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Objetivo: Describir el nivel de sobrecarga y sus factores asociados en familiares cuidadores de pacientes con esquizofrenia atendidos en el Hospital Regional Docente Las Mercedes (HRDLM) durante Octubre - Diciembre del 2013. Material y Métodos: Se realizó un estudio transversal descriptivo con análisis exploratorio. Se captó a una muestra de familiares cuidadores mayores de edad que tenían a cargo pacientes esquizofrénicos atendidos en consultorio externo. Se evaluó el nivel de sobrecarga mediante la Escala de Sobrecarga de Cuidador de Zarit, que se aplicó posterior a un consentimiento informado. Resultados: Se encontró que una cantidad elevada de familiares cuidadores presentan sobrecarga, sobre todo a predominio leve 69,66% (62/89), en cuidadores cónyuges (94.12% -16/17- ), en padres (94,44% -17/18- ) y a menor grado de instrucción (90,00% -9/10- ). Conclusiones: Existe una gran proporción de sobrecarga en nuestros familiares cuidadores. Al identificarse grupos específicos vulnerables a tener este problema nos permitirá desarrollar intervenciones enfocadas a estos grupos para mejorar la calidad de vida de estas personas y por lo tanto la salud los pacientes a su cargo.

A esquizofrenia é uma doença psiquiátrica grave que afeta aproximadamente 1% da população mundial em que fatores genéticos exercem importante papel na etiopatogenia. Nosso grupo sugeriu a participação do sistema adenosinérgico na fisiopatologia desta doença. Neste estudo genético de associação, uma amostra de 88 pacientes com esquizofrenia foi comparada a um grupo de 100 controles sem histórico pessoal e familiar de doença psiquiátrica, em relação aos polimorfismos 2592C>Tins e 263C>T do gene que codifica o receptor A2A de adenosina. O grupo total de pacientes foi dividido nos seguintes subgrupos: pacientes com predomínio de sintomas positivos, pacientes com sintomas negativos, pacientes com sintomas desorganizados, pacientes com sintomas negativos e desorganizados e pacientes com manifestações mais e menos graves da doença, conforme parâmetro farmacológico. Os grupos de pacientes foram comparados entre si e ao grupo controle em relação aos polimorfismos em estudo. Nossos resultados indicam uma associação do genótipo 2592C/C com a doença, em que variações geneticamente determinadas do nível de expressão dos receptores A2A de adenosina desempenhariam papel no seu desenvolvimento. Particularmente, a sintomatologia negativa e desorganizada, relacionada à proposta da esquizotaxia, esteve associada ao genótipo 2592C/C. Nosso estudo reforça as evidências da participação do sistema adenosinérgico na fisiopatologia da esquizofrenia, mais marcadamente na esquizotaxia, fornecendo evidências genéticas preliminares para esta teoria.

Esta dissertação é estruturada em três partes. Na primeira, revisa-se a noção de filtro sensorial, com enfoque particular no paradigma do P50, uma técnica eletroneurofisiológica de extremo valor para a investigação da neurobiologia básica subjacente aos defeitos de processamento sensorial que caracterizam algumas doenças mentais, e mais particularmente a esquizofrenia, sobre a qual dedica-se especial interesse. Na segunda, revisa-se a hipótese, proposta recentemente por Lara e Souza (2000), de hipofunção adenosinérgica como disfunção bioquímica básica na esquizofrenia, à luz das evidências mais recentes. Na terceira, desenvolve-se um trabalho experimental original com o intuito de investigar a hipótese hipoadenosinérgica da esquizofrenia. Trata-se de um desafio farmacológico, de um ensaio clínico cruzado onde 13 voluntários hígidos foram submetidos a tratamento com teofilina (um antagonista não-seletivo dos receptores de adenosina do tipo A1 e A2A) e a placebo, em dois momentos diferentes, tendo se avaliado os seus potenciais evocados de acordo com o paradigma do P50 antes (em seu valor basal) e após o tratamento, levantando-se uma curva de efeito com base no tempo. Paralelamente, avaliaram-se 17 pacientes com diagnóstico estabelecido de esquizofrenia, clinicamente estáveis, em acompanhamento ambulatorial e em uso de medicação neuroléptica típica, com a intenção de fornecer um grupo adicional de comparação e de replicar os achados prévios de falha de supressão do componente P50 na esquizofrenia, um aspecto fundamental para demonstrar o domínio da metodologia experimental, que foi aqui empregada pela primeira vez em nosso meio. Este estudo foi capaz de mostrar que a indução de um estado transitório de hipofunção adenosinérgica em indivíduos normais, mostra perda da supressão. Em outras palavras, que déficits no processamento da informação auditiva, que não existiam nos indivíduos normais, foram provocados pela utilização de teofilina, que, bloqueando os receptores de adenosina A1 e A2A, provocou um estado hipoadenosinérgico transitório. A disfunção provocada pela teofilina foi da mesma ordem de grandeza da verificada nos pacientes com esquizofrenia. Estes resultados fornecem evidência que corroboram o modelo de hipofunção adenosinérgica para a esquizofrenia.

