La prévalence de l’excès de poids (EP) est en pleine croissance à travers le monde. Au Canada, elle serait de 59,1% dans la population générale, dont 23,1% d’obésité et 36,0% d’embonpoint. Ces pourcentages sont encore plus élevés dans la population autochtone, en plus d’une forte prévalence d’insécurité alimentaire (IA) et une alimentation en transition vers de moins en moins de nourritures traditionnelles, et de plus en plus de nourritures commerciales de faible densité nutritionnelle. L’Organisation mondiale de la santé (OMS) recommande des initiatives pour documenter le statut sanitaire de cette population afin d’orienter les actions pouvant prévenir les conséquences négatives sur la santé. Notre étude visait donc à décrire les phénomènes de l’EP et de l’IA chez les Premières Nations (PN) adultes de 19 ans et plus, vivant sur les réserves en Colombie-Britannique (CB). Cet échantillon est en effet le premier d’un projet de 10 ans dénommé « First Nations Food, Nutrition and Environment Study » ou (FNFNES), visant à documenter l’état nutritionnel et l’exposition à certains contaminants chez les PN vivant au sud du 60ème parallèle au Canada. Plus particulièrement, cette thèse cherche à associer trois dimensions de la santé, soit l’EP, la qualité de l’alimentation (QA) et l’IA. Nous avons voulu en effet vérifier dans le contexte des PN de la CB: 1) si une QA inadéquate serait associée à un risque plus élevé d’EP; 2) si l’IA des ménages serait associée à une qualité inadéquate de l’alimentation; et 3) si la QA et l’IA expliqueraient ensemble la présence d’EP. A l’issue des analyses (univariées, bivariées, MANOVA et régressions logistiques) de nos données transversales colligées en 2008/2009, les prévalences respectives chez les femmes (n = 493) et les hommes (n = 356) adultes étaient de 44,8% et 35,4% pour l’obésité, de 31,6% et 41,3% pour l’embonpoint, soit un total de 76,4% et 76,7% d’EP. Elles étaient de 39,3% et de 34,8% pour l’IA. Seuls 42,4% des femmes et 43,8% des hommes avaient un accès suffisant aux aliments traditionnels. Après ajustement pour les variables sociodémographiques et du mode de vie, les résultats des analyses multivariées ont montré ii que bien que les prévalences d’EP et d’IA soient assez similaires dans les deux sexes, les processus reliant l’EP, la QA et l’IA seraient différents. En effet, chez les femmes, l’EP serait expliqué par une QA compromise par des apports énergétiques relativement élevés (RC = 2,26; IC: 1,13 - 4,52), la consommation fréquente des boissons gazeuses (pour l’embonpoint, RC = 2,70; IC: 1,11 - 6,56 et pour l’obésité, RC = 2,53; IC: 1,05 - 6,09), en synergie avec l’inactivité physique (RC = 0,52; IC: 0,28 – 0,98 pour le groupe à activité modérée, et RC = 0,36; IC: 0,18 – 0,72 pour le groupe le plus actif), tandis que les produits céréaliers (RC = 0,35; IC: 0,16 - 0,75) et le lait et substituts (RC = 0,40; IC: 0,16 - 0,95) joueraient un rôle protecteur contre l’EP. D’autre part, l’IA des ménages influencerait la QA (à travers les gras saturés, p = 0,02) mais lorsque les trois variables sont étudiées ensemble, seules des dimensions de la QA apparaissent associées à l’EP. Par contre chez les hommes, le seul facteur alimentaire associé à l’EP est le pain blanc mais dans un rôle protecteur (pour l’embonpoint, RC = 0,38; IC: 0,18 - 0,76 et pour l’obésité, RC = 0,36; IC: 0,16 - 0,80); de même, lorsque les trois variables sont étudiées ensemble, l’IA joue un rôle protecteur de l’EP, dans un contexte de tabagisme relativement élevé et également protecteur, ce qui n’expliquerait pas la forte prévalence d’EP observée chez les hommes PN vivant sur les réserves de la CB. Des études plus approfondies et sur des échantillons plus grands seraient nécessaires pour mieux cerner la nature des relations mais d’ores et déjà, notre travail suggère que des effets positifs sur l’EP peuvent être attendus des politiques et programmes visant à réduire la consommation des boissons gazeuses et l’inactivité physique, et à encourager la consommation des produits céréaliers et de lait et substituts chez les femmes. Quant aux hommes, les conclusions de notre étude ne nous permettent pas encore de formuler des recommandations précises. Alors, les comportements santé recommandés aux femmes devraient être généralisés aux hommes en attendant les conclusions d’autres études. / There is consistent evidence showing that the prevalence of excess weight is increasing all over the world. In Canada, the prevalence is 59.4%, of which 23.1% can be ascribed to obesity and 36.0% to overweight. These proportions are higher in aboriginal populations, along with higher prevalence of food insecurity and a transition diet characterized by less traditional foods known to be of high nutrient content, and more market foods of lower nutritional density. Because of this situation, the World Health Organization has recommended new research strategies and initiatives in order to document the health status of these populations and prevent negative health consequences. Our study aimed to describe the phenomena of excess weight and food insecurity among adult First Nations (FN), aged 19 years and over, living on the reserves of British Columbia (BC); this sample is the first of a ten year project, the “First Nations Food, Nutrition and Environment Study” (FNFNES) aiming to document the nutritional status and exposure to contaminants in Canadian First Nations communities living south of the 60th parallel. Specifically, this thesis aims to link three health dimensions: excess weight, diet quality and food insecurity. We explored whether in the context of FN people living on the reserves of BC, 1) an inadequate diet quality is associated with a higher risk of excess weight; 2) household food insecurity is associated with inadequate diet quality; and 3) together, diet quality and food insecurity might explain the high prevalence of excess weight. Our results (from univariate, bivariate, MANOVA and logistic regression analysis of data collected in 2008/2009) show that among women (n = 493) and men (n = 356) respectively, the prevalences were 44.8% and 35.4% for obesity, and 31.6% and 41.3% for overweight, for a total of 76.4% and 76.7% for excess weight; for food insecurity, the prevalence was 39.3% for women and 34.8% for men. Only 42.4% of women and 43.8% of men had sufficient access to traditional foods. After controlling for sociodemographic and lifestyle variables, the results of multivariate analysis suggest that although the prevalences of iv excess weight and food insecurity were