lysosomal trafficking disorders. To provide clinical insight, I assessed the potential of enzyme replacement therapy, demonstrating a rescue of sphingolipid metabolism in SMA-PME patient cells. Together, this thesis identified changes in the cellular and tissue lipid profiles of patients with ANO6-NPS, SMA-PME, or FL, elucidating some of the lipid-centric pathomechanisms of these diseases.

Made available in DSpace on 2014-08-26T17:31:46Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) 69585.pdf: 1181357 bytes, checksum: 50462d1ba789c7b199ee8460ca90f3b8 (MD5) / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Fernandes Figueira. Departamento de Ensino. Programa de Pós-Graduação em Saúde da Criança e da Mulher. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / A Doença de Gaucher (DG) é uma Doença de Depósito Lisossômico (DDL) e seu tratamento baseia - se na terapia de reposição enzimática. Tal terapia foi um marco na vida de pacientes e especialistas, pois mudou a história da evolução da doença, caracterizando um a nova era na Genética Médica. Este trabalho tem como objeto de pesquisa as perspectivas trazidas por profissionais, com experiência em trata r a Doença de Gaucher no Sistema Único de Saúde no estado do Rio de Janeiro. Uma vez que a DG é a única condição d o grupo das DDL a ser contemplada por uma Política Ministerial, promovendo acesso a drogas de alto custo através de um Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT). O o bjetivo geral foi a nalisar a prática da aplicação do protocolo oficial de tratame nto da DG e o seu entendimento a partir da ótica dos médicos tratadores, profissionais de saúde e gestores do Centro de Referência , o Instituto Estadual de Hematologia Arthur de Siqueira Cavalcanti (HEMORIO). Os objetivos específicos foram primeiramente id entificar a formaçã o profissional dos envolvidos no programa, analisar a ótica desses profissionais sob re as recomendações do PCDT e como estes situam o Centro de Referência (CR) e m seu atual funcionamento , e d iscutir de maneira crítica a visão dos profiss i onais a respeito dos benefícios e de possíveis falhas do programa. Foram realizadas entrevistas temáticas semiestruturadas e a elas aplicou - se a análise de conteúdo. No que tange ao entendimento sobre o PCDT - DG e o seu viii funcionamento, os resultados apontam a importância da existência de um balizador, um programa robusto governamental, revisado por especialistas bem capacitados no tema. O PCDT - DG foi um avanço na saúde, oficializando e garantindo o acesso à medicação de maneira embasada, controlada por câmar as técnicas estaduais, permitindo a efetuação de pregões públicos, uma maneira transparente de aquisiçã o de drogas de alto custo comparada a medidas judiciais . Os sujeitos da pesquisa são favoráveis ao programa, no entanto possuem uma abordagem crítica ao sistema de saúde no que diz respeit o a entraves na rede de assistência cirúrgica e de reabilitação. Um grande gargalo atualmente no SUS não é exclusivo ao programa da DG: certos questionamentos éticos na fomentação do diagnóstico laboratorial por parte da indústria farmacêutica, apesar de haver relações amigáveis entre esses dois atores no CR. Concluímos que muitos avanços foram conquistados a partir da implementação do protocolo e que talvez este possa servir como modelo para garantir acesso ao tratamento de outras DDL. Algumas incongruências do siste ma são questionáveis e discutida s entre gestores, médicos e usuários, entretanto ainda são muito poucos os estudos publicados no Brasil sobre o tema . / Gaucher disease (GD) is a Lysosomal Storage Disease (LSD) and its treatment is based on enzyme replacement therapy. Such therapy was a milestone in patients `s lives and experts in the field, changing the disease natural history . This work aims at present ing the treatment of GD in the Unified Health System i n the state of Rio de Janeiro, as it is the only LSD to be covered by a Ministerial policy , which promotes access to high cost drugs through a Clinical Gui deline (CG) . The overall objective was to analyze the practical application of the CG protocol in the treatment of GD, and how this guideline was interpreted and used by the medical c haracters , health professionals and ma nagers of the Reference Center and the State Institute of Hematology Arthur de Siquei ra Cavalcanti (HEMORIO ). The specific objectives were to identify the training of those involved in the program, to analyze how professionals viewed the recommendations included in the CP, what they thought about the Reference Center for GD and to critical ly discuss the benefits and possi ble shortcomings of the program . Thematic semi - structured interviews were conducted, and the content analysis was applied. Regarding the understanding of the CP - GD and its op eration, the results point the importance of t he existence of a robust government program, reviewed by well - trained experts in the subject. The CP - GD was a health`s breakthrough , ensuring access to medication, controlled by state technical chambers, a llowing the practice of public auctions, a transpar ent way of purchasing high - cost drugs when compared to individual litigation. The steakeholder`s research were x favo rable to the program, although they criticized the health network constraints for specialized care, such as surgical services and rehabilitat ion. Another major bottleneck in the health system, not exclusive for G D is ethical issues regarding laboratory diagnosis by the pharmaceutical industry. We conclude d that many advances have been achieved from the implementation of the CP, and that hopeful ly this can serve as a model to ensure access t o treatment for other LSD. Managers, physicians and users point out some inconsistencies in the system although there is still limited published data on this subject in Brazil.