Submitted by Barroso Patrícia (barroso.p2010@gmail.com) on 2013-03-21T21:16:37Z No. of bitstreams: 1 DISSERTAÇÃO_Arão_Nogueira.pdf: 3676292 bytes, checksum: aab9b238e39778efdd80ac8102050d15 (MD5) / Made available in DSpace on 2013-03-21T21:16:37Z (GMT). No. of bitstreams: 1 DISSERTAÇÃO_Arão_Nogueira.pdf: 3676292 bytes, checksum: aab9b238e39778efdd80ac8102050d15 (MD5) Previous issue date: 2012 / Contexto: Déficits cognitivos são aspectos centrais da esquizofrenia que influenciam no funcionamento social, ocupacional e da vida diária de pacientes com esta doença. Em relação à população geral, esses pacientes frequentemente apresentam um desempenho abaixo de 1,5 a 2,0 desvios-padrão (DP) em várias dimensões cognitivas. Antipsicóticos atípicos (AA) quando comparados a antipsicóticos típicos (AT) parecem favorecer alguma melhora no desempenho destes pacientes, mas o impacto específico dos AA sob as funções cognitivas ainda carece de substanciais evidências. Objetivo: Avaliar, mediante bateria neuropsicológica breve, indivíduos estáveis com diagnóstico de esquizofrenia em uso de AT e reavaliá-los após a sua substituição por AA durante um período mínimo de três meses (doze semanas). Metodologia: Os desempenhos neuropsicológicos de sujeitos com esquizofrenia e controles saudáveis foram obtidos em dois tempos diferentes (t1 e t2). Os sujeitos com esquizofrenia foram avaliados quando em uso de AT no t1 e reavaliados após o uso de AA no t2. Os sujeitos controle foram avaliados e reavaliados, respectivamente nos t1 e t2, apenas para servir de grupo de comparação. Os seguintes testes foram aplicados para todos os participantes: a forma reduzida da Técnica Projetiva de Desenho da Casa-Árvore-Pessoa (HT-P); o Teste de Inteligência Geral Não-Verbal (TIG-NV); e a versão brasileira da Brief Assessment of Cognition in Schizophrenia (BACS). Os pacientes com esquizofrenia, em cada momento, foram examinados por psiquiatras credenciados que preencheram a versão em português da Escala de Impressão Global Clínica de Esquizofrenia (CGI-SCH) para pontuar a gravidade da doença desses pacientes. Resultados: Vinte e um sujeitos com esquizofrenia e vinte controles foram avaliados. Catorze sujeitos com esquizofrenia e dez controles foram reavaliados. Os sujeitos com esquizofrenia não demonstraram diferenças significativas quanto à avaliação e reavaliação de desempenho no TIG-NV e nos testes da BACS. No entanto, apresentaram diferenças quanto à avaliação e reavaliação do índice psicopatológico de omissões (p=0,011) do H-T-P e dos sintomas positivos (p=0,001), sintomas negativos (p=0,014), sintomas cognitivos (p=0,021) e gravidade total (p=0,007) da CGI-SCH. Discussão: Na amostra estudada, os AA quando comparados aos AT não promoveram um impacto significante sobre cognição, ainda que pudessem ter favorecido sensível melhora sobre os sintomas positivos e negativos da esquizofrenia. Conclusão: A polimedicação com antipsicóticos, o uso de benzodiazepínicos e a continua utilização de anticolinérgicos parecem repercutir adversamente sobre o desempenho neuropsicológico e os possíveis efeitos de AA sobre a cognição de sujeitos com esquizofrenia. Não obstante, a aplicação de uma bateria neuropsicológica breve como a BACS pode ser muito útil para apresentar perfis de comprometimento cognitivo que permitam balizar decisões de ajuste de doses de medicamentos ou subsidiar mudanças de planos de tratamento. / Universidade Federal da Bahia, Instituto de Ciências da Saúde

Submitted by Estagiário SPT BMHS (spt@fgv.br) on 2012-03-22T14:41:59Z No. of bitstreams: 1 000023707.pdf: 5680615 bytes, checksum: 1be28f521b749f1731401f28a12e82d6 (MD5) / Made available in DSpace on 2012-03-22T14:42:08Z (GMT). No. of bitstreams: 1 000023707.pdf: 5680615 bytes, checksum: 1be28f521b749f1731401f28a12e82d6 (MD5)