similar between genders, the process linking excess weight, diet quality and food insecurity was different among men and women. Indeed, in women, the excess weight might be explained by compromised diet quality, as observed through relatively high energy intakes (OR = 2.26; 95% CI: 1.13 - 4.52), more frequent consumption of carbonated beverages (OR = 2.70; CI: 1.11- 6.56 for overweight and OR = 2.53; CI: 1.05 - 6.09 for obesity), together with physical inactivity (OR = 0.52; CI: 0.28 - 0.58 for the moderate physical activity group and OR = 0.36; CI: 0.18 - 0.72 for the active group). Cereals (OR = 0.35; CI: 0.16- 0.75) and dairy products (OR = 0.40; CI: 0.16 - 0.95) played a protective role against excess weight. Moreover, household food insecurity influenced diet quality (through saturated fatty acids, p = 0.02) but when the three variables were analysed together, the only dimension associated with excess weight in women was diet quality, but not food insecurity. In men, the only dietary factor associated with excess weight was white bread, in a paradoxically protective role (OR = 0.38; CI: 0.18-0.76 for overweight and OR= 0.36; CI: 0.16-0.80 for obesity); also, when the three variables were put together, food insecurity played a protective role for excess weight, in the context of relatively high rate of smoking, also known to be protective of excess weight, which cannot help explain the high prevalence of excess weight in men living on the reserves of BC. More detailed studies, carried out in larger samples, would be necessary to better understand these relationships. This study already suggests that positive effects on the reduction of excess weight could result from policies and programmes aiming to reduce carbonated drink intakes and physical inactivity, and to encourage consumption of cereals and dairy products, especially in women. Regarding men, our results do not permit specific recommendations. However, healthy behaviours recommended for women might be extended to men, while waiting for results from further studies.

Cette thèse développe des méthodes bootstrap pour les modèles à facteurs qui sont couram- ment utilisés pour générer des prévisions depuis l'article pionnier de Stock et Watson (2002) sur les indices de diffusion. Ces modèles tolèrent l'inclusion d'un grand nombre de variables macroéconomiques et financières comme prédicteurs, une caractéristique utile pour inclure di- verses informations disponibles aux agents économiques. Ma thèse propose donc des outils éco- nométriques qui améliorent l'inférence dans les modèles à facteurs utilisant des facteurs latents extraits d'un large panel de prédicteurs observés. Il est subdivisé en trois chapitres complémen- taires dont les deux premiers en collaboration avec Sílvia Gonçalves et Benoit Perron. Dans le premier article, nous étudions comment les méthodes bootstrap peuvent être utilisées pour faire de l'inférence dans les modèles de prévision pour un horizon de h périodes dans le futur. Pour ce faire, il examine l'inférence bootstrap dans un contexte de régression augmentée de facteurs où les erreurs pourraient être autocorrélées. Il généralise les résultats de Gonçalves et Perron (2014) et propose puis justifie deux approches basées sur les résidus : le block wild bootstrap et le dependent wild bootstrap. Nos simulations montrent une amélioration des taux de couverture des intervalles de confiance des coefficients estimés en utilisant ces approches comparativement à la théorie asymptotique et au wild bootstrap en présence de corrélation sérielle dans les erreurs de régression. Le deuxième chapitre propose des méthodes bootstrap pour la construction des intervalles de prévision permettant de relâcher l'hypothèse de normalité des innovations. Nous y propo- sons des intervalles de prédiction bootstrap pour une observation h périodes dans le futur et sa moyenne conditionnelle. Nous supposons que ces prévisions sont faites en utilisant un ensemble de facteurs extraits d'un large panel de variables. Parce que nous traitons ces facteurs comme latents, nos prévisions dépendent à la fois des facteurs estimés et les coefficients de régres- sion estimés. Sous des conditions de régularité, Bai et Ng (2006) ont proposé la construction d'intervalles asymptotiques sous l'hypothèse de Gaussianité des innovations. Le bootstrap nous permet de relâcher cette hypothèse et de construire des intervalles de prédiction valides sous des hypothèses plus générales. En outre, même en supposant la Gaussianité, le bootstrap conduit à des intervalles plus précis dans les cas où la dimension transversale est relativement faible car il prend en considération le biais de l'estimateur des moindres carrés ordinaires comme le montre une étude récente de Gonçalves et Perron (2014). Dans le troisième chapitre, nous suggérons des procédures de sélection convergentes pour les regressions augmentées de facteurs en échantillons finis. Nous démontrons premièrement que la méthode de validation croisée usuelle est non-convergente mais que sa généralisation, la validation croisée «leave-d-out» sélectionne le plus petit ensemble de facteurs estimés pour l'espace généré par les vraies facteurs. Le deuxième critère dont nous montrons également la validité généralise l'approximation bootstrap de Shao (1996) pour les regressions augmentées de facteurs. Les simulations montrent une amélioration de la probabilité de sélectionner par- cimonieusement les facteurs estimés comparativement aux méthodes de sélection disponibles. L'application empirique revisite la relation entre les facteurs macroéconomiques et financiers, et l'excès de rendement sur le marché boursier américain. Parmi les facteurs estimés à partir d'un large panel de données macroéconomiques et financières des États Unis, les facteurs fortement correlés aux écarts de taux d'intérêt et les facteurs de Fama-French ont un bon pouvoir prédictif pour les excès de rendement. / This thesis develops bootstrap methods for factor models which are now widely used for generating forecasts since the seminal paper of Stock and Watson (2002) on diffusion indices. These models allow the inclusion of a large set of macroeconomic and financial variables as predictors, useful to span various information related to economic agents. My thesis develops econometric tools that improves inference in factor-augmented regression models driven by few unobservable factors estimated from a large panel of observed predictors. It is subdivided into three complementary chapters. The two first chapters are joint papers with