Established quantitative relationships between dose, plasma concentrations and response [pharmacokinetic-pharmacodynamic (PKPD) models] have a high potential in improving therapeutic indices of anticancer drug therapy and in increasing drug development efficiency. PKPD modelling is a helpful tool for characterising and understanding schedule dependence. The aim of this thesis was to develop PKPD models of anticancer drugs for tumour effects and haematological toxicity, which is the most frequent dose-limiting toxicity. PK and haematological toxicity after several schedules were studied in rats and semi-physiological PKPD models for the whole time course of myelosuppression were developed from animal and patient data. The possibility to implant hollow fibres filled with tumour cells in immunocompetent rats was investigated for simultaneous assessment of PK, tumour response and haematological toxicity. Population data analyses were performed using the software NONMEM. When all injections were administered within eight hours, fractionated schedules of 5-fluorouracil and epirubicin produced similar haematological toxicity in rats as a single dose, when the non-linear PK of 5-fluorouracil was accounted for. When the time interval was extended to two days for 5-fluorouracil, the fractionated regimens were more toxic. The developed semi-physiological PKPD models included transit compartments that mimic maturation stages in bone marrow and explain the time lag. Feedback mechanisms characterised the rebound. The models successfully described myelosuppression in patients (DMDC) and rats (5-fluorouracil), after different administration schedules. Further developments made it possible to characterise the time course of myelosuppression after administration of each one of six different drugs, with parameters related to the haematopoietic system consistent across drugs. The developed hollow fibre model in immunocompetent rats was successfully applied to monitor PK, toxicity and the time course of antitumour effects. PKPD modelling illustrated that the schedule dependence of the anticancer agent CHS 828 is partly due to dose-dependent bioavailability and partly due to a schedule-dependent PD effect.

Acid related diseases like GERD, duodenal-and gastric ulcers and H. Pylori-positive peptic ulcer disease are primarily managed by reducing gastric acidity. Irreversible proton pump inhibitors (PPIs) inhibit gastric acid secretion effectively throughout the day by irreversibly inhibiting the gastric proton pump, H+, K+-ATPase, in the parietal cells. Reversible gastric proton pump inhibitors are under development, but have not yet reached clinical use. The pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) relationships of these compounds are nonlinear, with a delay in the effect-time profile compared to the plasma concentration-time course. PK/PD-modelling was used to characterize and quantify the pharmacological effect with regard to onset, intensity and duration of effect. Models based on functional data, that discriminate between drug-and system-specific parameters, were developed. In general, the plasma concentration-time course for each individual was approximated by linear interpolation between time-points and served as input into the pharmacodynamic models. A turnover model of irreversible inhibition of gastric acid secretion by omeprazole in the dog described the data well. The model was challenged and found to be robust under different experimental conditions. This model could predict the effect following different exposure of omeprazole and following different histamine provocation. Different fitting approaches (naïve pooling, standard two-stage and nonlinear mixed effects modelling) were compared and resulted in similar parameter estimates. For the reversible inhibitors, a kinetic binding model was finally selected. With a binding model the delay in the effect-time profile is explained by prolonged binding to the enzyme. Use of these results in drug development can be helpful with regard to selection of drugs for further development and to predict the first clinical dose.

<p>Insomnia is getting more prevalent with age, both because of natural changes in the sleep pattern and because of increased morbidity. It can cause dysfunctioning and sedation during the day. Therefore it is often treated with hypnotics. It is possible though that hypnotics can cause daytime sleepiness as well, not to mention increased risk of falling and fractures because of sedation and prolonged reaction time. Benzodiazepines and benzodiazepine related drugs, the subjects of this study, are commonly used as hypnotics. They are meant for short term treatment, however long term insomnia is common in the elderly.</p><p>This study examines to which extent these hypnotics cause residual sedation during the day and if they increase the risk of falling and occurrence of bone fractures. The prevalence of long term treatment has been of interest as well. 24 elderly residents in a senior housing in Kalmar were interviewed about their daytime alertness, if they felt more alert or more tired when using hypnotics, and how many times they had fallen in the last year. They were asked about how long they had been using hypnotics and what other drugs they used. If they were unsure, their prescriptions was checked for this information.</p><p>Twelve out of the 24 individuals who were interviewed used some kind of benzodiazepine or benzodiazepine related drug. The majority used the sedative zopiclone but also zolpidem and oxazepam were used. A statistically significant difference in daytime sleepiness was found between users and non-users of hypnotics, but no statistically significant difference in the number of falling incidents could be found. Those who were treated with hypnotics used them every night, nine individuals had been treated longer than three months and two persons had been treated over several years.</p><p>This study is too small to draw reliable inferences from, but it suggests that long term treatment of the elderly with hypnotics is common and maybe the effects of such a treatment should be investigated further.</p><p>2008:F9</p>

