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Le cancer est une maladie qui touche des millions de personnes et ne discrimine pas. La forme de cancer la plus répandue chez les femmes au Canada est le cancer du sein et la deuxième cause de décès par le cancer chez cette population. Les traitements dépendent de plusieurs facteurs dont le stade du cancer, la ménopause, le statut des récepteurs hormonaux et du récepteur HER2 du cancer, etc. Les traitements qui existent sont la chirurgie suivie par la radio- et/ou chimiothérapie et l’hormonothérapie. Malgré les nombreuses études et les avancées dans les traitements pour différents cancers, plusieurs patients ont des cancers du sein qui sont réfractaires aux traitements disponibles. Une alternative naissante est l’utilisation de virus oncolytiques, c’est-à-dire des virus qui ciblent spécifiquement les cellules cancéreuses et laissent intact les cellules saines. Malheureusement, certains cancers demeurent réfractaires aux traitements avec virus oncolytiques. Ceci nous amène donc à regarder plus en détail des facteurs de l’environnement tumoral qui pourraient prédire la susceptibilité virale et engendrer des résultats positifs. C’est dans cette perspective que nous avons découvert que l'estrogène, précisément l’estradiol, rend les cellules cancéreuses qui en expriment le récepteur plus sensible au virus oncolytique VSV (virus de la stomatite vésiculaire). Cependant, nous ignorons toujours si d’autres hormones peuvent également moduler l’action de VOs. Nous émettons donc l’hypothèse que, comme l’estrogène, d’autres hormones vont affecter l’efficacité des VOs et qu’il serait possible de manipuler ces interactions pour améliorer la réponse au traitement. Notre étude nous permettra de concevoir des stratégies thérapeutiques améliorées pour les patients atteints du cancer du sein. L’importance de cette étude est que jusqu’à présent l’impact des hormones sur l’efficacité des virus oncolytiques reste un sujet inexploré. Nous allons déterminer l’effet de différents niveaux d’hormones sur la réplication et l’effet oncolytique de VSV. Ceci nous donnera ainsi la possibilité et les connaissances d’améliorer la sélection des patients pour le traitement et la conception d’une nouvelle génération de virus oncolytiques perfectionnés. / Cancer is a disease that affects millions of people across the world. The most common cancer in Canadian women is breast cancer and it also represents the second cause of death by cancer in this same group. The treatment depends on multiple factors including the stage of the cancer, menopause status, hormone receptor status, HER2 receptor status, etc. The available treatments for breast cancer are surgery followed by either radiation or chemotherapy as well as endocrine therapy. Despite numerous studies and advances in the treatment of different cancers, many patients’ cancer still remains refractory to these treatments. An exciting new alternative treatment is the use of oncolytic viruses. An oncolytic virus is a virus that can specifically target cancer cells all while leaving healthy normal cells intact. However, many cancers remain refractory to treatment with oncolytic viruses. There was thus a need to investigate different factors or the tumor microenvironment that may predict viral susceptibility and obtain positive outcomes. In this vein, it was found that estrogen (specifically estradiol), a hormone found in the body, can render cancer cells that express its receptor more sensitive to oncolytic virus infection by VSV (vesicular stomatitis virus). In spite of that, we are unaware if there are other hormones capable of modulating the actions of oncolytic viruses. Our hypothesis is that, like estrogen, other hormones will affect the efficacy of oncolytic viruses and that it will be possible to manipulate these interactions with the goal to improve treatment response. Our research will allow the conception of enhanced therapeutic strategies for patients with breast cancer. The importance of this study is that as of now the interplay between hormones and oncolytic viruses remains unexplored. We will determine the effects of hormone levels on viral replication and oncolytic ability of VSV. This knowledge will allow for a greater selection of patients for which oncolytic virus treatment will have a positive outcome. Additionally, it will allow for the development of a new generation of perfected oncolytic virus platforms.