Contexte: La maladie de Fabry (MF) se caractérise par l'accumulation de sphingolipides dans de multiples organes dont l'oreillette gauche (OG). La littérature existante ne permet pas d'établir si les fonctions réservoir, conduit et pompe de l'OG étudiées par échocardiographie de suivi des marqueurs acoustiques (speckle-tracking echocardiography, STE) sont affectées dans la MF et si la thérapie de remplacement enzymatique (TRE) permet d'améliorer la fonction de l'OG. Méthodes: Dans cette étude de cohorte rétrospective, la déformation, le taux de déformation et les volumes phasiques de l'OG ont été étudiés chez 50 patients atteints de la MF et comparés à 50 contrôles sains. Résultats: Les trois fonctions phasiques de l'OG étaient altérées. La déformation positive maximale (fonction réservoir) était de 38,9 ± 14,9 % vs. 46,5 ± 10,9 % (p=0,004) et la déformation télédiastolique (fonction pompe) était de 12,6 ± 5,9 % vs. 15,6 ± 5,3 % (p=0,010). Chez 15 patients ayant débuté la TRE pendant l'étude, la majorité des paramètres de fonction de l'OG se sont améliorés après un suivi d'un an (déformation positive maximale de 32,0 ± 13,5 % à 38,0 ± 13,5 %; p=0,006) alors qu'il y a eu une tendance vers une détérioration des paramètres chez 15 patients n'ayant jamais reçu de traitement (déformation positive maximale de 47,3 ± 10,8 % à 41,3 ± 9,3 %; p=0,058). Neuf patients atteints de la MF (21%) ont développé une fibrillation auriculaire ou un accident vasculaire cérébral pendant un suivi de quatre ans. La déformation positive maximale et la déformation protodiastolique étaient plus fortement associés aux événements cliniques que les paramètres cliniques et les paramètres échocardiographiques standards. Conclusions: Les fonctions réservoir, conduit et pompe de l'OG par STE étaient affectées dans la MF. La TRE a permis d'améliorer la fonction de l'OG. Les paramètres de déformation de l'OG étaient associés à la survenue de fibrillation auriculaire et d'accidents vasculaires cérébraux. / Background: Fabry disease (FD) is characterized by the accumulation of sphingolipids in multiple organs including the left atrium (LA). It is uncertain if the LA reservoir, conduit and contractile functions evaluated by speckle-tracking echocardiography are affected in Fabry cardiomyopathy and whether enzyme replacement therapy can improve LA function. Methods: In this retrospective cohort study, LA strain, strain rates and phasic LA volumes were studied in 50 FD patients and compared to 50 healthy controls. Results: All three LA phasic functions were altered. The peak positive strain (reservoir function) was 38.9 ± 14.9 % vs. 46.5 ± 10.9 % (p=0.004) and the late diastolic strain (contractile function) was 12.6 ± 5.9 % vs. 15.6 ± 5.3 % (p=0.010). In 15 patients who started enzyme replacement therapy during the study, most of the LA parameters improved at one-year follow-up (peak positive strain from 32.0 ± 13.5 % to 38.0 ± 13.5 %; p=0.006) whereas there was a trend towards deterioration in 15 patients who never received treatment (peak positive strain from 47.3 ± 10.8 % to 41.3 ± 9.3 %; p=0.058). Nine FD patients (21%) experienced new-onset atrial fibrillation or stroke during four-year follow-up. By univariate analysis, peak positive strain and early diastolic strain demonstrated significant associations with clinical events, surpassing conventional echocardiographic parameters and clinical characteristics. Conclusions: Left atrial reservoir, conduit and contractile functions by speckle-tracking echocardiography were all affected in FD. Enzyme replacement therapy improved LA function. Left atrial strain parameters were associated with atrial fibrillation and stroke.