Sílvia Gonçalves and Benoit Perron. In the first chapter, we study how bootstrap methods can be used to make inference in h-step forecasting models which generally involve serially correlated errors. It thus considers bootstrap inference in a factor-augmented regression context where the errors could potentially be serially correlated. This generalizes results in Gonçalves and Perron (2013) and makes the bootstrap applicable to forecasting contexts where the forecast horizon is greater than one. We propose and justify two residual-based approaches, a block wild bootstrap (BWB) and a dependent wild bootstrap (DWB). Our simulations document improvement in coverage rates of confidence intervals for the coefficients when using BWB or DWB relative to both asymptotic theory and the wild bootstrap when serial correlation is present in the regression errors. The second chapter provides bootstrap methods for prediction intervals which allow relaxing the normality distribution assumption on innovations. We propose bootstrap prediction intervals for an observation h periods into the future and its conditional mean. We assume that these forecasts are made using a set of factors extracted from a large panel of variables. Because we treat these factors as latent, our forecasts depend both on estimated factors and estimated regression coefficients. Under regularity conditions, Bai and Ng (2006) proposed the construction of asymptotic intervals under Gaussianity of the innovations. The bootstrap allows us to relax this assumption and to construct valid prediction intervals under more general conditions. Moreover, even under Gaussianity, the bootstrap leads to more accurate intervals in cases where the cross-sectional dimension is relatively small as it reduces the bias of the ordinary least squares estimator as shown in a recent paper by Gonçalves and Perron (2014). The third chapter proposes two consistent model selection procedures for factor-augmented regressions in finite samples.We first demonstrate that the usual cross-validation is inconsistent, but that a generalization, leave-d-out cross-validation, selects the smallest basis of estimated factors for the space spanned by the true factors. The second proposed criterion is a generalization of the bootstrap approximation of the squared error of prediction of Shao (1996) to factor-augmented regressions which we also show is consistent. Simulation evidence documents improvements in the probability of selecting the smallest set of estimated factors than the usually available methods. An illustrative empirical application that analyzes the relationship between expected stock returns and macroeconomic and financial factors extracted from a large panel of U.S. macroeconomic and financial data is conducted. Our new procedures select factors that correlate heavily with interest rate spreads and with the Fama-French factors. These factors have strong predictive power for excess returns.

L'étude de la survie nette des patients atteints de cancer en population générale permet d'apprécier l'efficience globale du système de soin d'un pays. La survie nette se définit comme la survie qui serait observée si la seule cause de décès possible était le cancer. Ce concept est fondamental dans les comparaisons entre zones géographiques et/ou périodes de diagnostic dont l'intérêt est d'estimer les variations spécifiques de la mortalité due au cancer. Le concept de survie nette permet de prendre en compte les éventuelles différences de mortalité naturelle entre les groupes comparés. Actuellement, seuls deux outils estiment la survie nette sans biais : l'estimateur non paramétrique de Pohar-Perme et la modélisation paramétrique ajustée sur certaines covariables (essentiellement l'âge). Par ailleurs, les outils paramétriques s'étant perfectionnés, de nouveaux modèles flexibles permettent de modéliser les effets complexes des variables sur la mortalité. Ce travail repose sur la modélisation du taux de mortalité en excès à la suite d'un lymphome malin non hodgkinien, en se basant sur le modèle proposé par Remontet et al. et sur la nécessité de modéliser conjointement les effets complexes des covariables (telles que le temps de suivi, l'année de diagnostic et l'âge) sur la mortalité à l'aide d'une stratégie de modélisation adaptée. L'effet des variables est restitué sur la survie nette mais aussi sur le taux de mortalité en excès ce qui représente un élément nouveau dans les études de survie. Deux applications ont été menées sur des bases de données collaboratives de population : d'une part sur les données françaises du réseau FRANCIM à la suite d'un diagnostic de lymphome folliculaire entre 1995 et 2010 et, d'autre part, sur les données européennes d'EUROCARE-5 après un lymphome folliculaire ou un lymphome B diffus à grandes cellules diagnostiqué entre 1996 et 2004. Les résultats montrent que la dynamique du taux de mortalité en excès au cours du temps de suivi varie en fonction du sous-type de lymphome, de l'âge et de la zone géographique. Les tendances de cette dynamique en fonction de l'année de diagnostic sont également différentes / The net survival of cancer patients in population studies is the most relevant indicator to assess the overall efficiency of the healthcare system of a country. Net survival is defined as the survival that would be observed if the sole cause of death were cancer. This concept is crucial in comparative studies (between geographical areas and/or periods of diagnosis) that estimate specific variations of cancer-related deaths. Net survival takes into account potential differences in mortality patterns between groups. Currently, two methods provide unbiased estimations of net survival: the non-parametric estimator of Pohar-Perme and the parametric model adjusted on specific covariates (mainly, the age at diagnosis). Moreover, new improved parametric tools, such as flexible models, can model the complex covariate effects on mortality. In this work, we modeled the excess mortality rate after a non Hodgkin lymphoma diagnosis, with a model developed by Remontet et al. In addition, we used an appropriate model-building-strategy to model jointly the complex effects of some covariates (such as the time elapsed since diagnosis, the year of diagnosis, and age) on the excess mortality. Finally, this approach allowed for the covariate effects on the net survival and on the excess mortality rate. We applied this method to two different collaborative databases: first on the French database FRANCIM (1995 to 2010) to study the excess mortality after diagnosis of follicular lymphoma, then on the European data of EUROCARE-5 (1996 to 2004) to study the excess mortality after diagnosis of follicular lymphoma and diffuse large B-cell lymphoma. According to the results, the dynamics of the excess mortality rate varies over the time elapsed since diagnosis according to the lymphoma subtype, the age, and the geographical area. The trends of these dynamics over the years of diagnosis are different too