<p>The aim of this study was to investigate whether a dietary change, physical activity or a combination of both gave the best result when treating obesity, concerning weight loss and BMI. Excessive weight and obesity are today a big health-issue and it is estimated that 10 % of the men and 12 % of the women in Sweden have a BMI over 30, i.e. are suffering from obesity. The corresponding number for children is 3 %. No one can say for sure what causes obesity but there are many theories. Lifestyle has great impact on it, as have genetic factors. The every-day exercise has been decreased as the conditions at work have changed and we have become more inactive. At the same time our energy-intake has increased and the surplus of energy is added to our body in the form of fat. Research shows that obesity is more common among certain groups in society. The prevalence of obesity is higher among people with little or no education at all, than among people with high education. Labourers have a higher prevalence of obesity than white-collar workers and geographically seen, the prevalence is higher in the countryside than in the cities. Obesity is a large contributing factor to the metabolic syndrome which means an increased risk of stroke, heart attack, cardio-vascular diseases and the development of diabetes. All over the world it is agreed that something must be done to stop the obesityepidemic. Thirty minutes of physical activity every day is the general recommendation. Four of the studies I have analyzed include different amounts and intensity of exercise and the outcome of these. Also one study brings up the effects of diets alone. Two of the four studies that involved exercise also had restrictions in energy-intake as a complement to the activity-goals. All articles in my study are based on open randomized trials. My conclusion is that in many cases, thirty minutes of physical activity is sufficient to stop or counteract the obesity-epidemic, but for those who already suffer from obesity, an increase in physical activity often leads to better results. To alter the diet and obtain from, or reduce, the intake of certain products, e.g. sugar, also contributes to weight loss. It is my opinion that a combination of a healthy diet and exercise is the best recommendation for weight loss, and that other factors like support from family and friends can increase the chances of success.</p> / <p>Syftet med denna litteraturstudie var att undersöka om kostförändring, motion eller en kombination av de båda gav bäst resultat vid behandling av fetma, med avseende på vikt och BMI. Övervikt och fetma är idag ett stort folkhälsoproblem och man räknar med att ca 10 % av männen och 12 % av kvinnorna i Sverige har ett BMI över 30, dvs. lider av fetma. Även barnen är drabbade, och ca 3 % beräknas tillhöra motsvarande kategori. Ingen kan med säkerhet säga vad fetma beror på men det finns många teorier. Livsstilen påverkar, liksom genetiska faktorer, men världen över är man ense om att något måste göras för att hejda fetma-epidemin. Trettio minuters fysisk aktivitet om dagen är den generella rekommendationen. Fyra av de studier jag tar upp i detta arbete innefattar olika mängd och intensitet av motion samt resultaten av dessa. Likaså finns en studie som endast tar upp dieter. Två av de fyra motionsstudierna har även begränsningar i kosten som komplement till motionen. Alla artiklar som tas upp i min litteraturstudie är baserade på öppna randomiserade prövningar. Min slutsats är att trettio minuters motion räcker i många fall för att hejda och motverka fetma-epidemin, men för de som redan lider av fetma innebär ökad fysisk motion oftast bättre resultat. Att förändra sin kost och utesluta eller skära ner på vissa saker som t.ex. socker bidrar också till viktnedgång. Jag tror att en kombination av bra kost och motion är det bästa receptet på viktnedgång, samt att andra faktorer som stöd från familj och omgivningen kan öka chanserna att lyckas ytterligare.</p><p>2008:F7</p>