Malgré de nombreux progrès réalisés dans les traitements des cancers gynécologiques, ceux-ci demeurent la principale cause de mortalité due au cancer chez la femme. Les instabilités chromosomiques et génomiques au niveau du locus 3p21.3 sont des événements fréquents liés à des cancers épithéliaux, notamment les cancers du sein et de l'ovaire. C’est dans cette région que se trouvent les gènes hyaluronidases HYAL-1, HYAL-2 et HYAL-3. HYAL-1 est particulièrement surexprimé dans plusieurs cancers, notamment, le cancer de la prostate, la vessie, le cou, la tête et le sein où il est impliqué dans la progression tumorale et les métastases. Nous avons démontré que dans le locus 3p21.3, HYAL-1 est un gène cible sélectivement réprimé par ERα et l’estrogène. L’analyse de la cohorte METABRIC a révélé une corrélation inverse significative entre l’expression du gène HYAL-1 et ERα. Nous avons identifié des sites de liaison pour ERα au niveau du locus 3p21.3, parmi eux, un ERE proximal était responsable de la répression de HYAL-1 par ERα en plus d’un site Sp-1 requis pour atteindre une répression optimale. Cette répression de HYAL-1 est accompagnée par un enrichissement de la marque répressive H3K27me3 au niveau des deux sites ERE et Sp-1. En plus de réguler l’expression de nombreux gènes, l’activité transcriptionnelle des ERs est aussi régulée par les corégulateurs qui sont recrutés sur les ERs. Nous avons identifié un nouveau partenaire d’interaction inattendu pour les ERs, soit le facteur de transcription hématopoïétique TAL1. Malgré sa réputation d’oncogène dans les leucémies lymphoblastiques aiguës des cellules T, ce facteur de transcription est un corépresseur d’ERα, dû à son effet répresseur direct sur l’activité transcriptionnelle du récepteur en réponse à l’estrogène et donc sur l’expression de ces gènes cible dans le cancer du sein. De plus, TAL1 réprime aussi l’activation d’ERα en réponse à la phosphorylation induite par la voie des MAPK/Erk. Cette répression d’ERα par TAL1 résulte en une diminution de la prolifération et la migration des cellules cancéreuses mammaires. / Despite many advances in treatment of gynecological cancers, they remain the leading cause of cancer death in women. Chromosomal and genome instabilities at the 3p21.3 locus are frequent events related to epithelial cancers, including breast and ovarian cancers. It is in this region that the hyaluronidase HYAL-1, HYAL-2 and HYAL-3 genes are found. HYAL-1 is particularly overexpressed in several cancers, including prostate, bladder, neck, head and breast cancers where it promotes tumor progression and metastasis. We demonstrate here, that in the 3p21.3 locus, HYAL-1 is a target gene selectively repressed by ERα and estrogen. Integrative data mining using METABRIC dataset revealed a significant inverse correlation between ERα and HYAL-1 gene expression in human breast tumors. We identified binding sites for ERα at the 3p21.3 locus, among which a proximal ERE responsible for repression of HYAL-1 by ERα, in addition to an Sp-1 site required to achieve optimal repression. This repression of HYAL-1 is accompanied by an enrichment of the repressive mark H3K27me3 at the two sites ERE and Sp-1. In addition to regulate the expression of many target genes, the transcriptional activity of estrogen receptors is also regulated by coregulators who are recruited on ERs. We identified a new unexpected interaction partner for ERs, the hematopoietic transcription factor TAL1. Despite its reputation as an oncogene in T-cell acute lymphoblastic leukemia, this transcription factor is an ERα-corepressor due to its direct repressive effect on the transcriptional activity of the receptor in response to estrogen and thus to expression of its target genes in breast cancer. Moreover, TAL1 also inhibits ERs activation in response to phosphorylation induced by the MAPK/Erk pathway. This repression of ERα by TAL1 results in decreased growth and migration of mammary cancer cells.