Endofenótipos são características mensuráveis que se encontram entre a doença e o genótipo e podem ser medidas neurofisiológicas, bioquímicas, endocrinológicas, neuroanatômicas ou cognitivas. Gottesman e Shields propuseram pela primeira vez o conceito em transtornos psiquiátricos, em 1973. Endofenótipos têm sido estudados em familiares de pacientes com transtornos psiquiátricos e servem para correlacionar os fenótipos e risco genético. O objetivo do nosso estudo foi caracterizar possíveis endofenótipos em uma população brasileira com os riscos genéticos para a esquizofrenia (SZ). Nós medimos dois grupos de possíveis endofenótipos: marcadores de estresse oxidativo e de defesa antioxidante (artigo 1) e domínios cognitivos (artigo 2). A fim de examinar os marcadores de estresse oxidativo no soro, foram selecionados 37 irmãos de pacientes com SZ e 37 controles saudáveis sem história de transtorno psiquiátrico. Medimos TBARS, carbonilação proteica e níveis da glutationa peroxidase. Encontramos aumento significativo do estresse oxidativo proteico em irmãos de pacientes com esquizofrenia (p = 0,03). Não foram encontradas diferenças de TBARS (p = 0,73) e dos níveis da glutationa peroxidase (p = 0,53) (artigo 1). Para caracterizar funções cognitivas como possíveis endofenótipos, medimos memória verbal (VM), memória de trabalho (WM) e função executiva (EF) em 90 participantes (45 irmãos de pacientes com SZ e 45 controles saudáveis pareados). Não foram encontradas diferenças na EF (p = 0,42) e WM (p = 0,19 para sequencia de números e letras e p = 0,43 para Digit Span). No entanto, em VM, irmãos de pacientes tiveram desempenho pior do que os controles no teste de memória tardia (p <0,01, d = 0,6) e no teste de memória verbal total (p <0,05, d = 0,5) (artigo 2). Nossos resultados sugerem que a prejuízos em memória verbal e estresse oxidativo proteico podem ser considerados endofenótipos de SZ. / Endophenotypes are considered measurable components along the pathway between disease and genotype and could be neurophysiological, biochemical, endocrinological, neuroanatomical, cognitive, or neuropsychological. Gottesman and Shields first proposed the concept for psychiatry disorders in 1973. Endophenotypes have been studied in relatives of patients with psychiatry disorders to correlate phenotypes and genetic risk. The aim of our study was characterize possible endophenotypes in a Brazilian population with genetic risks to schizophrenia (SZ). We measured two groups of possible endophenotypes: oxidative stress and antioxidant defense serum markers (article 1) and cognitive domains (article 2). In order to examine serum oxidative stress markers, we selected 37 siblings and 37 healthy controls without actual or past psychiatry disorder. We measured TBARS, Protein Carbonyl Content, and Glutathione Peroxidase levels. We found significant increase in protein oxidative stress in siblings of patients with schizophrenia (higher Protein Carbonyl Content levels) (p=0.03). We haven’t found differences in TBARS (p=0.73) and Glutathione Peroxidase (p=0.53) levels (article 1). To characterize cognitive deficits as possible endophenotypes, we measured verbal memory (VM), working memory (WM) and executive function (EF) in 90 subjects (45 unaffected siblings of patients with SZ and 45 matched healthy controls). No differences were found in EF (p = 0.42) and WM (p = 0.19 to Letter-Number Sequencing and p=0.43 to Digit Span). However, in VM, siblings of patients performed worse than controls in the delayed recall test (p<0.01, d=0.6) and in the total recall test (p<0.05, d=0.5) (article 2). Our results suggest that verbal memory impairment and protein oxidative stress could be considered endophenotypes of SZ.