Dans les études épidémiologiques, les erreurs de mesure de l’exposition étudiée peuvent biaiser l’estimation des risques liés à cette exposition. Un grand nombre de méthodes de correction de l’effet de ces erreurs a été développé mais en pratique elles ont été rarement appliquées, probablement à cause du fait que leur capacité de correction et leur mise en œuvre sont peu maîtrisées. Une autre raison non moins importante est que, en l’absence de données répétées ou de données de validation, ces méthodes de correction exigent la connaissance détaillée des caractéristiques (taille, nature, structure et distribution) des erreurs de mesure. L’objectif principal de cette thèse est d’étudier l’impact de la prise en compte des erreurs de mesure dans les analyses du risque de décès par cancer du poumon associé à l’exposition au radon à partir de la cohorte française des mineurs d’uranium (qui ne dispose ni de données répétées, ni de données de validation). Les objectifs spécifiques étaient (1) de caractériser les erreurs de mesure associées aux expositions radiologiques (radon et ses descendants, poussières d’uranium et rayonnements gamma), (2) d’étudier l’impact des erreurs de mesure de l’exposition au radon et à ses descendants sur l’estimation de l’excès de risque relatif (ERR) de décès par cancer du poumon et (3) d’étudier et comparer la performance des méthodes de correction de l’effet de ces erreurs. La cohorte française des mineurs d’uranium comprend plus de 5000 individus exposés de manière chronique au radon et à ses descendants qui ont été suivis en moyenne pendant 30 ans. Les erreurs de mesure ont été caractérisées en prenant en compte l’évolution des méthodes d’extraction et de la surveillance radiologique des mineurs au fil du temps. Une étude de simulation basée sur la cohorte française des mineurs d’uranium a été mise en place pour étudier l’impact de ces erreurs sur l’ERR ainsi que pour comparer la performance des méthodes de correction. Les résultats montrent que les erreurs de mesure de l’exposition au radon et à ses descendants ont diminué au fil des années. Pour les premières années, avant 1970, elles dépassaient 45 % et après 1980 elles étaient de l’ordre de 10 %. La nature de ces erreurs a aussi changé au cours du temps ; les erreurs essentiellement de nature Berkson ont fait place à des erreurs de nature classique après la mise en place des dosimètres individuels à partir de 1983. Les résultats de l’étude de simulation ont montré que les erreurs de mesure conduisent à une atténuation de l’ERR vers la valeur nulle, avec un biais important de l’ordre de 60 %. Les trois méthodes de correction d’erreurs considérées ont permis une réduction notable mais partielle du biais d’atténuation. Un avantage semble exister pour la méthode de simulation extrapolation (SIMEX) dans notre contexte, cependant, les performances des trois méthodes de correction sont fortement tributaires de la détermination précise des caractéristiques des erreurs de mesure.Ce travail illustre l’importance de l’effet des erreurs de mesure sur les estimations de la relation entre l’exposition au radon et le risque de décès par cancer du poumon. L’obtention d’estimation de risque pour laquelle l’effet des erreurs de mesure est corrigé devrait s’avérer d’un intérêt majeur en support des politiques de protection contre le radon en radioprotection et en santé publique. / In epidemiological studies, measurement errors in exposure can substantially bias the estimation of the risk associated to exposure. A broad variety of methods for measurement error correction has been developed, but they have been rarely applied in practice, probably because their ability to correct measurement error effects and their implementation are poorly understood. Another important reason is that many of the proposed correction methods require to know measurement errors characteristics (size, nature, structure and distribution).The aim of this thesis is to take into account measurement error in the analysis of risk of lung cancer death associated to radon exposure based on the French cohort of uranium miners. The mains stages were (1) to assess the characteristics (size, nature, structure and distribution) of measurement error in the French uranium miners cohort, (2) to investigate the impact of measurement error in radon exposure on the estimated excess relative risk (ERR) of lung cancer death associated to radon exposure, and (3) to compare the performance of methods for correction of these measurement error effects.The French cohort of uranium miners includes more than 5000 miners chronically exposed to radon with a follow-up duration of 30 years. Measurement errors have been characterized taking into account the evolution of uranium extraction methods and of radiation protection measures over time. A simulation study based on the French cohort of uranium miners has been carried out to investigate the effects of these measurement errors on the estimated ERR and to assess the performance of different methods for correcting these effects.Measurement error associated to radon exposure decreased over time, from more than 45% in the early 70’s to about 10% in the late 80’s. Its nature also changed over time from mostly Berkson to classical type from 1983. Simulation results showed that measurement error leads to an attenuation of the ERR towards the null, with substantial bias on ERR estimates in the order of 60%. All three error-correction methods allowed a noticeable but partial reduction of the attenuation bias. An advantage was observed for the simulation-extrapolation method (SIMEX) in our context, but the performance of the three correction methods highly depended on the accurate determination of the characteristics of measurement error.This work illustrates the importance of measurement error correction in order to obtain reliable estimates of the exposure-risk relationship between radon and lung cancer. Corrected risk estimates should prove of great interest in the elaboration of protection policies against radon in radioprotection and in public health.