L'obésité augmente la susceptibilité aux troubles anxieux et de l’humeur et, à son tour, un affect négatif influence les comportements alimentaires. Faisant partie du circuit de la récompense, le noyau accumbens intègre la signalisation dopaminergique avec des signaux corticaux et traduit ces informations en comportements motivés. Chez le rongeur, une alimentation riche en gras favorise des adaptations dopaminergiques au noyau accumbens et des études d'imagerie révèlent un recrutement amoindri de cette région du cerveau lors de la consommation d’aliments palatables en obésité humaine. Les altérations dopaminergiques au noyau accumbens perturbent les fonctions de récompense et contribuent fortement aux déficits motivationnels couramment observés en dépression. L'obésité induite par la diète résulte d'une surconsommation chronique d'aliments à forte densité énergétique, tels que ceux riches en gras, mais des acides gras alimentaires distincts influencent différemment la santé métabolique et l'humeur. Alors que les acides gras monoinsaturés, prédominants dans le régime méditerranéen, améliorent les paramètres du syndrome métabolique, les acides gras saturés, enrichis en produits d'origine animale et en aliments transformés, ont des actions pro-inflammatoires et leur consommation est corrélée aux symptômes dépressifs chez l’humain. Ainsi, nous avons émis l'hypothèse que l'obésité induite par une diète riche en gras saturés, et non monoinsaturés, favorise l’expression de comportements anxieux et dépressifs chez la souris via des adaptations moléculaires au noyau accumbens. Afin de tester cette hypothèse, nous avons exposé des souris mâles et femelles à une diète riche en gras saturés ou monoinsaturés ou à une diète faible en gras et avons évalué le rôle de l'inflammation au noyau accumbens dans l'expression d'un phénotype anxiodépressif. Dans notre première étude, impliquant uniquement des souris mâles, nous avons constaté que, malgré une prise de poids et une adiposité similaires, seules les souris nourries avec une diète riche en gras saturés présentaient des altérations métaboliques et des comportements anxiodépressifs. De plus, ces effets étaient accompagnés d'une augmentation des niveaux de marqueurs inflammatoires dans le noyau accumbens et, par approche virale, l’inhibition spécifique de la voie pro-inflammatoire du facteur nucléaire kappa-b dans cette région était suffisante pour empêcher l'expression de comportements anxiodépressifs ainsi que de recherche compulsive de sucrose. Dans notre deuxième étude, des souris femelles ont été placées sur les mêmes 3 régimes et nous avons également observé un phénotype anxiodépressif spécifique à la diète riche en gras saturés. Contrairement aux mâles, l'inflammation n'était pas associée à l’expression de comportements anxiodépressifs. À la place, des niveaux d'œstrogènes circulants élevés et une expression diminuée du récepteur à l’estrogène bêta dans le noyau accumbens ont distingué les souris sous diète riche en gras saturés des autres. Dans notre troisième étude, nous avons induit l'obésité et des comportements anxiodépressifs chez des souris mâles en les exposant à la diète riche en gras saturés. Par une approche chimiogénétique, nous avons renversé le phénotype dépressif induit par la diète riche en gras saturés en activant les neurones du noyau accumbens exprimant le récepteur dopaminergique de type 1. De plus, nous avons mis en évidence des effets différentiels de ces neurones, en condition de diète riche en gras saturés, avec une hausse des comportements anxieux par cette même manipulation. Dans notre quatrième étude, nous évaluons le potentiel d'un nouveau co-agoniste glucagon-like peptide-1/dexaméthasone à réduire la motivation pour les aliments riches en gras et en sucre chez les souris mâles. Nous avons constaté que ce co-agoniste pouvait inhiber, de manière aiguë, la motivation à obtenir des récompenses alimentaires à la fois sous diète contrôle et suite au sevrage d’une diète riche en gras et en sucre. Le traitement prolongé avec ce composé chez des souris obèses a permis de réduire le poids corporel et l'apport alimentaire, sans favoriser de comportements anxiodépressifs ou de déficit cognitif. Dans l'ensemble, notre travail supporte le rôle du noyau accumbens dans la susceptibilité accrue à l'anxiété et à la dépression chez les personnes obèses. Nous démontrons que la composition du régime alimentaire en différents acides gras, et non seulement la teneur, influence les altérations métaboliques