Este estudo objetiva avaliar aspectos clínico-laboratoriais do tratamento com clozapina e níveis de Interleucina-6 (IL-6), Interleucina-10 (IL-10), Interleucina- 12 (IL-12), Fator de Necrose Tumoral-alfa (TNF-E) e Eotaxina (CCL-11) em pacientes do Sistema Único de Saúde (SUS) com esquizofrenia, acompanhados em um ambulatório especializado do Serviço de Psiquiatria do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (PRODESQ-HCPA). Trata-se de um estudo caso-controle, onde foram incluídos 60 pacientes com esquizofrenia, pareados por sexo e idade com igual número de controles sem transtornos psiquiátricos. Grande parte dos pacientes com esquizofrenia, refratários, utiliza a clozapina, sendo este o perfil dos nossos pacientes. É importante a descrição do perfil destes pacientes, que podem sofrer alterações séricas de biomarcadores inflamatórios.Nós encontramos níveis elevados de IL-6 (p=0,027), TNF-E (p<0,001) e CCL11 (p<0,001), todas pró-inflamatórias, nos pacientes, em comparação com os controles, na ausência de qualquer outro processo inflamatório, exceto a esquizofrenia. Os pacientes que usam sinvastatina tiveram os níveis de IL-6 mais baixos em relação àqueles que não usam sinvastatina (p=0,02). Os controles não utilizam estatinas. Estes pacientes são polimedicados, utilizando entre 1-10 medicamentos (mediana 3), sendo que apenas 4 pacientes (6,67%) utiliza somente clozapina e 16 (26,67%) utilizam cinco ou mais medicamentos. Foram identificados 14 tipos de interações medicamentosas de gravidade moderada ou maior, entre os 60 pacientes.Este estudo corroborou evidências anteriores de aumento de biomarcadores inflamatórios na esquizofrenia e detectou uma ação antiinflamatória potencial da sinvastatina em pacientes com diagnóstico clínico de esquizofrenia sobre a terapia com clozapina.É fundamental, para o sucesso do tratamento, o conhecimento das interações medicamentosas, pois a partir destes dados, mediante o conhecimento da história do paciente quanto aos medicamentos atuais e utilizadas no passado, um aconselhamento quanto ao uso correto das medicamentos poderá ser dado, alertando os mesmos para o reconhecimento de sinais de toxicidade ou de sub-efeitos. / This study aimed to evaluate clinical and laboratory aspects of clozapine and levels of Interleukin-6 (IL-6), Interleukin-10 (IL-10), Interleukin-12 (IL-12), Tumor Necrosis Factor-alpha (TNF-E) and Eotaxin (CCL-11) in patients from the Unified Health System of Brazil (SUS) with schizophrenia, accompanied at a specialized outpatient clinic of the Psychiatric Service of the Hospital de Clínicas, Porto Alegre (PRODESQ-HCPA). It is a case-control study, which included 60 patients with schizophrenia, matched by sex and age, with an equal number of controls without psychiatric disorders. Most patients with refractory schizophrenia use clozapine, which is the profile of our patients. It is important to describe the profile of these patients, who may suffer serum changes in inflammatory biomarkers.We found elevated levels of IL-6 (p = 0.027), TNF-E (p <0.001) and CCL11 (p <0.001) in patients compared to controls in the absence of any other inflammatory process except schizophrenia. Interestingly, patients using simvastatin hadlower IL-6 levels than those without simvastatin (p = 0.02). Controls do not use statins. These patients are polymedicated using 1-10 drugs (median 3), and only 4 patients (6.67%) use clozapine alone and 16 (26.67%) use five or more medications. There were 14 types of drug interactions of moderate or greater severity among the 60 patients. This study corroborated previous evidence of increased inflammatory biomarkers in schizophrenia and detected a potential antiinflammatory action of simvastatin in patients with clinical diagnosis of schizophrenia over clozapine therapy.Knowledge of drug interactions is fundamental for the success of the treatment, since from these data, through the knowledge of the patient's history regarding current medications and used in the past, advice on the correct use of medications may be given, alerting for the recognition of signs of toxicity or sub-effects.