För att uppnå en optimal läkemedelsbehandling krävs uppdaterade och korrekta ordinationsunderlag inom hela vårdkedjan. Studiens syfte var att kartlägga vad patienten använder som underlag för sin läkemedelsbehandling samt hur många som kände till läkemedelslistan, receptlistan och läkemedelsförteckningen. Vidare syftade studien till att kartlägga hur vanligt förekommande avvikelser är mellan receptlistan och vad patienten uppger vara inaktuella recept, inaktuella/aktuella dubbletter eller saknade recept, samt att jämföra resultatet med motsvarande studie gjord 2012. Datainsamlingen gjordes med hjälp av patientintervjuer på åtta olika apotek under fyra veckor mellan februari och mars 2018. Studiens resultat visade att nästan alla patienter kände till receptlistan och att mer än varannan patient använde den som underlag för sin läkemedelsbehandling. Fyra av tio patienter använde förpackningsetiketterna, drygt sex av tio patienter kände till läkemedelslistan, varav endast var åttonde patient använde den som underlag. Var sjätte patient kände till läkemedelsförteckningen men endast ett fåtal använde den som underlag. Ungefär 8 av 10 patienter hade en eller flera avvikelser i receptlistan. Varannan patient hade aktiva dubbletter vilket var den mest frekventa avvikelsen bland deltagarna. Jämförelse av avvikelser i aktuell studie med studien 2012 visade att ingen större förändring har skett mellan åren 2012 och 2018 med avseende på avvikelser mellan receptlistan och vad kunden uppgav vara inaktuella recept, aktuella dubbletter eller saknade recept i receptlistan. Studien visar dels att en stor andel patienter inte känner till nödvändiga informationsunderlag som behövs för en säker läkemedelsbehandling, samt att receptlistan ofta innehåller avvikelser, något som kan öka risken för felmedicinering.

Bakgrund: Generikareformen trädde i kraft i Sverige 1 oktober 2002 med avsikt att sänka kostnader för läkemedel dels för den enskilde individen men även för samhället. Detta innebar att receptförskrivna läkemedel började bytas ut mot billigare generiska preparat, om varken behandlande läkare, expedierande farmaceut eller kund motsatte sig utbytet. Reformen har minskat läkemedelskostnaderna, men har för kunderna i vissa fall lett till förvirring, osäkerhet och medicinska problem. Syfte: Syftet med denna studie är att undersöka vilken attityd kunder på apoteket har till generiskt utbyte 16 år efter att reformen trädde i kraft, vilka problem som eventuellt kan uppstå i samband med detta, samt att identifiera eventuella skillnader mellan kvinnor och män i deras inställning till generiskt utbyte. Material &amp; Metod: För att besvara syftet med studien utfördes en enkätstudie på fem olika orter i Sverige, där kunden genom 11 flervalsfrågor fick ge sin syn på generisk substitution. Inkluderades i studien gjorde personer över 18 år som besökte apoteket för att hämta ut receptförskrivet läkemedel åt sig själv och i samband med detta gavs möjlighet att byta till generika. Svaren sammanställdes i databas (Excel). Kvalitetssäkring och korstabulering utfördes. Chi2-test användes för att testa om skillnader mellan könen är statistiskt signifikanta eller ej. Resultat: Övervägande del av kunderna som deltog i studien hade en positiv inställning till generisk substitution, ingen skillnad mellan könen. Dock uppgav en del av kunderna sig ha fått problem i samband med att deras läkemedel byts ut mot generika. Vanliga problem var att kunden ej kände igen namn på läkemedlet eller utseendet av beredningen respektive förpackningen. Större andel kvinnor än män angav sig ha problem med nya biverkningar efter utbytet samt skillnad i effekt. Slutsats: På grund av flera tänkbara biaser bör generella slutsatser utifrån denna studie dras med viss försiktighet. Men resultatet pekar till viss del i samma riktning som tidigare utförda studier och visar att övervägande del av kunderna på apoteket är både villiga att byta ut sina receptförskrivna läkemedel mot generiska preparat och är överlag nöjda med sitt utbyte. Ingen skillnad mellan könen. De problem som oftast uppstår i samband med generisk substitution är att kunden ej känner igen sitt läkemedel efter utbytet, därför finns det ett behov av att se över om det går att göra förbättringar som tydligare förpackningar och likartade tabletter. Kvinnor verkar stöta på problem i samband med generiskt utbyte i större utsträckning än män, detta samt eventuella orsaken bör dock studeras vidare.