et de l'humeur en obésité. Nos données suggèrent que cette relation est gouvernée par des mécanismes moléculaires distincts en fonction du sexe. Enfin, ces études pourraient orienter le développement de nouvelles approches thérapeutiques traitant à la fois les composantes métaboliques et motivationnelles de l'obésité. / Obesity increases the odds for mood disorders such as depression and anxiety and, in turn, negative affect influences feeding behaviours. Part of the reward circuitry, the nucleus accumbens integrates dopaminergic signaling with cortical inputs and translates this information into goal-oriented behaviours. In rodents, high-fat feeding promotes dopaminergic adaptations in the nucleus accumbens and imaging studies reveal blunted recruitment of this brain region during palatable food consumption in human obesity. Alterations in nucleus accumbens dopamine signaling disrupt reward function and heavily contribute to the motivational deficits commonly observed in depression. Diet-induced obesity results from chronic overconsumption of energy-dense foods, such as those with a high fat content, yet distinct dietary fatty acids influence metabolic health and mood differently. While monounsaturated fatty acids, predominant in the Mediterranean diet, have overall benefits for features of the metabolic syndrome, saturated fatty acids, enriched in animal-derived products and processed foods, have pro-inflammatory actions and their consumption correlates with depressive symptoms. Thus, we hypothesized that obesity induced by a saturated, but not monounsaturated, high-fat diet promotes anxiety and depressive behaviours in mice via molecular adaptations in the nucleus accumbens. In order to test this hypothesis, we placed male and female mice on either a saturated or monounsaturated high-fat diet or a control low-fat diet and assessed the role of nucleus accumbens inflammation in mediating the expression of an anxiodepressive phenotype. In our first study, only involving male mice, we found that, despite similar weight gain and overall adiposity, only mice fed the saturated high-fat diet displayed metabolic impairments and anxiodepressive behaviours. In addition, these impairments were accompanied by enhanced levels of inflammatory markers in the nucleus accumbens and region-specific viral mediated inhibition of the pro-inflammatory nuclear factor kappa-b pathway was sufficient to prevent the expression of anxiodepressive behaviours as well as compulsive sucrose-seeking. In our second study, female mice were placed on the same 3 diets and we also observed an anxiodepressive phenotype specific to the saturated high-fat diet. In contrast to the males, inflammation was not associated to the increase in anxiodepressive behaviours. Instead, elevated circulating levels of estrogen and diminished expression of estrogen receptor beta in the nucleus accumbens distinguished mice on the saturated high-fat diet from the others. In our third study, we induced obesity and anxiodepressive behaviours in male mice by exposing them to the saturated high-fat diet. Via a chemogenetic approach, we blocked the depressive phenotype induced by saturated high-fat feeding by activating neurons of the nucleus accumbens expressing the type 1 dopamine receptor. In addition, we evidenced differential effects of these neurons, under conditions of saturated high-fat feeding, as anxiety behaviours were enhanced by this same manipulation. In our fourth study, we assess the potential of a novel glucagon-like peptide-1/dexamethasone co-agonist to reduce motivation for high-fat/high-sugar rewards in male mice. We found that this co-agonist could acutely inhibit operant response for palatable foods under both chow and withdrawal from high-fat/high-sucrose diet conditions. Prolonged treatment with this compound in diet-induced obese mice successfully reduced body weight and food intake, without promoting anxiodepressive behaviours as well as cognitive impairment. Overall, our work supports a role for the nucleus accumbens in the greater susceptibility to anxiety and depression in obese individuals. We demonstrate that diet composition in fatty acids, and not just fat content, influences metabolic and mood impairments in obesity. Our data suggests this relationship to be mediating by distinct molecular mechanisms in a sex-specific manner. Finally, these studies may orient the development of novel therapeutic approaches addressing both the metabolic and motivational components of obesity.