Objetivos: Avaliar e relacionar os níveis séricos do Fator Neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) dos pacientes esquizofrênicos em tratamento de restrição dietética, atendidos no Ambulatório de Demência e Esquizofrenia do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (PRODESQ), com os níveis séricos de BDNF em pacientes esquizofrênicos sem restrição dietética. Método: Este estudo longitudinal avaliou 45 pacientes durante 2 anos, com idades entre 18 e 50 anos, provenientes do PRODESQ. Foram aferidos peso e altura e coletadas amostras de sangue para verificação dos níveis séricos de BDNF, glicose, colesterol total, HDL e LDL-colesterol e triglicerídeos, além da aplicação do questionário de frequência alimentar (QFA) e anamnese nutricional. Ao final do estudo encontramos 3 grupos: (a) Grupo A, em dieta continuada nos 2 momentos; (b) grupo B, em dieta em algum dos momentos durante o estudo e (c) grupo C, sem dieta nos 2 momentos ao longo do estudo. Resultados: O grupo C reduziu significativamente o consumo de calorias (efeito de interação; p=0,003), ácidos graxos saturados (efeito de interação; p=0,027), ácidos graxos polinsaturados (efeito de interação; p=0,024), magnésio (efeito de interação; p<0,001), ferro (efeito de interação; p=0,001), fibras (efeito de interação; p=0,034), folato (efeito de interação; p=0,004) e zinco (efeito de interação; p=0,006) de um ano para o outro, quando comparado com os demais grupos. Em relação à redução do consumo de calorias e demais macro e micronutrientes neste grupo, pode-se supor que, apesar de não se fazer intervenção nutricional formal neste grupo, houve um efeito de mudança de comportamento alimentar nestes indivíduos após aplicação dos questionários de avaliação nutricional e do QFA. Houve associação positiva significativa entre a dose de antipsicóticos e a variação dos níveis de BDNF (r=0,515; p=0,001). No grupo A, houve associação positiva entre a variação do IMC (r=0,536; p=0,022), a dose de neurolépticos (r=0,597; p=0,009) e a variação de peso (r=0,608; p=0,007) em relação à variação dos níveis de BDNF. Em relação ao grupo C, a variação do BDNF associou-se inversamente e significativamente com as variações de sódio (rs=-0,577; p=0,039), fibras (r=-0,767; p=0,001), ferro (rs=-0,635; p=0,015), ácidos graxos-monoinsaturados (AGM) (r=-0,662; p=0,010), zinco (rs=-0,600; p=0,023), ácidos graxos-saturados (AGS) (rs=-0,534; p=0,049) e folato (r=-0,729; p=0,003). No grupo C, apenas a variação do folato permaneceu associada, e de forma negativa, com a variação dos níveis de BDNF, ou seja, em sujeitos sem orientação nutricional, porém com redução de calorias por conta própria, a maior redução da ingestão de folato mostrou associação com aumento dos níveis de BDNF ao longo do tempo. Esta relação, aparentemente contraditória, pode ser melhor entendida se considerarmos que estes casos estavam com dieta com excesso de folato, e a redução foi no sentido de maior normalização destes níveis. Adicionalmente, esta associação pode ser entendida dentro do fato de que o folato participa do ciclo da homocisteína, que possui dois caminhos: o da transulfuração (que produz glutatião e tem efeito protetor) e o da remetilação (no qual o folato participa). Nossos resultados sugerem a hipótese de que talvez o mecanismo de regulação do BDNF envolva o ciclo do ácido fólico e a redução das calorias da dieta, porém são necessários dados adicionais para verificar as modificações dessas duas vias com a redução (ou talvez normalização) da ingestão de folato, especialmente, a medida dos cofatores B6 e B12 e da Homocisteína, substância chave neste ciclo. / Objectives: To assess and compare blood levels of the brain-derived neurotrophic factor (BDNF) of schizophrenic patients undergoing nutritional monitoring, seen at the Schizophrenia and Dementia Program at a major teaching hospital in Porto Alegre, Brazil (Hospital de Clínicas de Porto Alegre), to BDNF blood levels in schizophrenic patients without nutritional monitoring. Method: This longitudinal study assessed 45 patients from this program between 18 and 50 years old for 2 years. Weight and height were measured and blood samples were collected to verify blood levels of BDNF, glucose, total cholesterol, HDL and LDL cholesterol and triglycerides. Patients were required to answer the Food Frequency Questionnaire (FFQ) and nutritional