Pneumokockinfektioner finns av både allvarligare och mer harmlösa slag och kan drabba människan i olika åldrar. Meningit, sepsis, pneumoni, sinuit och otit är infektioner som vanligen orsakas av bakterien Streptococcus pneumoniae för vilken drygt 90 olika serotyper finns beskrivna. Mest utsatta för dessa infektioner är barn under två år, äldre personer över 65 år samt personer med nedsatt immunförsvar och vissa kroniska sjukdomar. År 2001 godkändes ett heptavalent konjugerat pneumokockvaccin, avsett för yngre barn, innehållande serotyperna 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F och 23F. Varje serotyp är konjugerad till ett bärarprotein som bidrar till antikroppsbildningen hos barn yngre än två år. Målet med denna litteraturstudie har varit att undersöka om vaccinering av barn yngre än två år med det heptavalenta konjugerade pneumokockvaccinet kan förebygga öroninflammation. Friska spädbarn har deltagit i studierna och de har fått pneumokockvaccinet samtidigt med de allmänna barnvaccinationerna. Resultaten visar sammantaget att vaccinets effekt vid öroninflammation är måttlig. I en studie var antalet episoder akut mellanöreinflammation per 100 barnår 39,2 i studievaccingruppen och 46,9 i kontrollgruppen (P= 0,02). Episoder av akut mellanöreinflammation reducerades med 57% i en annan av studierna. Barn utan äldre syskon som vid 24 månaders ålder var på daghem verkade ha störst effekt av studievaccinet (P= 0,02). Slutsatsen blir att vaccinet är säkert och tolererats väl. Vaccinet har uppvisat hög effekt på invasiv pneumokocksjukdom men vid öroninflammation är vaccinets effekt måttlig. Trots detta kan vaccinet få betydelse då det årligen är väldigt många barn som drabbas av öroninflammation. Även en indirekt effekt, en så kallad flockeffekt, kan förväntas av vaccinet som skulle innebära positiva hälsoeffekter för övriga befolkningen. 2008:F4

ADHD är ett neuropsykiatriskt funktionshinder som drabbar var 20.e barn i Sverige och symtomen kvarstår ofta i vuxen ålder. Riktlinjer för behandlingen av barn finns men för vuxna råder viss osäkerhet, speciellt vad gäller läkemedelsbehandling. Den här studien avser att undersöka om fler läkemedel borde godkännas för behandlingen av ADHD hos vuxna i Sverige. Det är en litteratur studie och materialet har samlats in främst från vetenskapliga artiklar men även från olika myndigheter såsom läkemedelsverket (LMA), socialstyrelsen (SOS), Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA) samt U.S. Food and Drug Administration (FDA). I USA är ADHD läkemedel godkända och även Sverige har försökt få indikationen godkänd men fick avslag från EMA. De kliniska studierna som utgör resultatet undersöker både effekter och biverkningar av ADHD läkemedel, med fokus på metylfenidat som är förstahandsvalet för både barn och vuxna. Effekten har visat sig vara bra och den mest orosframkallande biverkan av metylfenidat höjt blodtryck har inte visat sig leda till en större risk att drabbas av allvarlig kardiovaskulär hos de användande. Eftersom ’off-label’ förskrivningen av metylfenidat till vuxna ökar i Sverige samtidigt som alltfler vuxna får sin diagnos sent i livet, är det en rimlig förhoppning att dessa läkemedel kommer bli godkända även för vuxna i framtiden.