De fortes concentrations d'40Ar radiogénique en excès ont été découvertes sur des remplissages quartzeux de fissures alpines par la méthode de datation conventionnelle K - Ar. Cet argon radiogénique en excès se localiserait préférentiellement dans les inclusions fluides du quartz. La caractérisation thermo-barométrique de ces inclusions indique qu'elles ont piégé des fluides associés au métamorphisme régional. Leur analyse K - Ar a montré des rapports isotopiques 40 Ar /36Ar d'argons anormaux à l'échelle régionale. Le piégeage de ces fluides s'effectuerait au début du refroidissement général, juste après le pic du métamorphisme. La datation conventionnelle des phyllosilicates fournit des résultats hétérogènes et plus vieux que l'âge géologique possible. Mais, si l'on considère que l'âge K - Ar d'un phyllosilicate métamorphique correspond aussi au début du refroidissement, il y a identité entre l'âge de ces phyllosilicates et le moment du piégeage des inclusions fluides des quartz. Ceci autoriserait la simple soustraction de l'excès d'argon radiogénique contenu dans les quartz de celui mesuré dans les phyllosilicates. De façon surprenante, bien que ce procédé ne puisse être considéré comme totalement valide, les âges corrigés calculés correspondent à l'âge supposé du métamorphisme. Le fait caractéristique majeur des unités étudiées dans ce travail, est leur relative"imperméabilité". Tout événement métamorphique affectant ces séquences, provoque la libération de l'argon radiogénique préalablement accumulé. Cet argon ne peut s'échapper totalement et reste partiellement dissout dans les fluides formés durant le métamorphisme. Ces fluides sont donc enrichis en 40Ar radiogénique, et piégés dans "tous les minéraux", y compris les quartz, pendant leur croissance.

Dans les études épidémiologiques, les erreurs de mesure de l'exposition étudiée peuvent biaiser l'estimation des risques liés à cette exposition. Un grand nombre de méthodes de correction de l'effet de ces erreurs a été développé mais en pratique elles ont été rarement appliquées, probablement à cause du fait que leur capacité de correction et leur mise en œuvre sont peu maîtrisées. Une autre raison non moins importante est que, en l'absence de données répétées ou de données de validation, ces méthodes de correction exigent la connaissance détaillée des caractéristiques (taille, nature, structure et distribution) des erreurs de mesure. L'objectif principal de cette thèse est d'étudier l'impact de la prise en compte des erreurs de mesure dans les analyses du risque de décès par cancer du poumon associé à l'exposition au radon à partir de la cohorte française des mineurs d'uranium (qui ne dispose ni de données répétées, ni de données de validation). Les objectifs spécifiques étaient (1) de caractériser les erreurs de mesure associées aux expositions radiologiques (radon et ses descendants, poussières d'uranium et rayonnements gamma), (2) d'étudier l'impact des erreurs de mesure de l'exposition au radon et à ses descendants sur l'estimation de l'excès de risque relatif (ERR) de décès par cancer du poumon et (3) d'étudier et comparer la performance des méthodes de correction de l'effet de ces erreurs. La cohorte française des mineurs d'uranium comprend plus de 5000 individus exposés de manière chronique au radon et à ses descendants qui ont été suivis en moyenne pendant 30 ans. Les erreurs de mesure ont été caractérisées en prenant en compte l'évolution des méthodes d'extraction et de la surveillance radiologique des mineurs au fil du temps. Une étude de simulation basée sur la cohorte française des mineurs d'uranium a été mise en place pour étudier l'impact de ces erreurs sur l'ERR ainsi que pour comparer la performance des méthodes de correction. Les résultats montrent que les erreurs de mesure de l'exposition au radon et à ses descendants ont diminué au fil des années. Pour les premières années, avant 1970, elles dépassaient 45 % et après 1980 elles étaient de l'ordre de 10 %. La nature de ces erreurs a aussi changé au cours du temps ; les erreurs essentiellement de nature Berkson ont fait place à des erreurs de nature classique après la mise en place des dosimètres individuels à partir de 1983. Les résultats de l'étude de simulation ont montré que les erreurs de mesure conduisent à une atténuation de l'ERR vers la valeur nulle, avec un biais important de l'ordre de 60 %. Les trois méthodes de correction d'erreurs considérées ont permis une réduction notable mais partielle du biais d'atténuation. Un avantage semble exister pour la méthode de simulation extrapolation (SIMEX) dans notre contexte, cependant, les performances des trois méthodes de correction sont fortement tributaires de la détermination précise des caractéristiques des erreurs de mesure.Ce travail illustre l'importance de l'effet des erreurs de mesure sur les estimations de la relation entre l'exposition au radon et le risque de décès par cancer du poumon. L'obtention d'estimation de risque pour laquelle l'effet des erreurs de mesure est corrigé devrait s'avérer d'un intérêt majeur en support des politiques de protection contre le radon en radioprotection et en santé publique.

La prévalence de l’excès de poids (EP) est en pleine croissance à travers le monde. Au Canada, elle serait de 59,1% dans la population générale, dont 23,1% d’obésité et 36,0% d’embonpoint. Ces pourcentages sont encore plus élevés dans la population autochtone, en plus d’une forte prévalence d’insécurité alimentaire (IA) et une alimentation en transition vers de moins en moins de nourritures traditionnelles, et de plus en plus de nourritures commerciales de faible densité nutritionnelle. L’Organisation mondiale de la santé (OMS) recommande des initiatives pour documenter le statut sanitaire de cette population afin d’orienter les actions pouvant prévenir les conséquences négatives sur la santé. Notre étude visait donc à décrire les phénomènes de l’EP et de l’IA chez les Premières Nations (PN) adultes de 19 ans et plus, vivant sur les réserves en Colombie-Britannique (CB). Cet échantillon est en effet le premier d’un projet de 10 ans dénommé « First Nations Food, Nutrition and Environment Study » ou (FNFNES), visant à documenter l’état nutritionnel et l’exposition à certains contaminants chez les PN vivant au sud du 60ème parallèle au Canada. Plus particulièrement, cette thèse cherche à associer trois dimensions de la santé, soit l’EP, la qualité de l’alimentation (QA) et l’IA. Nous avons voulu en effet vérifier dans le contexte des PN de la CB: 1) si une QA inadéquate serait associée à un risque plus élevé d’EP; 2) si l’IA des ménages serait associée à une qualité inadéquate de l’alimentation; et 3) si la QA et l’IA expliqueraient ensemble la présence d’EP. A l’issue des analyses (univariées, bivariées, MANOVA et régressions logistiques) de nos données transversales colligées en 2008/2009, les prévalences