anamnesis. At the end of the study, three groups were found: (a) group A, on continued diet at both assessments; (b) group B, on diet at some moment during the study and (c) group C, with no diet at both assessments. Results: Group C significantly reduced the consumption of calories (interaction effect; p=0.003), saturated fatty acids (interaction effect; p=0.027), polyunsaturated fatty acids (interaction effect; p=0.024), magnesium (interaction effect p<0.001), iron (interaction effect; p=0.001), fibers (interaction effect; p=0.034), folate (interaction effect; p=0.004) and zinc (interaction effect; p=0.006) from one year to the next, when compared to the other groups. Regarding the reduction in the consumption of calories and other macro and micronutrients in this group, it is possible to suppose that, although this group did not undergo formal nutritional intervention, there was an effect of change in these individuals’ eating habits after undergoing nutritional assessment questionnaires and the FFQ. There was significant positive association between the mean equivalent medication dose and the variation in BDNF levels (r=0,515; p=0,001). In group A, there was positive association between the BMI variation (r=0.536; p=0.022), neuroleptics dose (r=0.597; p=0.009) and weight variation (r=0.608; p=0.007) and the variation in BDNF levels. Regarding group C, BDNF variation was inversely and significantly associated with the variations in sodium (rs=-0.577; p=0.039), fibers (r=-0.767; p=0.001), iron (rs=-0.635; p=0.015), monounsaturated fatty acids (MFAs) (r=-0.662; p=0.010), zinc (rs=-0.600; p=0.023), saturated fatty acids (SFAs) (rs=-0.534; p=0.049) and folate (r=-0.729; p=0.003). In group C, only folate remained negatively associated with BDNF variation, i.e., the higher the reduction in folate intake, the higher the increase in BDNF levels along the time. Our results suggest the hypothesis that perhaps the BDNF regulation mechanism involved the acid folic cycle and the reduction of calories in the diet.

A esquizofrenia é uma doença complexa em que fatores genéticos e ambientais parecem operar de forma sinérgica, aumentando o risco para a sua ocorrência, sem ainda uma evidência clara do papel isolado de cada fator. Com objetivo de identificármos marcadores fenotípicos e sua relação com uma maior gravidade de doença, estudamos dois tipos de marcadores (anomalias físicas menores e dermatóglifos) de cinqijenta pacientes portadores de esquizofrenia e sua associação com gravidade de doença. Foram considerados quatro parâmetros de gravidade (número de internações, idade da primeira internação, padrão de resposta a antipsicóticos e perda de potencial cognitivo medido através da escala Wechsler) e sua associação com marcadores de primeiro (anomalias físicas menores) e segundo (dematóglifos) trimestre de gestação. Em relação as anomalias físicas menores nosso estudo não encontrou associação entre este fator e gravidade de doença, porém quanto aos marcadores dermatoglíficos encontramos diferença significativa entre diferença de linhas direita-esquerda e maior número de internações (p=0,03), contagem de linhas totais e idade da primeira internação (p=0,05), simetria de padrões dermatoglíficos e refratariedade (p=0,02). Nossos achados sugerem que fatores delétérios intra-uterinos durante o segundo trimestre de gestação podem estar relacionados com uma forma mais grave de esquizofrenia. / Schizophrenia is a complex disease where geneíic and enviromental factors seems to operate synergistically. Unfortunately, it is not clear the independent effect of each. The present study assessed the frequence of minor physical (MPA) and dermatoglyphical abnormalities and patterns in 50 DSM-IV Schizophrenic subjects and the association with indícators of illness severity. The study failed to detect association of MPA and disease severity indicators (DSI), but found association of three specific dermotaglyphic patterns with three DSI. The associations were 1: fingertip numbers between right and left hand and > n0 of hospitalizations (p=0,03)1 2: total fingertip count and and age of onset (p= 0,05) and 3: simetry patterns and antipsychotic response (p=0,02). These resuits can indicate that deleterious factors occurring during midgestational períod without enough intensity to imprint MPAs may play a role in severity of schizophrenia.