ABSTRACT Läkemedel i miljön har under de senaste decennierna uppmärksammats alltmer som angelägna miljöföroreningar. De sprids till miljön antingen genom att substanserna eller deras metaboliter utsöndras ur kroppen via urin och faeces eller att oanvända läkemedel spolas ut i avloppet. Vilka effekterna blir i miljön beror på substansernas inneboende egenskaper, som att bioackumuleras i växter och djur, samt på hur persistenta, potenta eller toxiska de är. Dagens reningsverk är inte konstruerade för att ta hand om läkemedelssubstanser, men framförallt genom den biologiska reningen, minskas halterna av några. Syftet med arbetet är att utifrån uppmätta koncentrationer uppskatta de mängder av citalopram, metoprolol och simvastatin som lämnar Länssjukhusets i Kalmar slutenvårdsverksamhet, och att göra en riskbedömning utgående från de halter som når recipienten (Kalmarsund). Miljörisken är baserad på kvoten mellan förväntad koncentration av substansen (PEC) i miljön och högsta koncentrationen av substansen som inte har någon skadlig effekt i vattenmiljön (PNEC). Därför jämfördes denna kvot med kvoten mellan den funna koncentrationen (MEC) i detta arbete och PNEC. Resultatet visar att för metoprolol och citalopram är risken för miljöpåverkan liten eftersom de båda substanserna har en riskkvot &lt; 0,1. Simvastatin kunde inte detekteras och inga beräkningar gjordes därför för substansen. Resultatet av analysen visar också att substansernas halter är likartade i det inkommande och utgående vattnet från Kalmar avloppsreningsverk, vilket tyder på att dessa substanser bara passerar rakt igenom reningsverket. Utifrån erhållna resultat kan slutsatsen dras att inga akuta effekter i vattenmiljön förväntas. Det utesluter dock inte att substanserna kan ha kroniska effekter i vattenmiljön. Riskerna för ekosystemen förväntas vara större än riskerna för människors hälsa. 2008:F17

Alzheimers sjukdom är den enskilt största demenssjukdomen med prevalensen ca 100 000 i Sverige. Sjukdomsförloppet är utdraget med långsam men kontinuerlig symtomförsämring. Den drabbade får bland annat allt sämre minne, svårare att hantera vardagliga sysslor och allt större besvär med tids-/rumsuppfattning. Bakgrunden till symtomen är nedbrytning av nervceller i olika delar av hjärnan.Den här litteraturstudiens syfte är att besvara frågeställningen ”Hur bra är våra läkemedel vid Alzheimers sjukdom och vad kan vi förvänta oss av morgondagens”. För att besvara de två frågorna har fyra artiklar som utvärderar dagens läkemedels effektivitet och säkerhet studerats, och fem artiklar som utvärderar hur bra eventuellt blivande alzheimerläkemedel är, studerats.De läkemedel som idag används för behandling av Alzheimers sjukdom är acetylkolinesterashämmare (AchEI) och memantin. De fyra artiklarna som undersökte hur effektiva och säkra dagens läkemedel är hade ganska homogena resultat. Dagens läkemedel botar inte sjukdomen, utan nedbrytningen av nervceller fortsätter men de sänker försämringshastigheten, det vill säga symtomutvecklingen bromsas. Deras effekt är dock ganska liten. Tarenflurbil, bapineuzumab, PBT2 och litium var de läkemedel som valdes ut som nya alzheimerterapi-kandidater. Dessa läkemedel är framtagna för att minska nedbrytningen av nervceller. Tarenflurbil (två artiklar) visades i en liten, tidig, studie ha effekt på vissa alzheimersymtom, men vid en efterkommande stor studie framkom att tarenflurbil inte påverkade sjukdomsförloppet jämfört med placebo. Bapineuzumab och PBT2 har endast resultat från små studier, vars resultat kan tolkas som positiva. Litiumstudien var lite annorlunda. Antalet litium uttag från danska apotek jämfördes med demens- och alzheimerdiagnoser i Danmark. Diagnoserna minskade jämfört med förväntade vid två eller flera uttag av litium.Slutsatsen är att dagens läkemedel inte är speciellt effektiva men ändå viktiga eftersom åtminstone en liten förbättring konstateras. Det kan vara värt mycket för drabbad och anhörig. De fyra läkemedel som representerade morgondagens läkemedel ingav varierande hopp. Tarenflurbil ingav inget hopp. Bapineuzumab och PBT2 kan kanske ändra sjukdomsförloppet, men detta kan inte sägas med säkerhet förrän de testats i större studier. Litium tas framför allt ut av personer med mano-depressiv sjukdom och utifrån den danska studien är det svårt att säga något om effekten på alzheimersjuka. Intresset inom forskarvärlden för demenssjukdomar har ökat enormt de senaste åren och förståelsen för vad som ligger bakom sjukdomen har ökat och därmed möjligheten att hitta läkemedel som ändrar sjukdomsförloppet.