respectives chez les femmes (n = 493) et les hommes (n = 356) adultes étaient de 44,8% et 35,4% pour l’obésité, de 31,6% et 41,3% pour l’embonpoint, soit un total de 76,4% et 76,7% d’EP. Elles étaient de 39,3% et de 34,8% pour l’IA. Seuls 42,4% des femmes et 43,8% des hommes avaient un accès suffisant aux aliments traditionnels. Après ajustement pour les variables sociodémographiques et du mode de vie, les résultats des analyses multivariées ont montré ii que bien que les prévalences d’EP et d’IA soient assez similaires dans les deux sexes, les processus reliant l’EP, la QA et l’IA seraient différents. En effet, chez les femmes, l’EP serait expliqué par une QA compromise par des apports énergétiques relativement élevés (RC = 2,26; IC: 1,13 - 4,52), la consommation fréquente des boissons gazeuses (pour l’embonpoint, RC = 2,70; IC: 1,11 - 6,56 et pour l’obésité, RC = 2,53; IC: 1,05 - 6,09), en synergie avec l’inactivité physique (RC = 0,52; IC: 0,28 – 0,98 pour le groupe à activité modérée, et RC = 0,36; IC: 0,18 – 0,72 pour le groupe le plus actif), tandis que les produits céréaliers (RC = 0,35; IC: 0,16 - 0,75) et le lait et substituts (RC = 0,40; IC: 0,16 - 0,95) joueraient un rôle protecteur contre l’EP. D’autre part, l’IA des ménages influencerait la QA (à travers les gras saturés, p = 0,02) mais lorsque les trois variables sont étudiées ensemble, seules des dimensions de la QA apparaissent associées à l’EP. Par contre chez les hommes, le seul facteur alimentaire associé à l’EP est le pain blanc mais dans un rôle protecteur (pour l’embonpoint, RC = 0,38; IC: 0,18 - 0,76 et pour l’obésité, RC = 0,36; IC: 0,16 - 0,80); de même, lorsque les trois variables sont étudiées ensemble, l’IA joue un rôle protecteur de l’EP, dans un contexte de tabagisme relativement élevé et également protecteur, ce qui n’expliquerait pas la forte prévalence d’EP observée chez les hommes PN vivant sur les réserves de la CB. Des études plus approfondies et sur des échantillons plus grands seraient nécessaires pour mieux cerner la nature des relations mais d’ores et déjà, notre travail suggère que des effets positifs sur l’EP peuvent être attendus des politiques et programmes visant à réduire la consommation des boissons gazeuses et l’inactivité physique, et à encourager la consommation des produits céréaliers et de lait et substituts chez les femmes. Quant aux hommes, les conclusions de notre étude ne nous permettent pas encore de formuler des recommandations précises. Alors, les comportements santé recommandés aux femmes devraient être généralisés aux hommes en attendant les conclusions d’autres études. / There is consistent evidence showing that the prevalence of excess weight is increasing all over the world. In Canada, the prevalence is 59.4%, of which 23.1% can be ascribed to obesity and 36.0% to overweight. These proportions are higher in aboriginal populations, along with higher prevalence of food insecurity and a transition diet characterized by less traditional foods known to be of high nutrient content, and more market foods of lower nutritional density. Because of this situation, the World Health Organization has recommended new research strategies and initiatives in order to document the health status of these populations and prevent negative health consequences. Our study aimed to describe the phenomena of excess weight and food insecurity among adult First Nations (FN), aged 19 years and over, living on the reserves of British Columbia (BC); this sample is the first of a ten year project, the “First Nations Food, Nutrition and Environment Study” (FNFNES) aiming to document the nutritional status and exposure to contaminants in Canadian First Nations communities living south of the 60th parallel. Specifically, this thesis aims to link three health dimensions: excess weight, diet quality and food insecurity. We explored whether in the context of FN people living on the reserves of BC, 1) an inadequate diet quality is associated with a higher risk of excess weight; 2) household food insecurity is associated with inadequate diet quality; and 3) together, diet quality and food insecurity might explain the high prevalence of excess weight. Our results (from univariate, bivariate, MANOVA and logistic regression analysis of data collected in 2008/2009) show that among women (n = 493) and men (n = 356) respectively, the prevalences were 44.8% and 35.4% for obesity, and 31.6% and 41.3% for overweight, for a total of 76.4% and 76.7% for excess weight; for food insecurity, the prevalence was 39.3% for women and 34.8% for men. Only 42.4% of women and 43.8% of men had sufficient access to traditional foods. After controlling for sociodemographic and lifestyle variables, the results of multivariate analysis suggest that although the prevalences of iv excess weight and food insecurity were similar between genders, the process linking excess weight, diet quality and food insecurity was different among men and women. Indeed, in women, the excess weight might be explained by compromised diet quality, as observed through relatively high energy intakes (OR = 2.26; 95% CI: 1.13 - 4.52), more frequent consumption of carbonated beverages (OR = 2.70; CI: 1.11- 6.56 for overweight and OR = 2.53; CI: 1.05 - 6.09 for obesity), together with physical inactivity (OR = 0.52; CI: 0.28 - 0.58 for the moderate physical activity group and OR = 0.36; CI: 0.18 - 0.72 for the active group). Cereals (OR = 0.35; CI: 0.16- 0.75) and dairy products (OR = 0.40; CI: 0.16 - 0.95) played a protective role against excess weight. Moreover, household food insecurity influenced diet quality (through saturated fatty acids, p = 0.02) but when the three variables were analysed together, the only dimension associated with excess weight in women was diet quality, but not food insecurity. In men, the only dietary factor associated with excess weight was white bread, in a paradoxically protective role (OR = 0.38; CI: 0.18-0.76 for overweight and OR= 0.36; CI: 0.16-0.80 for obesity); also, when the three variables were put together, food insecurity played a protective role for excess weight, in the context of relatively high rate of smoking, also known to be protective of excess weight, which cannot help explain the high prevalence of excess weight in men living on the reserves of BC. More detailed studies, carried out in larger samples, would be necessary to better understand these relationships. This study already suggests that positive effects on the reduction of excess weight could result from policies and programmes aiming to reduce carbonated drink intakes and physical inactivity, and to encourage consumption of cereals and dairy products, especially in women. Regarding men, our results do not permit specific recommendations. However, healthy behaviours recommended for women might be extended to men, while waiting for results from further studies.

Chirality is the property of objects, including molecules, which are not superimposable on their materialized mirror image. Chiral molecules are omnipresent in living organisms and the constituents of biological macromolecules (proteins and nucleic acids) are chiral. Amino-acids (constituting proteins), ribose and 2-deoxy-ribose (the only chiral constituent of RNA and DNA nucleotides respectively) are furthermore generally present in living organisms only under one of their enantiomeric forms. This is referred to as the homochirality of the living world. The origin of this homochirality is still unexplained, even if many partial scenarios have been proposed in the literature. All scenarios involve the creation of a small enantiomeric excess for certain molecules, amplification of this excess and chirality transfer to other chiral molecules. The origin of homochirality on Earth is closely related to the origin of life, and is currently supposed to have preceded life. As no-one will ever be able to directly observe the phenomena which lead to homochirality, and life, on our planet, the only scientific approach to try and help explain how this occurred is to build scenarios, and test them taking into account all available information on the physical and chemical conditions on the primitive Earth (Earth before life appeared). In our work, we investigated three scenarios related to the origin of homochirality on Earth. One of these scenarios also relates to a very precise step of the origin of life: the selection of beta-d-ribofuranose as component of RNA nucleotides.<p><p>Enantiomeric excesses (up to 15 %) of alpha-methylated alpha-amino-acids have been detected in meteorites which fell on Earth during the 20th century. No enantiomeric excess is detected for the corresponding alpha-hydroxy-acids in the same meteoritic samples and small (2% at most) or no enantiomeric excesses have been measured for non-methylated alpha-amino-acids. In the first part of our work, we investigated if photolysis by circularly polarized light (CPL) in space could be at the origin of the presence (or absence) of an enantiomeric excess for these compounds. Experiments to reproduce UV-CPL photolysis are difficult to undertake: they require high-energy circularly polarized photons, hence the use of a synchrotron. In our work, we used quantum mechanical calculations to obtain the electronic circular dichroïsm (ECD) spectra of two -methylated -amino-acids, their corresponding alpha-hydroxy-acids and one non-methylated alpha-amino-acid. Differences are observed between these spectra, and we propose a scenario to explain the experimental measurements reported here above: the enantioselective photolysis, in the gas phase at low temperatures (20K at most), of the alpha-amino-acids by UV-CPL with lambda>210 nm. Under these conditions no photolysis of the alpha-hydroxy-acids would occur. This scenario concerns the first step in the origin of homochirality on Earth: the creation of a small enantiomeric excess for some chiral molecules.<p><p>The second scenario that we investigated relates to the enantiomeric amplification step of the origin of homochirality on Earth, for which the role of the alpha-amino-acid serine has been suggested in the literature. Serine clusters have been observed in the gas phase by mass spectrometry. Among these clusters the octamer has been shown to be a magic number cluster and to have a preference for homochirality. An enantiomeric amplification via cycles of formation and dissociation of the octamer has been suggested. No complete scenario has however been proposed in the literature to explain how this could have occurred on the primitive Earth, but any scenario would most probably include an aqueous phase. We aimed at determining if the homochiral preference of serine octamers also exists in solution and therefore we first investigated if serine octamers exist in solution. For this study, we used nuclear magnetic resonance and infrared spectroscopies, which are well-adapted to the study of molecular assemblies in solution. We were able to demonstrate that most probably serine clusters are not present in solution, and if they are it could only be in extremely low concentration. The scenario suggested in the literature is discussed in the light of our results and of literature data on serine clusters.<p><p>As last hypothesis, we investigated a possible scenario for the selection of beta-d-ribofuranose as component of RNA nucleotides. The currently known prebiotic synthesis pathways to ribose also lead to the formation of many other carbohydrates, and ribose is only a minor product of these syntheses. Our hypothesis is that beta-d-ribofuranose could have been selected through favorable interactions with alpha-amino-acids already present on the primitive Earth under one enantiomeric form. Indeed, it is plausible that a peptidic world emerged before the presence of RNA and that homochiral alpha-amino-acids were present on Earth when RNA was synthesized. Under this hypothesis, we investigated the role that alpha-l-amino-acids could have played in the selection of alpha-d-ribofuranose as component of RNA nucleotides. This work is related to the last step of the origin of homochirality: chirality transfer. Our scenario was investigated via nuclear magnetic resonance studies of the interaction between alpha-amino-acids and carbohydrates. We were able to show that, in the systems that we studied, when an interaction occurs it is very weak (affinity constant less than 1M−1) and non enantioselective. Our results most probably discard the role that alpha-amino-acids alone could have played in the selection of beta-d-ribofuranose as component of RNA nucleotides, but does not discard the role that peptides could have played in this selection. / Doctorat en Sciences de l'ingénieur / info:eu-repo/semantics/nonPublished

<P align="justify">Le but du travail de doctorat est la mise au point et l’étude fondamentale de voies de synthèse de diamines sous forme de leurs énantiomères optiquement purs. Ces derniers doivent être testés comme complexes dichloroplatiniques afin de quantifier leur pouvoir antitumoral. Les qualités souhaitées de ces synthèses sont leur application à des molécules de structure variées, les meilleures énantiosélectivité et diastéréosélectivité et les méthodes les plus simples possibles.</P><p><P align="justify">Les énantiomères des 1,2-diamino-1-(4-fluorophényl)propanes ainsi que les 1,2-diamino-1-(4-fluorophényl)-3-méthylbutanes ont été obtenus avec des rendements approximatifs globaux de 10 %. Les premières diamines ont été synthétisées par la méthode de Tytgat permettant l’obtention des deux séries d’énantiomères (érythro et thréo) au départ d’un énantiomère aminoalcool intermédiaire érythro. Les diamines érythro sont obtenues par une synthèse de Gabriel stéréospécifique tandis que la série thréo l’est par formation et ouverture par NH3 d’une aziridine, de manière stéréo- et régiosélective. Les butanediamines ont été synthétisées à partir des acides aminés optiquement purs (D- et L-alanine). Les thréos sont obtenues par une réaction de Grignard sur la nitrone dérivée de l’acide aminé N-boc. Les isomères érythro ont été fournis par la formation et l’ouverture régiosélective d’un N,Ndibenzylaziridinium, formé à partir de N,N-dibenzyl-2-amino-1-(4-fluorophényl)-3-méthylbutan-1-ol.</P><p><P align="justify">La synthèse des 1,2-diamino-1-(4-fluorophényl)butanes a été entreprise de la même manière mais les aminoalcool intermédiaires n’ont pu être isolés, suite à une réaction secondaire lors de la débenzylation des N,N-dibenzyl-2-amino-1-(4-fluorophényl)butan-1-ol, et ayant conduit à la 2,5-diéthyl-3,6-di(4-luorophényl)pyrazine-[1,2].</P><p><P align="justify">L’obtention des 1,2-diamino-1-(2-méthoxyphényl)propanes n’a pu être menée à bien suite aux effets négatifs de l’encombrement stérique et de l’effet mésomère du OMe sur le C-. Ni la voie de Tytgat, ni la synthèse via les diols produits par dihydroxylation asymétrique de Sharpless n’ont abouti.</P><p><P align="justify">La pureté énantiomérique a été vérifiée par dérivation chimique au (1R)-(-)-myrténal et enregistrement du spectre RMN 1H des imines obtenues. La réaction est réalisée in situ dans le tube RMN, avec le CDCl3 comme solvant. Cette technique a également permis la confirmation de la configuration absolue par comparaison avec les valeurs déjà obtenues avec les composés non-substitués. La méthode a été vérifiée quant à son étendue et ses limites sur toute une série de composés comprenant des acides-aminés, des amines primaires aliphatiques et des b-aminoalcools. On a pu ainsi prouver que les a-et b-phénylalkylamines sont les seules molécules sur lesquelles la technique est efficace.</P><p><P align="justify"> Les tests pharmacologiques préliminaires ont été effectués au moyen des complexes dichloroplatiniques de nos produits, sur les cellules cancéreuses mammaires MCF-7. L’introduction du fluor a augmenté l’activité des produits de façon importante, par rapport aux complexes non substitués. L’activité est fortement diastéréosélectives et modérément énantiosélective. Les isomères thréo sont toujours plus actifs que les érythro.</P><p><P align="justify">L’examen des résultats a permis de faire l’hypothèse qu’il existe, si pas un transport énantiosélectif, du moins un mécanisme de résistance qui favorise un énantiomère par rapport à l’autre. L’isomère thréo-1S2S est le seul à être cytotoxique à une dose de 1µM.</P> / Doctorat en sciences pharmaceutiques / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Ce travail de thèse concerne les verres bioactifs purs et dopés pour des applications en tant que biomatériaux en site osseux. Ils sont synthétisés par fusion dans le système SiO₂-CaO-Na₂O-P₂O₅. Quatre éléments métalliques (Zn, Ti, Cu et Ag), présentant des caractéristiques chimiques et physiologiques intéressantes, ont été introduits dans la matrice vitreuse. Leur réactivité chimique et leur cytotoxicité ont été évalués lors de tests in vitro. L'introduction de ces éléments métalliques influe sur les caractéristiques thermiques des verres ainsi que sur la dissolution de la matrice vitreuse, la cinétique et la cristallisation de la couche d'hydroxyapatite. Une bonne prolifération cellulaire a été mise en évidence. En parallèle, une méthode de synthèse d'une vitrocéramique, présentant une microporosité, a été développée par réaction entre TiN et ZnO. Des essais in vitro ont montré un caractère bioactif après 60 jours d'immersion et une absence de cytotoxicité. Ce biomatériau a ensuite été implanté au niveau de la diaphyse fémorale de lapins. Différentes études structurales ont montré la résorption progressive du biomatériau jusqu'à 6 mois d'implantation. Des scaffolds chitosan / verre bioactif ont également été synthétisés et obtenus par lyophilisation. Ils ont été étudiés lors d'essais in vitro. Ils ont servi de support pour la vectorisation de gentamicine. Les résultats obtenus montrent que les teneurs en chitosan et en verre bioactif ont une influence sur la cristallisation de l'hydroxyapatite et le relargage du médicament. Les modèles mathématiques établis montrent que le temps de relaxation des scaffolds dépend de la concentration de départ en gentamicine. / This research work focuses on the pure and doped bioactive glasses for use as bone biomaterial. They are synthesized by the melting method in the system SiO₂-CaO-Na₂O-P₂O₅. Four metallic elements, presenting interesting chemical and physiological properties, have been introduced in the amorphous matrix. Their chemical reactivity and their cytotoxicity have been evaluated during in vitro assays in simulated body fluid and cell culture media. The introduction of these metallic elements influences their thermal characteristics, the glass matrix dissolution, the kinetic and the crystallization of the hydroxyapatite layer. A good cells proliferation have been showed. In parallel, a method of synthesis of a glass-ceramic, having a microporosity, have been developed by reaction between TiN and ZnO. In vitro assays have showed a bioactive character after 60 days of immersion and a non-cytotoxicity. This biomaterial was implanted in the femoral dyaphisis of rabbits. Different structural studies have showed the gradual resorption of the biomaterial up to 6 months of implantation. Finally, scaffolds chitosan/bioactive glass, obtained by freeze-drying, have also been studied during in vitro assays. They were used as support for the vectorization of gentamicin. The obtained results show that the content of chitosan and bioactive glass have an impact on the crystallization of hydroxyapatite et the release of drug. Mathematic models show that the relaxation time depend on the starting concentration of gentamicin.